Клинические рекомендации Адренокортикальный рак (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2018

ID: КР341

URL

Профессиональные ассоциации

- Российская ассоциация эндокринологов Ассоциация онкологов России Российское общество клинической онкологии Профессиональное общество онкологов-химиотерапевтов

Ключевые слова

- Адренокортикальный рак

- Синдром Иценко-Кушинга

- Гиперкортицизм

- Опухоли надпочечника

Список сокращений

АКР - адренокортикальный рак

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АРС - альдостерон-рениновое соотношение

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

ИГХ - иммуногистохимия

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

МЭН - синдром множественных эндокринных неоплазий

ПГА - первичный гиперальдостеронизм

ПЭТ-18ФДГ - позитронно-эмиссионная томография с 18-фтордезоксиглюкозой

СИК - синдром Иценко-Кушинга

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

SUV (standartised uptake value) - накопительный критерий при ПЭТ-FDG

HU (единицы Хаунсфилда) - денситометрические показатели при проведении КТ

Термины и определения

- Острая надпочечниковая недостаточность - симптомокомплекс, обусловленный резким снижением или полным прекращением функциональной деятельности коры надпочечников.

- Синдром "неуправляемой гемодинамики" - патологическое состояние, возникающее на фоне катехоламинпродуцирующей опухоли надпочечника и характеризующееся резким учащением гипертензивных высокоамплитудных кризов с усугубляющейся некурабельной гипотонией в межприступном периоде.

- Первичный гиперальдостеронизм - клинический синдром, развивающийся в результате избыточной продукции альдостерона клубочковой зоной коркового вещества надпочечников, при котором секреция альдостерона полностью или частично автономна по отношению к ренин-ангиотензиновой системе, что обусловливает развитие низкорениновой гипокалиемической артериальной гипертензии.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Адренокортикальный рак (АКР) - редкая злокачественная опухоль, исходящая из коркового слоя надпочечника. Заболевание характеризуется поздним сроком выявления, агрессивностью клинического течения и, до настоящего момента, неблагоприятным лечебным прогнозом. АКР может быть гормонально-активным, являясь причиной субклинического или манифестного синдрома Иценко-Кушинга (СИК), и/или вирильного синдрома, или может быть случайно выявленной гормонально-неактивной опухолью надпочечника.

1.2 Этиология и патогенез

Описаны несколько наследственных синдромов, известным компонентом которых является АКР. В рамках всех синдромов отмечается низкая фенотипическая пенетрантность АКР, в связи с чем, проследить наследственный характер заболевания анамнестически достаточно сложно.

Синдром Ли-Фраумени (Li-Fraumeni) связан с инактивирующей мутацией в TP53-гене-супрессоре опухолевого роста, характеризуется развитием сарком мягких тканей, рака молочной железы, новообразований головного мозга и АКР. Интересно, что мутации в TP53 являются причиной высокой заболеваемости АКР в Южной Бразилии, потому что у не имеющих родственной связи пациентов этого региона, определяется R337H мутация в TP53. АКР - также компонент синдрома Беквита-Вайдемана (Beckwith-Wiedemann), который проявляется макроглоссией, дефектами брюшной стенки (эмбриональная пупочная грыжа), гемигипертрофией, нефро-, гепатобластомой. На генетическом уровне этот синдром вызван изменениями в 11p15, генетическое местоположение включает IGF-2, H19 и CDKN1C (p57Kip2) гены.

АКР может выявляться в составе синдрома Гарднера (аденоматозный полипоз кишки), который вызван мутацией АРС-гена-супрессора опухолевого роста (APC - от adenomatosis polyposis coli). При генетическом исследовании опухолей надпочечников у больных с синдромом Гарднера выявляется делеция нормальной АРС-аллели в хромосомах опухоли. Синдром МЭН 1 типа ранее связывали с доброкачественными, гормонально-неактивными опухолями надпочечников, которые отмечались в 20 - 40% наблюдений МЭН1. Недавние исследования показали, что при синдроме МЭН 1 типа гормонально-активный АКР так же не является редкостью [4].

Проанализированы ДНК надпочечниковых опухолей при спорадическом АКР в участках 17p (содержащем TP53-ген) и в 11p15 (содержащим IGF-2/CDKN1C) [5].

Полученные результаты сравнили с морфологическим типом опухолей. Выявлено, что делеция в 17p и структурная перестановка 11p15 (и, как результат - повышенная экспрессия IGF-2) была облигатно связаны со злокачественной структурой опухоли. Предложено использовать этот тест при дифференцировании доброкачественных и злокачественных опухолей надпочечника.

1.3 Эпидемиология

Ежегодное выявление АКР - 0,5 - 2 случая на миллион населения, в структуре онкологической смертности составляет 0,04 - 0,2% [3].

