Гражданский кодекс часть 1

CHARGE - колобома (coloboma), дефекты сердца (heart defects), атрезия хоан (atresia choanae), замедление роста (growth retardation), аномалии половых органов (genital abnormalities) и аномалии уха (ear abnormalities)

DXA - двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, рентгеноденситометрия (dual energy X-ray absorptiometry)

FHHNC - семейная гипомагниемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом (familial hypomagnesaemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis)

GATA3 - GATA-binding protein 3

HRD - гипопаратиреоз, задержка развития, дисморфизм (hypoparathyroidism retardation dismorfism)

MELAS - митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды (mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes)

MTP - митохондриальный трифункциональный белок

NA - не известно

PTH1R - рецептор к паратиреоидному гормону (Parathyroid Hormone 1 Receptor)

VDR - рецептор витамина D

Термины и определения

Гипопаратиреоз - состояние, характеризующееся сниженной продукцией паратиреоидного гормона (ПТГ) околощитовидными железами (ОЩЖ) или резистентностью тканей к его действию, что приводит к различным нарушениям, прежде всего фосфорно-кальциевого обмена.

Транзиторный послеоперационный гипопаратиреоз - гипокальциемия, развивающаяся в первые 24 часа после операции на органах шеи и разрешающаяся в течение 4 - 6 недель после хирургического вмешательства.

Хронический (стойкий) послеоперационный гипопаратиреоз гипокальциемия в сочетании с неадекватно низким уровнем ПТГ спустя 6 месяцев и более после хирургического вмешательства на органах шеи.

Врожденный гипопаратиреоз - гетерогенная по этиологии группа заболеваний ОЩЖ, проявляющихся сразу после рождения и характеризующихся частичным или полным выпадением их функций.

Псевдогипопаратиреоз - редкое наследственное заболевание, характеризующееся клинико-лабораторными признаками гипопаратиреоза на фоне повышенного уровня ПТГ в крови.

Нефрокальциноз - диффузное отложение солей кальция в ткани почек, сопровождающееся воспалительно-склеротическими изменениями и почечной недостаточностью.

Нефролитиаз - наличие конкрементов в чашечно-лоханочной системе почек.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию

(группы заболеваний или состояний)

1.1. Определение заболевания или состояния (группы

заболеваний или состояний)

Гипопаратиреоз - состояние, характеризующееся сниженной продукцией ПТГ ОЩЖ или резистентностью тканей к его действию, что сопровождается нарушениями фосфорно-кальциевого обмена.

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния

(группы заболеваний или состояний)

1.2.1. Физиология фосфорно-кальциевого обмена

ОЩЖ контролируют внеклеточный кальциевый гомеостаз путем секреции ПТГ. В паратироцитах первоначально синтезируется пептид-предшественник, состоящий из 115 аминокислотных остатков (препроПТГ (1-115)). В результате специфического протеолиза N-конца предшественника происходит трансформация в активную полноразмерную молекулу ПТГ, включающую 84 аминокислотных остатка (1-84)). ПТГ упаковывается и хранится в секреторных гранулах и высвобождается из паратироцитов в ответ на снижение концентрации ионизированного кальция крови. На поверхности клеток ОЩЖ экспрессируется кальций-чувствительный рецептор (CaSR), основной функцией которого считается модуляция синтеза и секреции ПТГ, а также контроль жизненного цикла клеток ОЩЖ. Секреция ПТГ максимальна при низком уровне ионизированного кальция, повышение уровня кальция, наоборот, снижает его секрецию. ПТГ циркулирует в кровотоке и далее связывается с трансмембранным рецептором PTH1R, сопряженным с G-белком. Активация этого рецептора в костной ткани и почках приводит к повышению показателей кальциемии, и последующему подавлению продукции ПТГ ОЩЖ по механизму отрицательной обратной связи [1].

ПТГ также участвует в регуляции фосфорного обмена. Повышение уровня циркулирующего фосфора крови приводит к стимуляции секреции ПТГ, который в свою очередь воздействуя на почки, снижает тубулярную реабсорбцию фосфатов. Гомеостаз фосфора дополнительно регулируется фактором роста фибробластов 23 (ФРФ23), который представляет собой биологически активный остеоцит-секретируемый полипептид, ингибирующий почечную тубулярную реабсорбцию фосфатов и синтез кальцитриола (1,25(OH)2D) в почках.

ПТГ способствует поддержанию нормального гомеостаза магния, повышая его реабсорбцию в дистальном канальце и в клетках мозговой части дистального извитого канальца. Стойкий выраженный дефицит магния приводит к развитию гипокальциемии посредством подавления секреции ПТГ и развития резистентности к его эффектам. Гипермагниемия может также подавлять высвобождение ПТГ через активацию CaSR и способствовать гипокальциемии.

Другим важнейшим регулятором фосфорно-кальциевого обмена является кальцитриол. Подобно стероидным гормонам, он связывается с внутриклеточным рецептором клетки-мишени. Образуется комплекс гормон-рецептор, который взаимодействует с хроматином и индуцирует транскрипцию структурных генов, в результате чего синтезируются белки, опосредующие действие кальцитриола. В энтероцитах кальцитриол индуцирует синтез кальций-переносящих белков, обеспечивающих адекватную абсорбцию ионов кальция и фосфатов из полости кишечника. Далее кальцитриол контролирует транспорт ионов кальция из эпителиоцитов в кровь, благодаря чему их концентрация во внеклеточной жидкости поддерживается на уровне, необходимом для минерализации органического матрикса костной ткани. В почках кальцитриол стимулирует реабсорбцию ионов кальция и фосфатов.

