Клинические рекомендации Герминогенные опухоли у детей (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2017 (пересмотр каждые 3 года)

ID: KP69

URL

Профессиональные ассоциации

- Российское общество детских онкологов (РОДО)

Ключевые слова

- герминогенные опухоли

- опухоли средостения

- забрюшинные опухоли

- опухоли крестцово-копчиковой области

- опухоли яичка

- опухоли яичника

- хирургическое лечение

- химиотерапия

- детская онкология

Список сокращений

АФП - альфа-фетопротеин

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

КТ - компьютерная томография

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МРТ - магнитно-резонансная томография

МТС - метастатическое поражение

CA 125 - раковый антиген 125

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХГ - хорионический гонадотропин

AR - ген, ответственный за чувствительность клеток к мужским половым гормонам

BEP - bleomycin, etoposide, cisplatin - блеомицин, этопозид, цисплатин

COG - группа детских онкологов

FIGO - International Federation of Gynecology and Obstetrics - международное общество акушеров-гинекологов

GI - GIII - степень злокачественности незрелой тератомы

NANOG - ген полипотентности клеток

OCT 3/4 - ген полипотентности клеток

POG/CCG - Pediatric Oncology Group and Children's Cancer Group - детская онкологическая группа и детская группа по изучению рака

SIOP - международное общество детских онкологов

SRY - ген, расположенный на Y-хромосоме, ответственный за развитие организма по мужскому типу

TNM - международная классификация по стадированию злокачественных опухолей

Термины и определения

Безрецидивная выживаемость (БРВ) - от момента наступления ремиссии до момента возникновения рецидива.

Общая выживаемость (ОВ) - от начала лечения до окончания исследования или смерти больного.

Полихимиотерапия - схема введения нескольких химиопрепаратов, в которой учитывается доза, кратность, дни и способ введения цитостатика.

Прогрессирование - появление нового поражения и/или любой рост первичных поражений более, чем на 25%.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Герминогенные опухоли - типичные новообразования детского возраста, обусловленные пороками развития первичной половой клетки, которая в процессе эмбриогенеза неправильно развивается или мигрирует. Герминогенные опухоли в зависимости от локализации процесса подразделяют на гонадные и внегонадные.

1.2 Этиология и патогенез

Примордиальные герминогенные клетки начинают пролиферировать по мере миграции из желточного мешка в эмбрион. В отличие от других клеток, примордиальные герминогенные клетки восстанавливают или сохраняют способность экспрессировать гены, связанные с полипотентностью, которые могут стать причиной злокачественного перерождения. Гены NANOG и OCT 3/4 являются важными факторами полипотентности и используются как чувствительные маркеры злокачественных герминативных клеток.

Правильная миграция примордиальных герминогенных клеток является критически важным условием выживания герминогенных клеток и формирования половых желез, в то время как неудачная миграция может стать причиной появления эктопических герминогенных клеток. Персистирование в организме эктопических герминогенных клеток может быть одним из возможных механизмов появления внегонадных герминогенных опухолей.

На рис. 1 представлено развитие половой клетки, которая в норме дает начало развития недифференцированным (мультипотентным) клеткам, формирующим в последующем эмбрион, и собственно половые клетки. При нарушении любого периода дифференцировки клеток возможно развитие герминогенной опухоли.

Герминогенные опухоли чрезвычайно разнообразны по своему морфологическому строению, клиническому течению и прогнозу, могут быть как доброкачественными, так и злокачественными. Злокачественные герминогенные опухоли, по данным Rogers P.C. с соавторами, у детей (до 15 лет) составляют 3 - 4%.

1.3 Эпидемиология

Герминогенные опухоли составляют до 7% всех опухолей у детей и подростков до 20 лет: 2 - 4% у детей до 15 лет и около 14% у подростков от 15 до 19 лет. Вероятность заболеть у мальчиков-подростков до 20 лет выше, чем у девочек (12 против 11,1 на 1 млн. населения). Заболеваемость детей младшего возраста герминогенными опухолями внегонадной локализации выше, чем у подростков, у которых преобладают опухоли гонадной локализации.

Имеется два возрастных пика заболеваемости герминогенными опухолями: первый - до 2-х лет - преобладают опухоли крестцово-копчиковой области (74% составляют заболевших девочки) и второй - л8 - 12 лет - для девочек и 11 - 14 лет - для мальчиков, которых характеризуется наиболее частым поражением гонад.

