Клинические рекомендации Гастроинтестинальные стромальные опухоли (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2018 (пересмотр каждые 3 года)

ID: KP 551

URL

Профессиональные ассоциации

- Ассоциация онкологов России Российское общество клинической онкологии

Ключевые слова

Гастроинтестинальная стромальная опухоль

Тирозинкиназные ингибиторы

Иматиниб

Сунитиниб

Регорафениб

Список сокращений

ГИСО - гастроинтестинальная стромальная опухоль

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

ТКИ - тирозинкиназные ингибиторы

KIT - рецептор стволового фактора роста

PDEGFRA - рецептор A тромбоцитарного фактора роста

ИГХ - иммуногистохимическое исследование

WT - дикий тип (wild type)

FDA - управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (food and drug administration)

EMEA - регион, включающий в себя Европу, Ближний Восток и Африку (Europe, the Middle East and Africa)

Термины и определения

1. Краткая информация

1.1. Определение

Гастроинтестинальная стромальная опухоль - злокачественная мезенхимальная опухоль, исходящая, предположительно, из клеток Кахала.

1.2. Этиология

Гастроинтестинальные стромальные опухоли в основном имеют спорадический характер. До 85% ГИСО имеют мутации в гене KIT (экзоны 9, 11, 13, 17) и 3 - 18% - в гене PDGFRA (экзоны 12, 14, 18). В 10 - 15% случаев не выявляются мутации в генах KIT и PDGFRA - дикий тип, WT (Wild type). При исследовании более широких профилей генов выявлено, что стромальные опухоли с WT являются разнородной группой с активирующими мутациями BRAF, RAS, SDH, NF1 и другие. Наследственный тип ГИСО встречается крайне редко [1 - 8].

1.3. Эпидемиология

ГИСО являются редкими опухолями. Средний показатель заболеваемости в мире составляет 1.0 - 1,5 случая на 100 тысяч человек в год. Заболеваемость в России не известна [9].

1.4. Кодирование по МКБ-10

Анатомические области и отделы

C15 Злокачественное новообразование пищевода

C16 Злокачественное новообразование желудка

C17.0 Злокачественное новообразование двенадцатиперстной кишки

C17.2 Злокачественное новообразование тощей кишки

C17.3 Злокачественное новообразование подвздошной кишки

C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки

C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения ободочной кишки

C20 Злокачественное новообразование прямой кишки

C48.0 Злокачественное новообразование забрюшинного пространства

C48.1 Злокачественное новообразование брыжейки, большого и малого сальников

1.5. Классификация

1.5.1. Международная гистологическая классификация ГИСО (2010)

Веретеноклеточные гастроинтестинальные стромальные опухоли

Склерозирующие веретеноклеточные опухоли

Палисадно-вакуолизированные веретеноклеточные опухоли

Гиперклеточные веретеноклеточные опухоли

Саркоматозные веретеноклеточные опухоли

Эпителиоидноклеточные стромальные опухоли

Склерозирующие эпителиоидные опухоли с синцитиальной структурой

Эпителиоидные опухоли с гнездчатой структурой

Эпителиоидные гиперклеточные стромальные опухоли

Эпителиоидные саркоматозные опухоли

Смешанные стромальные опухоли (10%)

* Чаще всего (70%) встречаются веретеноклеточные стромальные опухоли. ГИСО веретеноклеточного подтипа состоят из вытянутых клеток, формирующих пучкообразные структуры, более чем 90% случаев ассоциированы с KIT-мутациями и лучше отвечают на терапию ТКИ.

** Для эпителиоидноклеточных стромальных опухолей характерны округлые и овальные клетки с эозинофильльной или амфифильной цитоплазмой, формирующие солидно-альвеолярные структуры и клеточные "гнезда". Они встречаются реже (20%), и, как правило, ассоциированы с WT и PDGFRA-мутациями.

*** Смешанный подтип встречается примерно в 10% случаев и характеризуется сочетанием как веретеноклеточных, так и эпителиоидноклеточных участков.

1.5.2 Международная классификация болезней МКБ-О (3 издание 1 пересмотр, ВОЗ 2017)

8936/0 Гастроинтестинальная стромальная опухоль, доброкачественная

8936/1 Гастроинтестинальная стромальная опухоль, с неопределенным потенциалом злокачественности

8936/3 Гастроинтестинальная стромальная саркома, злокачественная

1.6. Стадирование

1.6.1. Стадирование гастроинтестинальных стромальных опухолей по системе TNM7 (2010)

Для стадирования гастроинтестинальных стромальных опухолей используется TNM классификация с последующей группировкой по стадиям (7-е издание 2010 г.).

