Клинические рекомендации Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) у взрослых (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2018

Возрастная категория: Взрослые

Год окончания действия: 2020

ID: 150

Разработчик клинической рекомендации

- Национальное гематологическое общество

Ключевые слова

- идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

- первичная и вторичная иммунная тромбоцитопения;

- тромбоцитассоциированные антитела;

- терапия 1-й, 2-й и 3-й линий;

- глюкокортикостероиды;

- внутривенный иммуноглобулин;

- агонисты рецепторов тромбопоэтина;

- спленэктомия;

- беременность и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

Список сокращений

Термины и определения

Вторичная иммунная тромбоцитопения - иммунная тромбоцитопения, являющаяся симптомом других аутоиммунных заболеваний: системной красной волчанки (СКВ), антифосфолипидного синдрома (АФЛС), ревматоидного артрита (РА) и др.

Первичная иммунная тромбоцитопения - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) - это аутоиммунное заболевание, обусловленное выработкой антител к структурам мембраны тромбоцитов и их предшественников - мегакариоцитов, что вызывает не только повышенную деструкцию тромбоцитов, но и неадекватный тромбоцитопоэз, характеризующийся изолированной тромбоцитопенией ниже 100,0 x 109/л и наличием/отсутствием геморрагического синдрома различной степени выраженности.

Тромбоцитопения - патологическое состояние, характеризующееся снижением количества тромбоцитов ниже 150,0 x 109/л.

Терапия 1-й, 2-й и 3-й линии - последовательность схем лечения ИТП.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Первичная иммунная тромбоцитопения - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) - это аутоиммунное заболевание, обусловленное выработкой антител к структурам мембраны тромбоцитов и их предшественников - мегакариоцитов, что вызывает не только повышенную деструкцию тромбоцитов, но и неадекватный тромбоцитопоэз, характеризующийся изолированной тромбоцитопенией ниже 100,0 x 109/л и наличием/отсутствием геморрагического синдрома различной степени выраженности [1].

1.2 Этиология и патогенез

Этиология ИТП не известна. ИТП является аутоиммунным заболеванием, характеризующимся выработкой антител подкласса IgG1 к гликопротеинам (ГП) мембраны тромбоцитов и мегакариоцитов (МКЦ), в основном к ГП IIb/IIIa, реже к ГП Ib-IX-V, Ia/IIa, IV или VI и формированием комплекса антиген-антитело, фиксирующегося своим Fc-фрагментом иммуноглобулина к Fcy рецепторам макрофагов и дендритических клеток ретикулоэндотелиальной системы. Разрушение патологического комплекса антиген-антитело идет путем его деструкции в основном в селезенке, реже в печени и лимфатических узлах (ЛУ), а также путем цитотоксического лизиса T-клетками. Помимо антителообразования большую роль в патогенезе ИТП играют субпопуляции T-лимфоцитов [2].

1.3 Эпидемиология

Заболеваемость ИТП в мире варьирует от 1,6 до 12,5 случаев на 100 000 населения в год, распространенность - от 4,5 до 20 случаев на 100 000 населения. В РФ заболеваемость ИТП взрослого населения в среднем составляет 2,09/100000 человек. ИТП не имеет географических особенностей. Мужчины болеют в 2 - 3 раза реже женщин [3 - 5].

1.4 Кодирование по МКБ-10

D69.3 - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

1.5 Классификация

1. По длительности течения заболевания [1, 6 - 7]:

- впервые диагностированная с длительностью до 3 месяцев от момента диагностики;

- персистирующая с длительностью 3 - 12 месяцев от момента диагностики;

- хроническая с длительностью более 12 месяцев от момента диагностики.

2. По характеру и выраженности геморрагического синдрома (классификация ВОЗ) [1, 6 - 7]:

- 0-й степени - отсутствие геморрагического синдрома;

- 1-й степени - петехии и экхимозы (единичные);

- 2-й степени - незначительная потеря крови (гематурия, кровохарканье);

- 3-й степени - выраженная потеря крови (кровотечение, требующее переливания крови или кровезаменителей);

- 4-й степени - тяжелая кровопотеря (кровоизлияния в головной мозг и сетчатку глаза, кровотечения, заканчивающиеся летальным исходом).