Эпидемиологические данные по Российской Федерации оценить крайне затруднительно, так как онкологическая отчетность отдельно по АКР не формируется, регистр отсутствует.

У детей гормональная активность АКР выявляется чаще, чем у взрослых и составляет 87 - 95%. Большинство опухолей изолированно секретирует кортизол (55%) или андрогены в комбинации с кортизолом (30%). Другие варианты гормональной активности в детском возрасте можно считать казуистическими.

Гормонально-активные опухоли наблюдаются у 60% взрослых. Синдром смешанной гормональной продукции (гиперкортицизм и вирилизация) отмечается у 30 - 40%, изолированный синдром Иценко-Кушинга у 25 - 35%, и изолированная гиперпродукция андрогенов отмечается у 20% больных. Изолированные эстроген- и альдостеронпродуцирующие опухоли являются раритетом, составляют менее 2%. Повышенная продукция альдостерона отмечается несколько чаще в рамках смешанной гормональной продукции.

1.4 Кодирование по МКБ 10

Злокачественное новообразование надпочечника (C74):

C74.0 - Коры надпочечника;

C74.9 - Надпочечника неуточненной части.

1.5 Классификация

1.5.1 Международная гистологическая классификация (классификация ВОЗ, 4-е издание, 2013 г.):

8370/0 Аденома коры надпочечника, БДУ

Опухоль коры надпочечника, БДУ

Опухоль коры надпочечника, доброкачественная

8370/3 Рак коры надпочечника

Аденокарцинома коры надпочечника

Опухоль коры надпочечника, злокачественная

8371/0 Аденома коры надпочечника, компактноклеточная

8372/0 Аденома коры надпочечника, пигментированная

Черная аденома

Пигментированная аденома

8373/0 Аденома коры надпочечника, светлоклеточная

8374/0 Аденома коры надпочечника, из клеток клубочковой зоны

8375/0 Аденома коры надпочечника, смешанноклеточная

1.6 Стадирование

- Для определения лечебной тактики при АКР рекомендовано тщательное топическое обследование в отношении возможных метастазов, опухолевых тромбов и местного распространения опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib)

Комментарии: 80% взрослых больных на момент выявления имеют размер опухоли не менее 10 см, у 30 - 40% пациентов предоперационно выявляются метастазы [6, 7]. Вероятность наличия отдаленных метастазов при опухолях более 10 см по данным послеоперационного наблюдения составляет более 80%.

Опухолевое стадирование АКР может осуществляться по системе TNM (T - tumor (опухоль), N - node (лимфатические узлы), M - metastasis (метастазирование)) в соответствии с классификацией AJCC (American Joint Commission on Cancer)/UICC (International Union Against Cancer).

Клинически более адаптированной и современной представляется классификация по ENSAT (European Network for the Study of Adrenal Tumors) - европейской рабочей группы по изучению опухолей надпочечников [8, 9].

Таблица 1. Соотношение стадирования АКР между TNM и ENSAT

2. Диагностика

Осуществляется в случае выявления опухоли надпочечника. В этой связи диагностика АКР рассматривается в рамках дифференциального диагноза с другими опухолями надпочечников, наиболее часто выявляемыми случайно.

Термин "инциденталома" надпочечника является собирательным, включающим разнообразную по морфологии группу опухолей более 1 см в диаметре, случайно выявленных при радиологическом обследовании [10]. Выявленное образование может:

- оказаться как гормонально-неактивным, так и активно производить различные гормоны;

- исходить из различных зон надпочечника или иметь неспецифичную органную принадлежность;

- быть злокачественным или доброкачественным.

2.1. Жалобы и анамнез

Жалобы при АКР связаны как с наличием образования в брюшной полости (боль животе или спине, ощущение полноты в животе), так и с гиперсекрецией гормонов: кортизола (общая и мышечная слабость, повышение массы тела, перераспределение подкожно-жировой клетчатки по диспластическому типу, синячковые высыпания, нечистота кожи, переломы, боли в костях, бесплодие/гипогонадизм, повышение АД и др.), альдостерона (повышение АД, слабость мышц вследствие гипокалиемии), тестостерона (рост нежелательных волос на теле, понижение голоса, гипертрофия клитора у женщин, повышение жирности и нечистота кожи), эстрогенов (гинекомастия у мужчин, метрогагии у женщин в постменопаузе) и других стероидных гормонов, таких как предшественники, например, 17OH-прогестерон.

2.2. Физикальное обследование

При гиперсекретирующих вариантах АКР во время осмотра чаще всего наблюдается клиника глюкокортикоидного и андрогенного избытка: акне, гинекомастия, вирилизация, гирсутизм, увеличение массы тела и др.