Примечание: основными прогностическими факторами являются: митотический индекс, размер и локализация опухоли. В основу стадирования включены размер опухоли и митотический индекс. Митотический индекс для ГИСО определяют как количество митозов в 50 полях зрения при большом увеличении микроскопа (общая площадь 5 мм2), используя объектив 40x (табл. 1 и 2).

Символ T содержит следующие градации:

TX - первичная опухоль не может быть оценена

T0 - отсутствие данных о первичной опухоли

T1 - опухоль не более 2 см

T2 - опухоль более 2 см, но не более 5 см в наибольшем измерении

T3 - опухоль более 5 см, но не более 10 см в наибольшем измерении

T4 - опухоль более 10 см в наибольшем измерении

Символ N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах:

NX - региональные лимфоузлы не могут быть оценены [1]

N0 - нет метастазов в региональных лимфатических узлах

N1 - есть метастазы в региональных лимфатических узлах

Символ M характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов:

M0 - нет отдаленных метастазов

M1 - есть отдаленные метастазы

Митотический индекс [2]

Низкий митотический индекс - не более 5 митозов в 50 полях зрения

Высокий митотический индекс - более 5 митозов в 50 полях зрения

Из-за более благоприятного прогноза при локализации опухоли в желудке все ГИСО разделены на две группы: желудочные и внежелудочные опухоли, и распределение по стадиям проводится отдельно для стромальных опухолей желудка и остальных локализаций.

Группировка по стадиям представлена в таблице 1 и 2.

Таблица 1

Распределение по стадиям ГИСО желудка [3]

Таблица 2

Распределение по стадиям ГИСО внежелудочной локализации [4]

Однако в данной классификации не учитываются такие значимые прогностические факторы, как наличие опухолевых клеток по линии резекции и разрыв капсулы опухоли. Эти критерии необходимо учитывать как крайне неблагоприятные факторы прогноза, в основном для решения вопроса об использовании адъювантной терапии иматинибом.

В связи с этим клиницистами, помимо установления стадии, у пациентов с локализованным и местно-распространенным процессом используется различные схемы оценки риска прогрессирования заболевания. Оптимальной для решения вопроса о применении адъювантной терапии иматинибом является схема, предложенная H. Joensuu в 2008 г. или Miettinen M. и Lasota J. в 2006 г. Риск прогрессирования по классификации H. Joensuu определяется характеристиками 4 основных прогностических факторов ГИСО: размера опухоли, митотического индекса, локализации и наличия разрыва капсулы опухоли [10, 11].

Таблица 3

Риск прогрессирования заболевания (H. Joensuu, 2008)

Таблица 4

Риск прогрессирования болезни после хирургического лечения у больных с резектабельными ГИСО (по Miettinen, 2006)

а) риск не известен, тем не менее, опухоли тонкой кишки характеризуются плохим прогнозом

[1] При ГИСО метастазы в регионарные лимфоузлы встречаются редко, поэтому в тех случаях, когда статус лимфоузлов не может быть оценен клинически и морфологически, рассматривают как N0 вместо Nx или pNx.

[2] Стадирование ГИСО также зависит и от митотического индекса опухоли. Митотический индекс для ГИСО определяют по количеству митозов в 50 полях зрения (на общей площади 5 мм2) при большом увеличении микроскопа, используя объектив 40x.

[3] Критерии стадирования опухолей желудка можно применить для первичных ГИСО сальника.

[4] Критерии стадирования опухолей тонкой кишки можно применить для первичных ГИСО остальных внежелудочных локализаций.

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

Рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза у пациента с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb).

2.2. Физикальное обследование

Рекомендуется тщательный физикальный осмотр с оценкой нутритивного статуса.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV).

2.3. Лабораторная диагностика

Рекомендуется выполнять: развернутые клинический и биохимический анализы крови, исследование свертывающей системы крови, анализ мочи.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV).

2.4. Инструментальная диагностика

Предоперационное обследование включает клинические, рентгенологические и эндоскопические методы обследования. Основными инструментальными методами в диагностике ГИСО являются эндоскопическое исследование и компьютерная томография (КТ) с в/в контрастированием.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV).

Патоморфологический диагноз устанавливается на основании гистологического и обязательного иммуногистохимического исследования (CD117 и/или DOG1) биоптата или хирургически удаленной опухоли. В CD117 и/или DOG1 негативных опухолях необходим анализ мутационного статуса опухоли.

Рекомендуется выполнить эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) при локализации опухоли в желудке и двенадцатиперстной кишке и тотальную колоноскопию (при ГИСО ободочной кишки).

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III).