Число диагностированных случаев герминогенных опухолей выросло с 3,4 на 1 млн. населения (до 15 лет) в 1975 - 1979 гг. до 5,1 в 1990 - 1995 гг. Особенно выражено увеличение заболеваемости в группе мужского населения с герминогенными опухолями яичка: заболеваемость выросла с 2 до 4,4 на 100 тыс. мужского населения.

Герминогенные опухоли обладают характерным генетическим маркером - наличием изохромосомы i (12p), которая появляется в результате потери длинного плеча и удвоения короткого плеча хромосомы 12p и определяется у большинства больных с герминогенными опухолями. Выявлены нарушения и в других хромосомах: увеличение материала в 1, 2, 7, 8, 9, а также потеря материала в хромосомах 1, 4, 5, 11, 16 и 18. Потеря материала хромосом 19 и 22 и увеличение на хромосомах 5, 6 и 13 наиболее характерно для несеминомных герминогенных опухолей. Таким образом, имеются гены или группы генов, участвующие в развитии определенных герминогенных опухолей.

Частота морфологических типов герминогенных опухолей определяется локализацией и возрастом ребенка (данные Pinkerton C.R., Dehner L.P, 2004.). Описаны герминогенные опухоли желудка, печени, почек (табл. 1).

Таблица 1 - Морфологические типы герминогенных опухолей в зависимости от локализации

ГО - герминогенная опухоль, ОЖМ - опухоль желточного мешка, ЭР - эмбриональный рак, ХК - хориокарцинома.

Тератомы

Морфологическая диагностика герминогенных опухолей сложна и определяется квалификацией патологоанатома, что особенно это важно при определении степени злокачественности тератомы. Разработана система определения степени злокачественности, основанная на определении нейроэпителиального компонента первичной опухоли и метастазов, включая глиальные имплантанты по брюшине и метастазы в лимфатических узлах. Степень злокачественности определяется в цифровых показателях от GI до GIII. Steeper T.A. и Mukai K. определяли процентное содержание нейроэпителия и в зависимости от этого выставляли степень злокачественности: до 10% - I, до 1/3 - II, до 50% и более - III. Учитывая степень злокачественности, определяли риски течения опухолевого процесса: GI - низкий риск, G II - III - высокий риск. Выживаемость пациентов в зависимости от степени злокачественности опухоли составила 81, 60 и 30% соответственно.

Впервые наличие глиальных имплантантов по брюшине при тератоидных опухолях было описано патологоанатомами Robboy S.J. и Scully R.E. в 1970 г. Глиоматоз брюшины - редкое явление, связанное, как правило, с тератомой яичника любой степени злокачественности. Первая теория происхождения глиоматоза брюшины генетически связана с тератомой яичника и поступлением ее содержимого через капсульные дефекты или лимфатические сосуды. По другой теории глиоматоз брюшины не связан генетически с тератомой и обусловлен метаплазией субмезотелиальных клеток в ответ на неблагоприятные эндогенные и экзогенные воздействия.

Злокачественная трансформация глиоматоза брюшины наблюдается, как правило, через 7 и более лет. В некоторых случаях данный диагноз ставиться после повторной лапаротомии и удаления рецидивирующей опухоли брюшной полости.

По данным исследования Международной группы по изучению рака у детей, наиболее часто незрелая тератома поражает яичники. У 30% больных с незрелой тератомой яичника установлено наличие глиоматоза брюшины.

O'Connor D.M. и Norris H.J. провели анализ влияния степени зрелости опухолевых клеток при I стадии незрелой тератомы яичника на прогноз заболевания. Ими было установлено, что большие размеры опухоли (более 1500 г) даже при I степени злокачественности клеток незрелой тератомы являются неблагоприятным прогностическим признаком. Norris H.J. с соавторами установили, что удаление незрелой тератомы яичника с III степенью злокачественности сопровождалось у 70% больных рецидивом заболевания.

Опухоль желточного мешка (опухоль эндодермального синуса [1], эмбриональный рак инфантильного типа, рак желточного мешка, опухоль Тейлума).

Термин "опухоль желточного мешка" был предложен N.J. Brown с соавторами, поскольку опухоль напоминает по строению желточный мешок на ранних стадиях эмбриогенеза.