К тяжелой ИТП относят случаи, сопровождавшиеся симптомами кровотечения в дебюте заболевания и потребовавшие назначения терапии, или случаи возобновления кровотечений с необходимостью проведения дополнительных терапевтических мероприятий, повышающих число тромбоцитов, или увеличения дозировки используемых лекарственных средств.

Рефрактерная форма ИТП определяется отсутствием непосредственного ответа на спленэктомию, потерей ответа после спленэктомии и необходимостью проведения дальнейшего лечения для купирования клинически значимых кровотечений.

К резистентной форме ИТП следует относить случаи отсутствия или потери ответа после 2 и более курсов лекарственной терапии, требующие возобновления лечения [1, 6 - 7].

Хроническая ИТП входит в список редких (орфанных) заболеваний с распространенностью не более 10 случаев заболевания на 100 000 населения и в Перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких заболеваний [Приложение А3].

1.6 Клиническая картина

При ИТП регистрируется изолированная тромбоцитопения ниже 100,0 x 109/л с наличием/отсутствием геморрагического синдрома различной степени выраженности [7].

Клинически ИТП проявляется геморрагическим синдромом: спонтанным или посттравматическим кожным (единичная или генерализованная петехиальная сыпь и экхимозы), петехиями и экхимозами на слизистых, носовыми и десневыми кровотечениями, мено- и метроррагиями, реже - желудочно-кишечными кровотечениями и гематурией. Частота жизнеугрожающих кровоизлияний не превышает 0,5% [7].

2. Диагностика

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии с шкалами оценки УДД и УУР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны.

Специфических диагностических маркеров ИТП в настоящее время не существует, диагноз ИТП является диагнозом исключения, для установления которого требуется проведение комплексного обследования, исключающего заболевания и состояния иммунной и неиммунной природы, протекающие с тромбоцитопенией [1, 8, 9].

Диагноз ИТП устанавливается на основании следующих критериев:

- изолированная тромбоцитопения менее 100,0 x 109/л как минимум в двух последовательных анализах крови;

- отсутствие морфологических и функциональных аномалий тромбоцитов;

- отсутствие патологии лимфоцитов, гранулоцитов и эритроцитов;

- нормальные показатели гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов, если не было существенной кровопотери;

- повышенное или нормальное количество МКЦ в миелограмме;

- нормальные размеры селезенки;

- отсутствие других патологических состояний, вызывающих тромбоцитопению;

- наличие тромбоцитассоциированных антител в высоком титре [1, 4].

Для диагностики ИТП необходимо наличие всех критериев, кроме теста на тромбоцитассоциированные антитела. Нормальный титр тромбоцитассоциированных антител не исключает ИТП, но значительно способствует диагностике.

2.1 Жалобы и анамнез

- Рекомендуется при сборе анамнеза заболевания и семейного анамнеза у пациентов устанавливать предшествующие развитию тромбоцитопении факторы (бактериальная или вирусная инфекция, вакцинация или лекарственные препараты, стресс, алкогольные и хинин-содержащие напитки, варикозная болезнь, тромбозы, сердечно-сосудистая патология, сопутствующие заболевания, трансфузии, пересадка органов в анамнезе, беременность, наличие и длительность кровотечений после хирургических вмешательств); уточнять семейный анамнез: кровоточивость, тромбоцитопения, тромбозы и болезни системы кроветворения у кровных родственников. Сбор жалоб и анамнеза позволит определить объем обследования пациента [1, 4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

2.2 Физикальное обследование

- Рекомендуется при физикальном исследовании у всех пациентов обращать внимание на следующие факторы: гипо- и гипертермия, снижение массы тела и симптомы интоксикации, гепато- и спленомегалия, лимфаденопатия, патология молочных желез, сердца, вен нижних конечностей, врожденные аномалии, а также характер, степень и выраженность геморрагического синдрома. Это позволит дифференцировать тромбоцитопению при ИТП от вторичных тромбоцитопений и оценить тяжесть ИТП [1, 4, 5, 7, 9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

2.3 Лабораторная диагностика

Для получения максимального количества данных с целью диагностики ИТП, являющейся диагнозом исключения, проводятся обязательные лабораторные тесты.