Наряду с ПТГ и кальцитриолом в регуляции обмена кальция участвует кальцитонин, синтезируемый парафолликулярными C-клетками щитовидной железы (ЩЖ). Его секреция возрастает при повышении сывороточной концентрации кальция и, наоборот, уменьшается при его снижении. Являясь антагонистом ПТГ, кальцитонин воздействует на скелет, где тормозит костную резорбцию и, как следствие, ингибирует высвобождение кальция. Кроме того, он подавляет канальцевую реабсорбцию ионов кальция в почках, тем самым стимулируя их экскрецию почками с мочой. Основная физиологическая роль кальцитонина заключается в поддержании структуры скелета во время роста, беременности и лактации, когда потребность тканей в кальции резко возрастает [2].

1.2.2. Состояние фосфорно-кальциевого обмена при гипопаратиреозе

При гипопаратиреозе отсутствие или недостаточность ПТГ неизбежно сопровождается развитием гипокальциемии. К основным патогенетическим механизмам относятся: снижение активности остеокластов с уменьшением высвобождения кальция из костей; повышение экскреции кальция с мочой; подавление синтеза кальцитриола в почках и снижение абсорбции кальция из кишечника. Дефицит ПТГ приводит к гиперфосфатемии как напрямую посредством увеличения почечной тубулярной реабсорбции фосфатов, так и косвенно за счет гипокальциемии. Хроническая гиперфосфатемия у пациентов с гипопаратиреозом, как было показано, ассоциирована с повышением в крови уровня ФРФ23. Основные причины развития гипопаратиреоза представлены в таблице 1.

Таблица 1. Этиология гипопаратиреоза [3].

Гипопаратиреоз вследствие дефицита ПТГ	Повреждение ОЩЖ	Вследствие хирургической операции на органах шеи
		Вследствие радиотерапии органов шеи или радиойодтерапии
		Вследствие аутоиммунного поражения: изолированного или ассоциированного с полигландулярным синдромом (АПС 1 типа) [AIRE]
		Вследствие инфильтрации ОЩЖ опухолью, гранулематозных заболеваний или болезней накопления (болезнь Вильсона, гемохроматоз)
		Вследствие повреждения ОЩЖ при тиреоидите Риделя
	Генетические заболевания, затрагивающие развитие ОЩЖ и/или продукцию ПТГ	Вследствие наследственного поражения в рамках генетических синдромов, ассоциированных с гипопаратиреозом (такие как ДиДжорджи, CHARGE, Кенни-Каффи, Саньяд-Сакати, HDR и др.) [TBX1, NEBL, GATA3, TBSE, FAM111A, CHD7, SEMA3E]
		Вследствие нарушений митохондриального генома
		Вследствие изолированного повреждения генов, ответственных за развитие ОЩЖ [PTH, GCM2, SOX3]
	Патологическая секреция ПТГ	При аутосомно-доминантной гипокальциемии тип 1 [CASR] и тип 2 [GNAS11]
		При наличии активирующих анти-CaSR антител
		При хронической гипо- и гипермагниемии
Функциональный гипопаратиреоз вследствие периферической резистентности тканей к действию ПТГ	Псевдогипопаратиреоз	Вследствие генетических дефектов в пост-рецепторном сигналинге [GNAS, STX16, NESP55, PRKAR1A, PDE4D]

1.2.3. Послеоперационный гипопаратиреоз

Хирургическое вмешательство на органах шеи - самая распространенная причина развития гипопаратиреоза, обусловливающая около 75% всех случаев данного заболевания. К операциям, ассоциированным с развитием гипопаратиреоза, относят тиреоидэктомию при злокачественном поражении в области головы и шеи (с/без центральной и/или боковой шейной лимфодиссекции), при диффузном токсическом и многоузловом зобе. Послеоперационный гипопаратиреоз может быть обусловлен как непосредственным удалением, так и интраоперационной травмой или нарушением кровоснабжения ОЩЖ. Послеоперационный гипопаратиреоз может возникать после хирургического лечения по поводу первичного гиперпаратиреоза, когда после удаления доминирующей паратиреоидной ткани оставшиеся ОЩЖ не способны восстановить достаточную продукцию ПТГ.

К дополнительным факторам риска развития послеоперационного гипопаратиреоза относят [4]:

- женский пол;

- дефицит витамина D;

- беременность и лактацию;

- аутоиммунные заболевания ЩЖ;

- предшествующие шунтирующие операции на желудке (бариатрическая хирургия).

Транзиторный послеоперационный гипопаратиреоз определяется как снижение уровня ПТГ в сочетании с гипокальциемией в течение не более чем 6 месяцев после операции и регистрируется у 25 - 30% пациентов, перенесших тотальную тиреоидэктомию. Стойкая гипокальциемия в сочетании с уровнем ПТГ ниже референсных значений спустя 6 месяцев и более после хирургического лечения свидетельствуют о развитии хронического гипопаратиреоза, составляет около 3% случаев [1, 5]. Низкие уровни кальция и недостаток/дефицит витамина D(25(OH)D) перед операцией, низкий показатель ПТГ во время операции, аутотрансплантация ОЩЖ (реимплантирование ткани ОЩЖ в область шеи или предплечья в ходе операции), большая продолжительность операции были определены как независимые предикторы транзиторного гипопаратиреоза после тиреоидэктомии. К факторам риска хронического гипопаратиреоза также относят: опыт хирурга, отсутствие визуализации более двух ОЩЖ во время операции, уровень кальция крови менее 1,88 ммоль/л (7,5 мг/дл) при нормальном диапазоне 2,12 - 2,62 ммоль/л (8,5 - 10,5 мг/дл) - через 24 часа после операции и необходимость повторного хирургического вмешательства при развитии кровотечения. Риск хронического гипопаратиреоза тесно связан с количеством оставшихся in situ функционирующих ОЩЖ во время операции: 16% при сохраненных 1 - 2 железах, 6% при 3 железах и 2,5% при 4 [6, 7]. В редких случаях послеоперационный гипопаратиреоз может развиться спустя годы после операции. Механизм, лежащий в основе этого явления до конца не изучен, но возможно связан с возрастными изменениями сосудистой стенки артерий, кровоснабжающих остаточную ткань ОЩЖ.