Опухоли желточного мешка преобладают у детей младшего возраста. Наиболее часто опухоли имеют внегонадную локализацию: влагалище, крестцово-копчиковая область (10 - 20%). Встречается у новорожденных и детей до 10 лет, пик выявляемости - 1 - 4 года, средний возраст - 1,5 года. Однако это не исключает возможность выявления опухоли желточного мешка яичника у подростков. У детей старшего возраста при поражении гонад опухоль желточного мешка, как правило, является составляющей сложной герминогенной опухоли яичника, яичка и определяет, в большинстве случаев, прогноз заболевания. Установлено, что в половине случаев прогрессирования незрелой тератомы в составе первичной опухоли была обнаружена опухоль желточного мешка, которая и привела в последующем к прогрессированию опухолевого процесса.

Важным диагностическим маркером опухоли является выявление в сыворотке крови, а при пинеальной локализации в - спинномозговой жидкости, альфафетопротеина (АФП). Имеется корреляция между размерами опухоли и уровнем сывороточного АФП. После радикального удаления опухоли АФП нормализуется через 5 дней после операции. Если этого не происходит, то, возможно, опухоль была удалена не радикально или имеются метастазы.

Хориокарцинома яичника, не связанная с беременностью, чрезвычайно редкое заболевание. Данный вид опухолей может манифестировать клиническими признаками, обусловленными метастатическим поражением головного мозга, легких или разрывом опухоли с последующим кровотечением. Опухоль имеет тенденцию к широкому метастазированию: легкие - 100%, печень - 86%, головной мозг - 56%. Столь широкое и раннее метастазирование обусловлено действием хорионического гонадотропина. Чаще хориокарцинома является составляющей сложной герминогенной опухоли. Это облегчает диагностику заболевания, так как в данных случаях имеет место первичная хориокарцинома.

Смешанные герминогенные опухоли в структуре заболеваемости злокачественными герминогенными опухолями составляют 28,7%: наиболее часто определяются опухоль желточного мешка, эмбриональная карцинома, хориокарцинома. Полиэмбриома встречается только в составе смешанных герминогенных опухолей. Выявлен факт усложнения морфологического строения смешанных герминогенных опухолей яичников при увеличении возраста пациенток.

Частота экстренных оперативных вмешательств при герминогенных опухолях яичников составляет 24 - 30%. Подтвержден неблагоприятный прогноз течения заболевания при интраоперационном разрыве доброкачественной тератомы с последующей ее трансформацией и диссеминацией по брюшной полости. При отсутствии лечения в ближайшем послеоперационном периоде наступает диссеминация по брюшной полости, что сопровождается достоверно худшими результатами лечения больных с герминогенными опухолями яичников по сравнению с поражением забрюшинных и медиастенальных лимфатических узлов. Именно факт поражения брюшины после разрыва капсулы опухоли влияет на ухудшение результатов лечения пациентов с герминогенными опухолями яичников по сравнению с результатами лечения пациентов с опухолями яичка.

Наиболее часто экстренно оперируются больные с опухолью желточного мешка, эмбриональной карциномой. Основной причиной экстренных оперативных вмешательств являются перекрут ножки опухоли и разрыв капсулы опухоли. Установлено, что при дисгерминоме и незрелой тератоме яичников достоверно чаще бывает перекрут ножки опухоли по сравнению с разрывом капсулы опухоли. При опухоли желточного мешка, эмбриональной карциноме, смешанной герминогенной опухоли достоверно чаще бывает разрыв капсулы опухоли по сравнению с перекрутом ножки опухоли: 100%, 100%, 44% соответственно. Ранняя диагностика и своевременная операция позволяют предотвратить разрыв опухоли и улучшить прогноз заболевания.

Дисгерминома диагностируется в 32,8% случаев злокачественных герминогенных опухолей, имеет благоприятный прогноз, встречается реже, чем семинома при поражении яичка у мальчиков. Во 2 - 3 декадах жизни выявляется 80% всех дисгермином яичника, гораздо реже она встречается у детей до 10 лет. Дисгерминома составляет 20 - 30% злокачественных новообразований, обнаруженных во время беременности.

У 95% пациентов отмечается повышение лактатдегидрогеназы, могут повышаться щелочная фосфатаза и CA125. Дисгерминома редко протекает с повышением хирионического гонадотропина (ХГ) - при варианте опухоли с клетками синцитиотрофобласта.

У девочек при поражении гонад дисгерминомой чаще, чем у мальчиков с семиномой яичек, диагностируются пороки половой дифференцировки.