- Рекомендуется всем пациентам назначение общего анализа крови для верификации диагноза [1 - 7].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: объем исследования включает в себя дифференциальный подсчет клеток крови с использованием автоматического анализатора; обязателен оптический подсчет количества тромбоцитов (по Фонио), определение количества ретикулоцитов, исследование морфологии эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов по мазку, СОЭ; необходимо обращать внимание на наличие агрегатов тромбоцитов для исключения тромбоцитопении потребления и "ложной" тромбоцитопении при использовании консерванта этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА). При ИТП имеется только изолированная тромбоцитопения, допустимы признаки постгеморрагической железодефицитной анемии (ЖДА) и ретикулоцитоз после массивной кровопотери.

- Рекомендуется всем пациентам проведение биохимического анализа крови (общий белок, альбумины, глобулины, мочевая кислота, холестерин, мочевина, креатинин, билирубин общий, прямой и непрямой, щелочная фосфатаза, АСТ, АЛТ, ГГТ, ЛДГ, сывороточное железо, глюкоза, ТТГ) для оценки функционального состояния внутренних органов и выявления сопутствующей патологии [1 - 7].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется всем пациентам проведение коагулограммы для дифференциальной диагностики ИТП с различными формами нарушений плазменного гемостаза, нарушениями реологических свойств крови и вторичными приобретенными тромбоцитопениями [1 - 7].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Расширенная коагулограмма включает: АЧТВ, протромбиновый индекс, тромбиновое время, фибриноген, антитромбин III, фибринолиз, протеин C, протеин S, Д-димер, фактор Виллебранда, агрегация тромбоцитов с АДФ, коллагеном, ристомицином.

- Для исключения вторичной тромбоцитопении всем пациентам рекомендуется исследование крови на ВИЧ, антител к вирусам гепатитов B и C [4, 10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Серологические тесты повторно выполняются при рецидиве ИТП, неэффективности терапии, уточнении диагноза. Проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР) на вирусы гепатитов B и C следует выполнять при положительных серологических тестах.

- Для исключения вирус-индуцированной тромбоцитопении всем пациентам рекомендуется исследование крови на герпес-вирусы [4, 9, 11].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР) на эти вирусы следует проводить при положительных серологических тестах, при подозрении на рецидив, латентную инфекцию или персистенцию вируса.

- Для исключения иммунодефицитных состояний всем пациентам рекомендуется количественный иммунохимический анализ крови (иммуноглобулины G, M, A) [4, 12].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: тромбоцитопения может сопровождать иммунодефицитные состояния.

- Рекомендуется диагностика Helicobacter pylori любым доступным методом (уреазный дыхательный тест, иммуноферментный анализ, иммунохроматографический метод или метод вестерн-блот), как одной из причин тромбоцитопении, у пациентов с отягощенным язвенным анамнезом или клиническими проявлениями язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [4, 13].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендуется исследование костно-мозгового кроветворения для исключения других заболеваний гематологической и негематологической природы. Цитологическое исследование (пункция костного мозга) проводится всем пациентам, гистологическое исследование (трепанобиопсия) - по показаниям [4 - 6, 9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Исследование костного мозга позволяет исключить острые лейкозы, миелодиспластический синдром и апластическую анемию (АА), метастазы опухолей в костный мозг и др. Для ИТП характерно повышенное или нормальное количество МКЦ, их нормальные или гигантские формы без морфологических аномалий. Гистологическое исследование костного мозга показано при рецидивирующих и резистентных формах ИТП (в течение 6 мес), перед спленэктомией, у пациентов старше 60 лет, при малом числе МКЦ в миелограмме, подозрении на вторичный генез тромбоцитопении.