1.2.4. Генетические причины гипопаратиреоза

Генетическая этиология гипопаратиреоза встречается менее чем в 10% случаев [8]. Основную причину гипопаратиреоза представляют собой хромосомные микроделеции и моногенные аномалии [9].

1.2.4.1. Аутоиммунный гипопаратиреоз

Аутоиммунный гипопаратиреоз - вторая по распространенности форма гипопаратиреоза, обусловленная иммуно-опосредованным разрушением клеток ОЩЖ [10]. Он может быть изолированным заболеванием, однако значительно чаще встречается в рамках наследственного аутоиммунного полигландулярного синдрома (АПС) 1-го типа, также известного как кандидо-эктодермальная дистрофия (Autoimmune Polyendocrinopathy with Candidiasis and Ectodermal Dystrophy - APECED) [11]. АПС 1-го типа - моногенное аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит нарушение структуры гена аутоиммунного регулятора (AIRE). В основе патогенеза заболевания лежит аутоиммунная деструкция различных эндокринных желез, включая ОЩЖ. Для АПС 1-го типа характерна классическая триада: слизисто-кожный кандидоз, гипопаратиреоз, хроническая надпочечниковая недостаточность. Заболевание дебютирует, как правило, в детском возрасте. В подавляющем большинстве случаев первым проявлением становится слизисто-кожный кандидоз, развивающийся в первые 10 лет жизни, чаще в возрасте около 2-х лет. На фоне слизисто-кожного кандидоза у 84% пациентов появляется гипопаратиреоз, который в 88% случаев дебютирует в возрасте до 10 лет. К другим компонентам синдрома относятся сахарный диабет 1-го типа, гипотиреоз, мальабсорбция, целиакия, витилиго, аутоиммунный гепатит, гипогонадизм и другие [12]. Подробная информация представлена в разделе Дополнительной информации.

1.2.4.2. Генетические варианты

изолированного гипопаратиреоза

В зависимости от патогенеза заболевания генетические варианты изолированного гипопаратиреоза условно могут быть разделены на три основные группы. В первую группу входят заболевания, характеризующиеся нормальным развитием ОЩЖ, но нарушенной секрецией ПТГ. К данной группе относится аутосомно-доминантная гипокальциемия, в основе которой лежат активирующие точечные мутации гена CASR. В настоящее время описано около 40 активирующих мутаций [13]. Активация рецепторного белка приводит к нарушению регуляции секреции ПТГ по принципу обратной связи, когда нормальные или низкие показатели уровня кальция сопровождаются снижением выработки гормона. Для заболевания характерна умеренная гипокальциемия в сочетании со снижением уровня ПТГ, у большинства пациентов наблюдается гипомагниемия. Клиническая картина вариабельна от бессимптомной гипокальциемии до гипокальциемических кризов. Для пациентов с данным заболеванием характерна гиперкальциурия с высоким риском нефролитиаза/нефрокальциноза и нарушения функции почек.

Аномалии развития ОЩЖ относятся ко второй группе заболеваний, возникающих в результате мутации транскрипционных факторов. Дефект гена GCM2 (glial cell missing 2) лежит в основе нарушения формирования ОЩЖ и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. X-сцепленный рецессивный вариант связывают с делециями и инсерциями на участке Xq27.1. Предположительно, указанные мутации влияют на функцию белка SoX9 - транскрипторного фактора, имеющего значение в развитии ОЩЖ [14].

В третью группу можно включить мутации гена PTH, приводящие к нарушению его процессинга и секреции и сопровождающиеся развитием изолированного гипопаратиреоза. Данные мутации встречаются достаточно редко, имеют аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный типы наследования. Нарушается посттрансляционная обработка молекулы препроПТГ и/или трансляции матричной рибонуклеиновой кислоты [15]. Гомозиготные мутации гена препроПТГ приводят к значимому снижению уровня ПТГ (вплоть до неопределяемых значений) в сочетании с симптоматической гипокальциемией и гиперфосфатемией. Подробная информация представлена в разделе Дополнительной информации.

1.2.4.3. Гипопаратиреоз в составе поликомпонентных

генетических заболеваний

Гипопаратиреоз может входить в состав поликомпонентных генетических заболеваний. Синдром ДиДжорджи вызван делецией 22q11, что приводит к врожденной дисгенезии ОЩЖ и соответственно к гипопаратиреозу. Для данного заболевания также характерна дисморфия, врожденные пороки сердца и тяжелый иммунодефицит. Больные обычно погибают в детском возрасте [16]. Синдром Бараката, или HDR-синдром (hypoparathyroidism, deafness and renal dysplasia syndrome) - аутосомно-доминантное заболевание, вызванное дефектом гена GATA3, локализованного в коротком плече 10-й хромосомы (10p15). Ген кодирует белок, отвечающий за развитие ОЩЖ, внутреннего уха, почек. Уровень ПТГ колеблется от нижней границы нормы до неопределяемого [17]. Синдром Кенни-Каффи включает в себя низкорослость, аномалии глаз, остеосклероз. Синдром Саньяд-Сакати, или синдром HRD (hypoparathyroidism retardation dysmorphism) часто рассматривается как вариант синдрома Кенни-Каффи и проявляется гипопаратиреозом, тяжелой задержкой физического и психомоторного развития, микроцефалией, особенностями фенотипа. У пациентов с синдромами Кенни-Каффи 1-го типа (аутосомно-рецессивное наследование) и Саньяд-Сакати выявляют мутации в гене TBCE (tubulin-specific chaperone E) [18].

Гипопаратиреоз является компонентом некоторых болезней митохондриальной дезоксирибонуклеиновой кислоты и особенно характерен для синдрома Кернса-Сейра в сочетании с наружной офтальмоплегией, пигментной дегенерацией сетчатки, миопатией, кардиомиопатией. При синдроме MELAS (mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes) гипопаратиреоз сочетается с митохондриальной энцефалопатией, лактат-ацидозом, инсультоподобными эпизодами. Несмотря на то что при данных заболеваниях гипопаратиреоз, как правило, не выступает основным симптомом, в ряде случаев в дебюте развиваются именно гипокальциемические судороги, что служит поводом для дальнейшего обследования. Подробная информация представлена в разделе Дополнительной информации.