Рекомендуется выполнить УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза для оценки распространенности опухолевого процесса.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III).

Рекомендуется выполнить КТ органов брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV).

Комментарий: КТ органов брюшной полости является стандартом диагностики у больных стромальными опухолями. На практике данные исследования могут быть заменены УЗИ органов брюшной полости и малого таза у пациентов с небольшой местной распространенностью опухолевого процесса. Рекомендуется выполнить рентгенографию грудной клетки.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV).

Рекомендуется выполнить МРТ органов брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием при локализации опухоли в малом тазу или подозрении на ГИСО прямой кишки.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV).

Комментарий: магнитно-резонансная томография (МРТ) используется как уточняющий метод у пациентов с опухолевым поражением желудка или прямой кишки, а также для определения объема поражения печени (в частности, у больных с противопоказаниями к использованию рентгеноконтрастных препаратов).

Рекомендуется выполнить позитроно-эмиссионную томографию ПЭТ.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV).

Комментарий: позитроно-эмиссионная томография (ПЭТ) выполняется для оценки метаболического эффекта лечения, а также может применяться при сомнительных результатах компьютерной томографии.

Рекомендуется выполнить пункционную биопсию опухоли под контролем УЗИ/КТ с целью морфологической верификации опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV).

Комментарий: чрескожная пункционная биопсия (core-биопсия) опухоли под контролем УЗИ нежелательна, поскольку может привести к разрыву капсулы опухоли и диссеминации по брюшине и по ходу пункционного канала. Однако у больных с гигантскими размерами опухоли и/или местно-распространенным процессом core-биопсия допустима для гистологической верификации диагноза с целью определения показаний к предоперационной терапии иматинибом.

Рекомендуется выполнить ЭКГ.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV).

Рекомендуется при подготовке к хирургическому лечению с целью оценки функционального статуса по показаниям проводить дополнительное обследование: эхокардиографию, холтеровское мониторирование сердечной деятельности, исследование функции внешнего дыхания, УЗДГ сосудов шеи и нижних конечностей, консультации кардиолога, эндокринолога, невропатолога и т.п.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV).

2.5. Иная диагностика

В CD117 и/или DOG1 негативных опухолях анализ мутационного статуса генов KIT (экзоны 9, 11, 13 и 17) и PDGFRA (12, 14 и 18) может подтвердить диагноз ГИСО.

Учитывая, что анализ мутационного статуса имеет чрезвычайно важное значение в оценке эффективности таргетной терапии и прогноза, генетическое исследование рекомендуется брать за стандарт обследования больных с ГИСО.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - Ia).

Рекомендуется проводить гистологическое и обязательно иммуногистохимическое исследование хирургически удаленного опухолевого препарата, при этом в морфологическом заключении рекомендуется отразить следующие параметры:

1. Локализация опухоли.

2. Размеры опухоли.

3. Гистологический подтип клеточного строения опухоли.

4. Количество митозов в 50 полях зрения при большом увеличении.

5. Наличие опухолевых клеток по краю резекции органа.

6. pN (с указанием общего числа исследованных и пораженных лимфоузлов).

7. Уровень экспрессии Ki 67.

8. Степень лечебного патоморфоза, при наличии предшествующего комбинированного лечения.

9. Уровень экспрессии других маркеров: CD117, CD 34, гладкомышечного актина, десмина, DOG1, NSE и др.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - IV).

3. Лечение

3.1. Лечение больных с локализованными и местно-распространенными ГИСО

У больных с локализованными и местно-распространенными ГИСО хирургическое лечение рассматривается как основной метод лечения [12].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

Комментарии: у больных с умеренным и высоким риском прогрессирования заболевания дополнительно проводится адъювантная/неоадъювантная терапия иматинибом.

При опухолях менее 2 см с локализацией опухоли в желудке и двенадцатиперстной кишке допустимо динамическое наблюдение. При локализации опухоли в тонкой, толстой или прямой кишке стандартным подходом является лапароскопическое или открытое удаление опухоли, поскольку риск прогрессирования у этих пациентов значительно выше. При выявлении увеличения опухоли в размерах в процессе динамического наблюдения показано хирургическое лечение [12].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa).

Комментарии: у больных с неэпителиальными опухолями желудочно-кишечного тракта размером <= 2 см эндоскопическая биопсия затруднительна. При этом удаление опухоли является единственным надежным методом морфологической верификации диагноза. Большинство таких опухолей представлены ГИСО с низким риском прогрессирования или доброкачественными новообразованиями, клиническое значение которых до конца остается неясным. В остальных случаях (размеры опухоли более 2 см) хирургическое или лапароскопическое удаление является стандартным подходом.