Герминогенные опухоли яичников и пороки развития

В группе пациентов с опухолями яичников отмечено наличие генетических заболеваний. Установлены определенные закономерности в сочетании пороков развития и морфологического строения опухоли. Герминогенные опухоли, особенно дисгерминома, часто сочетаются с пороками развития. Сочетание дисгерминомы и гонадобластомы (доброкачественной опухоли дисгенетичной гонады) - важный признак наличия порока половой дифференцировки. Опухоли желточного мешка и смешанные герминогенные опухоли также могут сочетаться с пороками развития. Гонадобластома и герминогенные опухоли яичников - основная группа опухолей, сочетающихся с пороками половой дифференцировки.

Ведущим синдромом, устанавливаемым у детей с пороками развития и опухолью яичников, является дисгенезия гонад. Генетическое обследование данной группы детей показало, что основной патологией является синдром Сваера и значительно реже определяется дисгенезия гонад с кариотипом 46 XX.

Определение уровня гормонов имеет большое диагностическое значение для подтверждения диагноза дисгенезии гонад. По этой причине при обследовании пациентов с опухолями яичников необходимы консультация генетика, как правило, с определением пола ребенка, а также определение уровня гормонов для подтверждения нарушения функции гонады. Большинство детей с опухолями гонад и пороками развития имеет синдромы, сопровождающиеся наличием Y-хромосомы: дисгенезия гонад, тестикулярная феминизация, синдром Шершевского-Тернера.

1.4 Кодирование по МКБ-10

C38.1 - Злокачественные новообразования переднего средостения

C48.0 - Злокачественные новообразования забрюшинного пространства

C49.5 - Злокачественные новообразования соединительной и мягких тканей таза

C52 - Злокачественные новообразования влагалища

C56 - Злокачественные новообразования яичника

C62 - Злокачественные новообразования яичка

1.5 Морфологическая классификация герминогенных опухолей

Морфологическая классификация герминогенных опухолей яичка (ВОЗ, 2004 г.)

1. Внутриканальцевая герминогенная неоплазия

2. Семинома (включая опухоли с клетками синцитиотрофобласта)

3. Сперматоцитная семинома

4. Эмбриональная карцинома

5. Опухоль желточного мешка

6. Хориокарцинома

7. Тератома (зрелая, незрелая, со злокачественным компонентом)

8. Смешанные опухоли с наличием более одного гистологического типа

Внегонадные герминогенные опухоли:

1. Тератома зрелая и незрелая

2. Опухоль желточного мешка

3. Хориокарцинома

4. Эмбриональный рак

5. Герминома

6. Смешанная герминогенная опухоль одного

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

- Рекомендуется для исключения опухоли яичка выяснить наличие жалоб на увеличение мошонки, провести пальпацию опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется выяснить наличие жалоб на нарушения дыхания и повышения температуры тела при поражении опухолью средостения.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Могут быть жалобы на затрудненное мочеиспускание, кишечную непроходимость, появления клинических признаков сдавления органов средостения или поражения центральной нервной системы (ЦНС).

- Рекомендуется сбор анамнеза.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: выяснить течение беременности и родов у матерей пациентов, уточнить наличие пороков развития у членов семьи и пациента, а также семейный онкологический анамнез, профессиональные вредности у родителей.

2.2 Физикальное обследование

- Рекомендуется клинический осмотр с определением размеров, консистенции и подвижности пальпируемых опухолевых узлов.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется определение росто-весовых показателей и их соответствие возрасту пациента, а также определение половой дифференцировки у пациента.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Консультация специалистов смежных специальностей, в зависимости от локализации опухолевого процесса и показаний (гинеколог, генетик, нейрохирург, невропатолог, оториноларинголог, кардиолог и т.д.)

2.3 Лабораторные исследования

- Рекомендуется для подтверждения диагноза герминогенной опухоли и определения тактики лечения следующее обследование:

1. морфологическая (гистологическая и/или иммуногистохимическая) верификация опухоли;

2. определение уровня опухолевых маркеров (АФП, хорионического гонадотропина (ХГЧ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ));

3. общий анализ крови и мочи;

4. определение содержания белка, билирубина, мочевины, креатинина, аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), ЛДГ, щелочной фосфатазы (ЩФ), Na+, K+, Ca+, Cl- в сыворотке крови.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Учитывая, что пациенты с герминогенными опухолями имеют различный прогноз, необходимо изучение иммуногистохимических маркеров в клетках опухоли, позволяющее верифицировать морфологический диагноз. Проводится изучение различных генов в клетках опухоли и их возможное влияние на прогноз заболевания: OCT3/4, SOX2, SOX17, HMGA1, HMGA2, PATZ1, GPR30, Aurora B, estrogen