1.2.5. Гипопаратиреоз и гипомагниемия

Снижение концентрации магния в плазме увеличивает реабсорбцию магния в почках, не влияя на абсорбцию кальция в кишечнике. При снижении уровня магния в сыворотке, как и при гипокальциемии, секреция ПТГ должна усиливаться, однако дефицит магния приводит к патологическому снижению уровня ПТГ и развитию резистентности костной ткани и почек к его эффектам [13, 19]. Патогенетический механизм развития гипопаратиреоза при гипомагниемии остается не совсем изученным.

Дефицит магния наблюдается вследствие:

- недостаточного поступления с пищей;

- снижения абсорбции в кишечнике (мальабсорбция, синдром короткой кишки, тяжелая и продолжительная рвота, диарея, стеаторея);

- семейная гипомагниемия с вторичной гипокальциемией (мутация TRPM6) [20, 21];

- аутосомно-доминантная гипокальциемия (активирующая мутация в гене CASR) [22];

- семейная гипомагниемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом (FHHNC) [22 - 24];

- приема лекарственных препаратов:

- тиазиды, фуросемид**;

- ингибиторы протонового насоса;

- антибиотики;

- противогрибковые препараты для системного использования (амфотерицин B**);

- противоопухолевые препараты (цисплатин**, карбоплатин**);

- иммунодепрессанты (такролимус**, циклоспорин**);

- моноклональные антитела (цетуксимаб**).

Гипермагниемия также может приводить к нарушению функции ОЩЖ путем подавления секреции ПТГ с развитием гипокальциемии. Гипермагниемия может развиться при следующих состояниях: хронической болезни почек (ХБП); семейной гипокальциурической гиперкальциемии; избыточном потреблении (парентеральное введение препаратов магния и др.); токолитической терапии при эклампсии.

1.2.6. Другие причины гипопаратиреоза

Некоторые случаи изолированного гипопаратиреоза, при которых не идентифицирована причина, также могут быть следствием аутоиммунного поражения ткани ОЩЖ. Однако это скорее диагноз исключения, для которого не разработано специфических диагностических критериев. В редких случаях причиной гипопаратиреоза могут стать инфильтративные заболевания, такие как саркоидоз, амилоидоз, тиреоидит Риделя и метастатическое поражение ОЩЖ [25 - 28]. Ткань ОЩЖ относительно не восприимчива к лучевому повреждению, тем не менее в литературе описаны очень редкие случаи радиационно-индуцированного гипопаратиреоза [29 - 32]. Отложения минералов в ткани ОЩЖ - например, меди при болезни Вильсона и железа при гемохроматозе - являются редкими причинами развития гипопаратиреоза. Описаны случаи развития гипопаратиреоза вследствие массивных повторяющихся трансфузий у пациентов с талассемией [33 - 37].

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы

заболеваний или состояний)

Гипопаратиреоз это редкое заболевание с распространенностью 0,25 на 1000 населения. Имеющиеся данные о распространенности гипопаратиреоза основаны на крупных эпидемиологических исследованиях, проведенных в США, Дании, Норвегии и Италии. Полученные результаты относительно сходны и свидетельствуют о распространенности гипопаратиреоза в диапазоне 23 - 37 на 100000 населения [8, 10, 38 - 40].

Послеоперационный гипопаратиреоз чаще встречается среди женщин, что связано с более частой патологией ЩЖ и, следовательно, тиреоидэктомией [41, 42]. Распространенность наследственных форм гипопаратиреоза не различается у мужчин и женщин [39]. В российской популяции крупных эпидемиологических исследований с целью оценки распространенности гипопаратиреоза не проводилось.

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния

(группы заболеваний или состояний) по Международной

статистической классификации болезней и проблем,

связанных со здоровьем

E20.0 Идиопатический гипопаратиреоз

E20.8 Другие формы гипопаратиреоза

E20.9 Гипопаратиреоз неуточненный

E89.2 Гипопаратиреоз, возникший после медицинских процедур

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы

заболеваний или состояний)

1. Послеоперационный гипопаратиреоз: [43]

- Транзиторный гипопаратиреоз;

- Хронический (стойкий) гипопаратиреоз.

2. Аутоиммунный гипопаратиреоз <*>:

--------------------------------

<*> - случаев развития гипопаратиреоза в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома 2 типа (АПС 2 типа) не описано.

- Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа (АПС 1 типа);

- Аутоиммунный полигландулярный синдром 3 типа (АПС 3 типа);

- Аутоиммунный полигландулярный синдром 4 типа (АПС 4 типа).

3. Генетический изолированный гипопаратиреоз:

- Аутосомно-доминантная гипокальциемия с гиперкальциурией 1 типа (HYPOC1-ADH1)/синдром Барттера 5 типа;

- Аутосомно-доминантная гипокальциемия с гиперкальциурией 2 типа (HYPOC1-ADH2);

- Семейный изолированный гипопаратиреоз (аутосомный, X-связанный).

4. Гипопаратиреоз в составе поликомпонентных генетических синдромов:

- Синдром ДиДжорджи 1 типа (DGS1);

- Синдром ДиДжорджи 2 типа (DGS2);

- CHARGE синдром;

- HDR синдром;

- Синдром Кенни-Каффи 1 типа (KCS1);

- Синдром Кенни-Каффи 2 типа (KCS2);

- Gracile bone dysplasia (GCLEB);

- Митохондриальные заболевания.

5. Другие формы гипопаратиреоза:

- Нарушения обмена магния;

- Инфильтративные заболевания (гранулематоз, гемохроматоз, метастазирование);

- Гипопаратиреоз в результате лучевого повреждения ткани ОЩЖ.