Стандартом лечения локализованных форм ГИСО является радикальное хирургическое удаление опухоли. Больным с ГИСО оправданы выполнение экономных резекций, отступя от макроскопически видимого края опухоли не менее чем на 2 см [13, 14, 15, 16, 17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - IIa).

Комментарии: энуклеация опухоли не является адекватным объемом хирургического вмешательства и не должна применяться при ГИСО. Лимфодиссекция выполняется только при подозрении на метастазы в лимфатических узлах. Лапароскопическое удаление возможно при небольших размерах опухоли до 5.0 см. квалифицированной эндоскопической бригадой с соблюдением онкологических принципов абластики. Профилактическая резекция большого сальника, как основной локализацией перитонеальных метастазов оправдана, однако рандомизированных исследований, оценивающих ее эффективность, не проводилось.

При выявлении опухолевых клеток по краю резекции (R1) возможно выполнение повторной операции с учетом всех клинических факторов прогноза [14].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb).

У функционально неоперабельных больных (на фоне тяжелой сопутствующей патологии) рекомендуется проведение паллиативного лекарственного лечения либо симптоматической терапии.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - IIb).

При осложненных формах заболевания (желудочно-кишечное или внутрибрюшное кровотечение, кишечная непроходимость) рекомендуется хирургическое лечение по экстренным показаниям.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - IIa).

Комментарии: принципы хирургического лечения больных с осложненными формами ГИСО проводятся по стандартам лечения экстренной хирургии.

3.1.1. Неоадъювантная терапия иматинибом

При сомнительной резектабельности опухоли и местно-распространенном процессе рекомендована предоперационная терапия иматинибом 400 мг в сутки непрерывно [19].

Комментарии: хирургическое лечение целесообразно выполнить на максимальном эффекте, который обычно достигается через 6 - 12 месяцев лечения с последующим продолжением лечения в течение 3 лет. Неоадъювантная терапия иматинибом позволяет увеличить долю радикальных R0-резекций до 87% [19].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb).

При локализации опухоли в пищеводе, кардии, двенадцатиперстной или прямой кишке возможна предоперационная терапия иматитнибом для уменьшения размеров опухоли и выполнения органосохранной операции.

3.1.2. Адъювантная терапия иматинибом

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

Больным с высоким и промежуточным риском прогрессирования заболевания показана адъюватная терапия иматинибом 400 мг в сутки в течение 3 лет [20, 21].

Комментарий: согласно рандомизированному исследованию (Scandinavian Sarcoma Group - SSGXVIII) адъювантная терапия в течение 3 лет достоверно улучшила безрецидивную и общую выживаемость по сравнению с адъювантной терапией в течение 1-го года у больных с высоким риском прогрессирования заболевания. По предварительным данным нерандомизированного исследование PERSIST-5 адъювантная терапия иматинибом в течение 5 лет улучшает показатели выживаемости по сравнению с трехлетним периодом.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

Больным с низким и очень низким риском прогрессирования заболевания адъювантная терапия не показана [20, 21].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

3.2. Лечение больных с метастатическими ГИСО

У больных с метастатическими ГИСО основным методом лечения является таргетная терапия ТКИ [22].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

Комментарии: гастроинтестинальные стромальные опухоли резистентны к традиционной химио- и лучевой терапии. ТКИ показали высокую эффективность у больных с диссеминированной болезнью. Показатели выживаемости достоверно улучшились с 12 - 18 месяцев с применением различных режимов химиотерапии до 76 месяцев с применением ТКИ. В настоящее время зарегистрированы 3 линии лечения ТКИ: иматиниб, сунитиниб и регорафениб. Хирургическое лечение у этих больных рассматривается как дополнительный метод на фоне эффективной терапии иматинибом и последующих линий лечения.

При исходно резектабельных метастатических очагах лечение необходимо рекомендовано начать с лекарственным лечением ТКИ и хирургическое лечение рассматривается как опция на фоне эффективной таргетной терапии [23, 24, 25, 26, 27].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

3.2.1. Иматиниб - препарат первой линии лечения больных с метастатическими ГИСО

Как стандарт первой линии лечения больных с метастатическими ГИСО рекомендовано применять иматиниб 400 мг ежедневно.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

Комментарии: иматиниб следует принимать внутрь за один прием во время еды (вместе с нежирной пищей), запивая стаканом воды. Обычно иматиниб хорошо переносится, и серьезные побочные эффекты развиваются редко. Тем не менее коррекция дозы препарата может потребоваться при гематологической и негематологический токсичности. Прием иматиниба следует прекратить при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1,0