При АКР без клинической гиперсекреции гормонов надпочечника, при осмотре можно выявить локальные симптомы (боль, наличие объемного образования в брюшной полости, определяемое при пальпации живота).

Может повышаться температура тела вследствие сопутствующего некроза в опухоли.

Клинические проявления могут иметь метастазы АКР в печень, легкие, кости.

2.3. Лабораторная диагностика

- При выявлении опухоли надпочечника размером более 1 см в первую очередь рекомендовано исключить или подтвердить гормональную активность образования, которая может проявляться гиперкатехоламинемией, адренокортикотропный гормон (АКТГ) - независимым гиперкортицизмом, первичным гиперальдостеронизмом [11 - 13].

Для подтверждения/исключения гормональной активности опухоли рекомендованы следующие методы лабораторной диагностики:

- Определение кортизола в ранние утренние часы на фоне подавляющего теста с 1 мг дексаметазона;

- При отсутствии физиологического подавления уровня кортизола - определение адренокортикотропного гормона в утренние часы.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

Комментарии:

Отсутствие любых клинических проявлений и манифестных признаков гормональной активности является, недостаточно известной, но довольно распространенной "ловушкой".

Пациенты с инциденталомой надпочечника редко имеют развернутую клиническую картину гиперкортицизма, однако биохимические признаки гиперкортицизма отмечаются примерно у 8 - 12% больных [14, 15].

При назначении низких доз синтетического глюкокортикоида дексаметазона при синдроме эндогенного гиперкортицизма любого генеза не происходит подавления адренокортикотропного гормона (АКТГ) и синтеза кортизола [16]. Ночной тест достаточно прост и выполним в амбулаторных условиях: 1 мг дексаметазона принимается между 23 и 24 часами, кортизол измеряется в крови, взятой следующим утром между 8 и 9 часами. Более высокие дозы (1,5 или 2 мг) не улучшают точность теста [17].

В качестве диагностического критерия с высокой отрицательной прогнозирующей ценностью в отношении субклинического гиперкортицизма считается подавление утреннего кортизола менее 50 нмоль/л (чувствительность более 95%).

При инциденталомах надпочечников определение суточного кортизола мочи обладает меньшей чувствительностью в сравнении с дексаметазоновым тестом и ночным сывороточным кортизолом [18, 19]. Специфичность подавляющего теста при уровне cut-off менее 50 нмоль/л не превышает 80%. Для уменьшения числа ложноположительных результатов в качестве верифицирующего теста рекомендовано определение в утренние часы уровня АКТГ. Подавленный уровень АКТГ подтверждает диагноз синдрома Иценко-Кушинга у пациентов с опухолями надпочечников [20]. Измерение АКТГ не является методом первичной диагностики, однако может служить подтверждающим признаком субклинических проявлений гиперкортицизма в этой группе больных.

Опухоль коры надпочечника, автономно продуцирующая кортизол, является причиной атрофии коры контрлатерального надпочечника. Если при манифестном синдроме Иценко-Кушинга можно оценить продолжительность гиперкортизолизма по давности клинических проявлений, то при субклинических формах длительность гиперкортицизма неизвестна. При длительном течении гиперкортицизма возможна необратимая атрофия коры, требующая длительной, если не пожизненной, заместительной терапии [21].

Недооценка наличия гиперкортицизма (манифестного или субклинического) связана с высоким риском развития острой надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде.

- Всем пациентам с выявленной опухолью надпочечника рекомендовано определение (нор) метанефрина в суточной моче или плазме [13].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb).

Комментарии: Недооценка наличия катехоламин-секретирующей опухоли может привести к развитию гипертензивных кризов в периоперационном периоде, отека легких, аритмий, синдрома "неуправляемой гемодинамики" [22].

- При наличии у больного с опухолью надпочечника артериальной гипертензии рекомендовано определение соотношения между уровнем альдостерона и активностью ренина плазмы для исключения первичного гиперальдостеронизма (ПГА).

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb).

Комментарии: Изолированная автономная гиперпродукция альдостерона при АКР встречается крайне редко. Альдостерон-продуцирующие опухоли морфологически выглядят как светлоклеточные аденомы небольших размеров [23]. Тестом первичной диагностики является оценка альдостерон-ренинового соотношение (АРС). При подозрении на ПГА по результатам АРС, необходимо проведение одного из подтверждающих методов. Алгоритм обследования при ПГА подробно изложен в клинических рекомендациях по диагностике и лечению данной нозологии [24, 25].

- При клиническом подозрении на изолированную или сочетанную (с гиперкортицизмом) опухолевую гиперпродукцию половых гормонов рекомендовано определение стероидных гормонов сыворотки крови (дегидроэпиандростерон-сульфат, 17-оксипрогестерон, андростендион, тестостерон,