6. Идиопатический гипопаратиреоз.

1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы

заболеваний или состояний)

Основные клинические проявления гипопаратиреоза обусловлены наличием гипокальциемии. Недостаток кальция в организме приводит к частичной деполяризации потенциала покоя на мембране нейронов, тем самым увеличивая вероятность запуска потенциала действия [44]. Как следствие повышается нервно-мышечная возбудимость и общая вегетативная реактивность. Усиление чувствительности сенсорного (чувствительного) нейрона проявляется в виде парестезий в конечностях и в околоротовой области; моторного (двигательного) нейрона - мышечными спазмами, вплоть до тетании; от классического карпопедального спазма до жизнеугрожающего ларингоспазма [45]. Тяжелая гипокальциемия ассоциирована как с локальными, так и генерализованными судорогами тонико-клонического типа.

Степень выраженности симптомов зависит от уровня кальция в сыворотке крови, а также от скорости прогрессирования гипокальциемии. Для хронического течения заболевания характерна адаптация к низким уровням кальция сыворотки крови с отсутствием выраженной клинической картины даже при тяжелой гипокальциемии. Провоцирующими факторами ухудшения состояния в таких случаях могут являться возрастание физической активности, медицинские процедуры, беременность и лактация [1, 29].

1.6.1. Острая гипокальциемия (гипокальциемический криз)

Острая гипокальциемия (гипокальциемический криз) - это жизнеугрожающее состояние, которое требует неотложных лечебных мероприятий.

Клинически она проявляется приступами тетании, которым могут предшествовать парестезии лица, кистей и стоп, чувство страха, беспокойство, фибриллярные подергивания отдельных мышц. Чаще всего судороги возникают в мышцах верхних конечностей, реже - в нижних. Вследствие спазма мускулатуры лица возникает сардоническая улыбка, губы приобретают форму "рыбьего рта". При спазме жевательных мышц возникает судорожное сжатие челюстей (тризм). Судороги в мышцах верхних конечностей приводят к характерному положению руки, называемому "рукой акушера": пальцы сжаты и слегка приведены к ладони, I палец сведен, кисть согнута в лучезапястном суставе. При спазме мускулатуры нижних конечностей бедра и голени вытянуты, стопы повертываются внутрь, туловище выгибается кзади (опистотонус). Вследствие судорожных сокращений межреберных мышц, мышц живота и диафрагмы резко нарушается дыхание. Изменения органов и систем при тетании зависят от преобладания тонуса симпатической или парасимпатической системы. Активация симпатической нервной системы приводит к тахикардии, повышению артериального давления, побледнению кожных покровов вследствие спазма периферических сосудов, а парасимпатической - к брадикардии и гипотензии, рвоте, диарее, полиурии. Спазмы гладкой мускулатуры внутренних органов и сосудов могут имитировать различные заболевания, включая патологию сердечно-сосудистой системы (приступы стенокардии, эндартериита, мигрени и т.д.), органов дыхания (например, бронхиальная астма), желудочно-кишечного тракта (холецистит, панкреатит, аппендицит, язва желудка), мочеполовой системы (цистит, нефрит и др.) [46].

1.6.2. Клинические проявления хронического гипопаратиреоза

Клинические проявления хронического гипопаратиреоза различны и затрагивают почти все системы организма (табл. 2). Клинические симптомы хронического гипопаратиреоза могут быть ассоциированы как с эпизодами гипо-, так и гиперкальциемии, гиперфосфатемии [29].

Таблица 2. Клинические симптомы гипопаратиреоза.

Системы органов	Клинические проявления
Периферическая нервная система	Парестезии, фибриллярные подергивания, тонические судороги, тетания, карпопедальный спазм, симптомы Хвостека и Труссо
Центральная нервная система	Невроз, снижение памяти, бессонница, депрессия
Дыхательная система	Ларингоспазм и бронхоспазм
Желудочно-кишечный тракт	Дисфагия, рвота, диарея и запоры
Сердечно-сосудистая система	Удлинение интервала Q-T и неспецифические изменения зубца T, дилатационная гипокальциемическая кардиомиопатия
Почки	Нефролитиаз/нефрокальциноз, снижение функции почек
Скелетно-мышечная система и зубы	Миопатия скелетных мышц, спондилоатропатия, гипоплазия зубной эмали, укорочение корней, гипоплазия или отсутствие зубов
Органы зрения	Субкапсулярная катаракта, паппилоэдема
Кожные покровы	Сухость кожи, хрупкость ногтей, онихолизис, пустулезный псориаз

Центральная нервная система

Кальцификация структур головного мозга у пациентов с гипопаратиреозом может определяться в 52 - 74% случаев [47, 48]. Чаще всего кальцификации визуализируются в базальных ганглиях, среди других локализаций - белое вещество головного мозга, таламус, зубчатое ядро. Хотя точной причины, приводящей к формированию внескелетной кальцификации, не установлено, прогрессирование кальцификации тесно связано с изменениями обмена фосфора (гиперфосфатемией). Клиническая значимость кальцификации центральной нервной системы у пациентов с длительным анамнезом гипопаратиреоза не известна. Прямой связи с симптомами паркинсонизма (неврологические нарушения движения, характеризующиеся тремором, брадикинезией, ригидностью и постуральной нестабильностью) и дистонии (неврологические расстройства движения, связанные со "скручиванием" или аномальными фиксированными позами) не выявлено и эти нарушения отмечаются гораздо реже, чем, например, изолированная кальцификация базальных ганглиев по результатам компьютерной томографии (КТ) головного мозга [47 - 49]. Наличие взаимосвязи между объемом и местоположением обызвествлений с неврологическими симптомами противоречиво [50]. Также гипопаратиреоз связан с повышенным риском нейропсихических заболеваний, таких как депрессия или биполярное аффективное расстройство [41].

Сердечно-сосудистая система

Гипокальциемия способствует нарушению сердечного ритма. У пациентов с хронической гипокальциемией на электрокардиограмме может выявляться удлинение интервала QT, наряду с изменениями U и T зубцов [51]. Большинство из этих симптомов разрешаются на фоне компенсации заболевания и достижения стойкой нормокальциемии. Застойная сердечная недостаточность, не поддающаяся стандартному медикаментозному лечению (особенно у лиц с исходными заболеваниями сердца), развивается редко и является частично или полностью обратимой после нормализации уровня кальция. Формирующаяся при длительном тяжелом течении гипопаратиреоза гипокальциемическая дилатационная кардиомиопатия, также, как правило, обратима на фоне компенсации заболевания [52].

Почки

Традиционное лечение препаратами кальция и препаратами витамина D и его производными способствует повышенной экскреции кальция с мочой из-за отсутствия ПТГ-опосредованной реабсорбции кальция в дистальном канальце нефрона. Гиперкальциурия - фактор риска нефрокальциноза и нефролитиаза, ассоциированных с развитием хронической болезни почек, вплоть до терминальной стадии. Распространенность нефрокальциноза среди больных, получающих стандартную терапию, варьирует в пределах 12 - 57% [53].

Скелетно-мышечная система и зубы

Отсутствие адекватной секреции ПТГ способствует снижению скорости костного обмена, в результате после каждого цикла ремоделирования не происходит оптимального обновления костной ткани. При этом часто при проведении двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) отмечается увеличение показателей минеральной плотности кости (МПК), особенно в участках с преобладанием трабекулярного компонента [54, 55].

Патологическое значение нарушенной микроархитектоники костной ткани не до конца понятно, хотя имеются данные об увеличении частоты переломов костей скелета при данной патологии [41, 54]. Однако требуются дальнейшие исследования.

Хронический гипопаратиреоз также может быть ассоциирован со спондилоартропатией, характеризующейся оссификацией связок и образованием синдезмофитов [56]. Миопатия скелетных мышц, выявляемая у пациентов с хроническим гипопаратиреозом, характеризуется повышением уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови и наличием гистологических изменений в биопсийном материале, и по-видимому, относится к проявлениям длительно некомпенсированной тяжелой гипокальциемии [57]. Патология зубов при хроническом гипопаратиреозе включает гипоплазию зубной эмали, укорочение корней, гипоплазию или отсутствие зубов [58, 59].

Органы зрения

Гипопаратиреоз характеризуется повышенным риском развития субкапсулярной катаракты, распространенность данного осложнения вариабельна и составляет 27 - 55%. Предполагается, что дополнительными факторами риска данного осложнения являются возраст на момент манифестации и/или длительность заболевания [60 - 62].

У пациентов с хроническим гипопаратиреозом описаны редкие случаи папиллоэдемы (отека диска зрительного нерва, вызванного повышением внутричерепного давления). Обратимость симптомов отмечалась на фоне коррекции гипокальциемии [63].

Кожа и ее производные

При гипопаратиреозе развивается поражение кожи и ее производных, что проявляется в первую очередь сухостью кожи, хрупкостью ногтей, большей их подверженностью к онихолизису (отслаивание ногтя от мягких тканей ложа). Редко в качестве осложнения хронического гипопаратиреоза развивается тяжелый пустулезный псориаз, обусловленный, возможно, участием внутриклеточного кальция в регуляции пролиферации и дифференцировки кератиноцитов [64, 65].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы

заболеваний или состояний) медицинские показания

и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза гипопаратиреоза на основании результатов лабораторных исследований: гипокальциемии (низкого уровня альбумин-скорректированного или ионизированного кальция крови) в сочетании со снижением уровня ПТГ (или выявлением неадекватно низкого уровня ПТГ).

- Рекомендуется устанавливать диагноз гипопаратиреоза у пациентов с гипокальциемией (низкого уровня альбумин-скорректированного или ионизированного кальция крови) в сочетании со снижением уровня ПТГ (или выявлением неадекватно низкого уровня ПТГ) [1, 29, 66 - 75].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: наиболее распространенным тестом для диагностики гипокальциемии является измерение уровня общего кальция. Корректировка кальция на уровень альбумина крови необходима с целью исключения ложноотрицательных или ложноположительных результатов кальциемии при изменении концентрации плазменных белков.

Формулы для расчета альбумин-скорректированного кальция:

- Общий кальций плазмы (ммоль/л) = измеренный уровень кальция плазмы (ммоль/л) + 0.02 x (40 - измеренный уровень альбумина плазмы (г/л))

- Общий кальций плазмы (мг/дл) = измеренный уровень кальция плазмы (мг/дл) + 0.8 x (4 - измеренный уровень альбумина плазмы (г/дл))

- Коэффициент пересчета: [кальций] мг/дл x 0,25 ==> [кальций] ммоль/л

Возможно также определение уровня ионизированной фракции кальция в сыворотке крови, который в норме находится в референсном диапазоне 1,03 - 1,29 ммоль/л. С целью подтверждения наличия гипокальциемии при сомнительных результатах (низко нормальном или несколько ниже референсного диапазона уровне кальция крови) рекомендовано двукратное определение уровня кальция (альбумин-скорректированного или ионизированного).

Измерение содержания ПТГ в крови дает существенную информацию, но, в то же время, его результаты должны быть корректно интерпретированы, так как гипокальциемия может приводить к компенсаторному относительному повышению секреции ПТГ и маскировать истинный гипопаратиреоз. Таким образом, гипокальциемия на фоне нормальной концентрации ПТГ может быть поводом для динамического наблюдения и дообследования пациента.

2.1. Жалобы и анамнез

Самой частой жалобой пациентов с гипопаратиреозом является наличие судорог и/или парестезий в мышцах верхних и нижних конечностей, околоротовой области. Пациенты с длительным анамнезом гипопаратиреоза предъявляют жалобы на "мозговой туман", снижение памяти и концентрации внимания. Основные жалобы пациентов с гипопаратиреозом представлены в табл. 3.

Таблица 3. Физические, когнитивные и эмоциональные симптомы гипопаратиреоза [76].

Симптом	Частота, %
Физические симптомы
Усталость	82
Боль в мышцах/мышечные спазмы	78
Парестезии	76
Тетания	70
Боли в костях и суставах	67
Расстройства кишечника	46
Хрупкость/ломкость ногтей	44
Непереносимость жары	44
Головные боли	42
Сухость кожи и ее повышенная травматизация	40
Зябкость	37
Выпадение волос	33
Тошнота	30
Проблемы с зубами	29
Нейропатия	27
Чувствительность к солнцу	26
Отеки	23
Проблемы с дыханием	22
Снижение слуха	11
Когнитивные симптомы
"Мозговой туман"/умственная летаргия	72
Невозможность концентрировать внимание	65
Снижение памяти/забывчивость	61
Нарушение сна	57
Эмоциональные симптомы
Тревожность/страх/внутреннее беспокойство	59
Снижение настроения/грусть/депрессия	53
Эмоциональная чувствительность	47
Социальная изоляция	32

- Пациентам с подозрением на наличие гипопаратиреоза рекомендован сбор анамнестических данных о проведенных хирургических вмешательствах на органах шеи, а также о сопутствующей патологии, ассоциированной с фосфорно-кальциевым обменом [1, 3, 68, 77].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: следующие факторы позволяют заподозрить у пациента наличие гипокальциемии и гипопаратиреоза:

- проведение хирургического вмешательства в области шеи;

- наличие парестезий в области лица, верхних и нижних конечностей;

- наличие фибриллярных подергиваний отдельных мышц, судорог в проксимальных мышцах;

- выявление кальцификации головного мозга;

- при нарушениях сердечного ритма.

2.2. Физикальное обследование

- Пациентам с подозрением на наличие гипопаратиреоза для оценки факта проведения хирургического вмешательства на органах шеи рекомендовано проводить осмотр передней поверхности шеи [77].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- У пациентов с подозрением на наличие гипопаратиреоза с целью выявления клинических проявлений гипокальциемии рекомендуется оценка симптомов Хвостека и Труссо [1, 78].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: положительный симптом Труссо - появление судорог в кисти ("рука акушера") через 1 - 3 минуты после сдавления плеча манжетой при измерении артериального давления. Данный симптом - высокочувствительный и специфичный признак гипокальциемии - выявляется у 94% пациентов с гипокальциемией и у 1% людей с нормокальциемией. Симптом Хвостека - сокращение мышц лица при постукивании в месте выхода лицевого нерва - менее чувствительный и специфичный признак. Отрицательный симптом Хвостека наблюдается у 30% пациентов, имеющих гипокальциемию, положительный - у 10% людей без данной патологии.

2.3. Лабораторные диагностические исследования

Диагноз гипопаратиреоза основывается на результатах лабораторного обследования.

Критерии установления заболевания или состояния:

Рекомендуется устанавливать диагноз гипопаратиреоза у пациентов с гипокальциемией (низкого уровня альбумин-скорректированного или ионизированного кальция крови) в сочетании со снижением уровня ПТГ (или выявлением неадекватно низкого уровня ПТГ) [1, 29, 66 - 75].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Формулы для расчета альбумин-скорректированного кальция:

- Коэффициент пересчета: [кальций] мг/дл x 0,25 ==> [кальций] ммоль/л

- Пациентам с подозрением на наличие гипопаратиреоза для исключения вторичных причин гипокальциемии рекомендуется, исследование уровня неорганического фосфора в крови, исследование уровня общего магния в сыворотке крови, исследование уровня 25-OH витамина Д в крови исследование уровня креатина в крови с расчетом СКФ [66 - 68, 79 - 82].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии:

- при тяжелой гипомагниемии снижается секреция ПТГ и повышается резистентность к ПТГ костей и почек;

- тяжелый дефицит витамина D может быть ассоциирован с гипокальциемией. Оценка статуса витамина D проводится путем определения 25(OH)D, что является наиболее доступным и надежным методом лабораторной диагностики. Рекомендуется проверка надежности используемого метода определения 25(OH)D относительно общепринятых международных стандартов (DEQAS, NIST). Определение уровня активного метаболита 1,25(OH)2D не показано, так как данный метаболит имеет короткий период полувыведения и не отражает статуса витамина D в организме;

- при острой гиперфосфатемии фосфор активно связывает кальций, что приводит к его отложению главным образом в костях, а также в других тканях, вызывая гипокальциемию;

- гипокальциемия часто наблюдается при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и развитии ХБП, особенно на стадиях ХБП 4 и 5. Гипокальциемия при ХБП является следствием снижения синтеза 1,25(OH)2D и сопровождается гиперфосфатемией, которая в свою очередь приводит к отложению фосфатов кальция в мягких тканях, тем самым еще более способствуя гипокальциемии.

- Расчет СКФ по EPI производится по формуле: СКФ = a x (креатинин крови (мг/дл) / b) c x (0.993) возраст. Переменная a имеет следующие значения в зависимости от расы и пола: чернокожие: женщины = 166; мужчины = 164; белые/представители других рас: женщины = 144; мужчины = 141. Переменная b имеет следующие значения в зависимости от расы и пола: женщины = 0.7; мужчины = 0.9. Переменная c имеет следующие значения в зависимости от расы и измерения креатинина: женщины: креатинин в крови <= 0.7 мг/дл = -0.329; креатинин в крови > 0.7 мг/дл = -1.209; мужчины: креатинин в крови <= 0.7 мг/дл = -0.411; креатинин в крови > 0.7 мг/дл = -1.209. [https://www.kidney.org/content/ckd-epi-creatinine-equation-2009]

- Пациентам с послеоперационным гипопаратиреозом рекомендуется устанавливать хроническую форму заболевания при сохранении гипокальциемии и низкого уровня ПТГ спустя более чем 6 месяцев после проведения хирургического вмешательства на области шеи [1, 29, 67 - 72, 75, 78, 83].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: около 60 - 70% случаев послеоперационной гипокальциемии имеют транзиторный характер и разрешаются в течение 4 - 6 недель после операции (транзиторный гипопаратиреоз). Стойкая гипокальциемия в сочетании с уровнем ПТГ ниже референсных значений спустя 6 месяцев и более после хирургического лечения свидетельствуют о развитии хронического гипопаратиреоза.

- Пациентам с гипопаратиреозом рекомендован динамический мониторинг показателей крови и мочи для оценки адекватности проводимой терапии [67, 68, 77].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: динамический мониторинг общего кальция, альбумина (с расчетом альбумин-скорректированного кальция), фосфора, магния, креатинина с расчетом СКФ в случае компенсации заболевания рекомендовано проводить с частотой 1 раз в 3 - 6 месяцев. При отсутствии компенсации гипопаратиреоза и/или коррекции доз стандартной терапии рекомендована более частая оценка показателей фосфорно-кальциевого обмена, до нескольких раз в неделю, для оценки адекватности подобранной терапии.

Динамический мониторинг суточной экскреции кальция рекомендовано проводить 1 раз в 6 - 12 месяцев. В случае выявления гиперкальциурии и/или назначении тиазидов контрольное исследование уровня кальция в суточной моче рекомендовано выполнить через 1,5 - 2 месяца для оценки адекватности проводимого лечения.

2.4. Инструментальные диагностические исследования

Рекомендовано проведение комплексного обследования с целью активного выявления осложнений заболевания.

- Пациентам с гипопаратиреозом рекомендуется ежегодное проведение ультразвукового исследования почек для оценки их структурных изменений [67, 68, 84 - 90].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: у пациентов с хроническим гипопаратиреозом на фоне приема терапии препаратами витамина D и его производными и препаратами кальция значимо повышается риск развития нефролитиаза/нефрокальциноза. Регулярное проведение визуализирующих методик способствует раннему выявлению данных осложнений. Использование ультразвукового исследования (УЗИ) более предпочтительно для диагностики медуллярного нефрокальциноза у пациентов с гипопаратиреозом. При сомнительных результатах УЗИ возможно проведение компьютерной томографии (КТ) забрюшинного пространства.

- Пациентам с гипопаратиреозом с подозрением на наличие нефролитиаза рекомендовано использовать компьютерную томографию почек для его верификации [91 - 93].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: неконтрастная КТ является наиболее точным методом визуализации нефролитиаза благодаря высокой чувствительности, специфичности, точному определению размеров конкрементов и способности к дифференциальной диагностике образований почек.

- Пациентам с гипопаратиреозом рекомендуется периодический осмотр врача-офтальмолога для своевременной диагностики осложнений со стороны глаз [39, 41, 61, 62, 67, 68].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у пациентов с хроническим гипопаратиреозом повышен риск развития катаракты. Продолжительность заболевания, а также отсутствие компенсации гипопаратиреоза рассматриваются в качестве предрасполагающих факторов, однако в настоящий момент отсутствует понимание причинности развития катаракты при гипопаратиреозе. Пациентам с длительным анамнезом гипопаратиреоза (более 3 - 5 лет) показан периодический осмотр у врача-офтальмолога с целью своевременной диагностики развития катаракты и определения потребности в специализированном ее лечении.

- При наличии неврологической симптоматики пациентам с хроническим гипопаратиреозом рекомендуется проведение компьютерной томографии головного мозга [39, 41, 48, 50, 67, 68, 94, 95].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: клинические проявления кальцификации различных отделов центральной нервной системы у пациентов с длительным анамнезом гипопаратиреоза неспецифичны. К наиболее распространенным относятся двигательные нарушения: ригидность мышц, паркинсонизм, гиперкинезы (хорея, тремор, дистония, атетоз, орофациальная дискинезия); когнитивные расстройства; мозжечковые симптомы и нарушения речи. В ряде случаев отмечаются эпилептические приступы, деменция. Нередко наблюдается сочетание различных клинических симптомов. Вопрос о наличии патогенетической взаимосвязи между неврологической симптоматикой и объемом, локализацией обызвествлений остается противоречивым. При возникновении данных симптомов и/или выявлении кальцификации базальных ганглиев по данным КТ головного мозга показана консультация врача-невролога.

- Пациентам с хроническим гипопаратиреозом не рекомендуется регулярное проведение DXA для оценки состояния костного ткани [41, 67, 68, 96 - 99].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: при гипопаратиреозе костный обмен замедлен, таким образом отсутствуют предпосылки к снижению МПК с течением времени в отсутствие сопутствующих факторов риска, таких как терапия глюкокортикоидами. Для оценки состояния костной ткани пациентам с хроническим гипопаратиреозом желательно проведение комплексного обследования, включающего определение маркеров костного обмена и рентгенографию костей.

2.5. Иные диагностические исследования

- Пациентам с гипопаратиреозом неуточненной этиологии может быть рекомендовано расширенное обследование, включающее подробный сбор анамнеза и жалоб пациента, генетическое консультирование и генетическое тестирование при подозрении на наследственных характер патологии [1, 11, 12, 67, 68, 100 - 104].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии:

- пациентам с изолированным гипопаратиреозом неясной этиологии, возникшим после первого года жизни, рекомендуется подробный сбор анамнеза и жалоб пациента, исследование гена AIRE для исключения АПС 1-го типа (исходно оценка мутации R257X, как наиболее частой для российской популяции, в случае отрицательного результата - секвенирование гена). Диагноз АПС 1 типа может быть установлен клинически при наличии у пациента как минимум двух из трех "основных" компонентов заболевания ("классическая диада или триада"), а также при наличии одного из них в случае присутствия заболевания у родственника первого порядка. С целью верификации синдрома также может быть использовано определение антител к интерферону 1 типа, особенно к