- Рекомендуется прямая проба Кумбса при анемическом синдроме и билирубинемии для исключения синдрома Фишера-Эванса (сочетания аутоиммунной гемолитической анемии и иммунной тромбоцитопении) [4 - 6, 9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется определение маркеров тромбофилии с целью исключения тромбофилии и тромбоцитопении потребления вследствие повышенного тромбообразования [4 - 6, 9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: исследование мутаций генов, кодирующих фактор коагуляции II-протромбин (F2), фактор коагуляции V (F5) - Лейденовская мутация, ингибитор активатора плазминогена (PAI-1), фактор коагуляции VII (F7), фибриноген (FBG), рецептор интегрина (ITGA2-альфа2), тромбоцитарный фактор фибриногена (ITGB3-b), метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), редуктаза метионин синтетазы (MTRR) и метионин синтетаза (MTR) следует проводить при отягощенном тромботическом анамнезе, наличии агрегатов тромбоцитов в мазке крови, нормальной агрегации тромбоцитов при глубокой тромбоцитопении и подозрении на тромбоцитопению потребления и всем беременным с тромбоцитопенией.

- Для уточнения диагноза и проведения дифференциальной диагностики вторичных иммунных тромбоцитопений всем пациентам рекомендуется определение уровня тромбоцитассоциированных антител, волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипинам (IgM и IgG), антител к бета-2-гликопротеину 1 (IgM и IgG), антинуклеарных антител, антител к нативной (двуспиральной) ДНК, антител к тироидной пероксидазе (ТПО) [14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Эти методы исследования имеют важное значение при определении тактики ведения пациентов. При подозрении на вторичность иммунной тромбоцитопении и при положительных результатах тестов в анамнезе периодичность повтора этих исследований - 1 раз в 12 нед. На фоне приема ГКС информативность результатов снижается.

2.4 Инструментальная диагностика

- Для исключения лимфоидной гиперплазии и других объемных образований всем пациентам рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) или компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости [15].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

- Для исключения гиперплазии внутригрудных лимфоузлов и патологии органов грудной клетки всем пациентам рекомендуется рентгенография или КТ органов грудной клетки [4, 5, 15].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

2.5 Иная диагностика

- Рекомендуется проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) у пациентов с отягощенным язвенным анамнезом, клиническими проявлениями язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и перед назначением ГКС терапии [4 - 5, 9]. Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

- Всем пациентам рекомендуется УЗИ щитовидной железы, определение уровней тиреотропного гормона (ТТГ) и Т4, а при наличии патологии - консультация эндокринолога для диагностики и лечения сопутствующей патологии [4 - 5, 9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

- Женщинам с мено- и метроррагиями, женщинам старше 60 лет или с отягощенным гинекологическим анамнезом рекомендуется консультация гинеколога и маммолога для исключения онкологических заболеваний, протекающих с тромбоцитопениями [4 - 5, 9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

- Мужчинам старше 60 лет или пациентам с отягощенным урологическим анамнезом рекомендуется консультация уролога для исключения онкологических заболеваний, протекающих с тромбоцитопениями [4 - 5, 9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

- При наличии клинических показаний или отягощенного анамнеза других заболеваний рекомендуется проводить пациентам необходимые обследования для исключения онкологических заболеваний, протекающих с тромбоцитопениями [4 - 5, 9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется повторять обследование пациентов и проводить дополнительное при потере ответа на лечение, резистентности к терапии, сомнениях в диагнозе или при появлении признаков, не характерных для первичной иммунной тромбоцитопении (например, не железодефицитной анемии, лейкопении, ускорения СОЭ и др.) [4 - 5, 9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

3. Лечение

Современными методами терапии полного излечения от ИТП достигнуть не удается. Возможно получение ремиссии различной длительности или состояния клинической компенсации. Четких прогностических критериев течения заболевания, ответа на терапию и исходов болезни не выделено [4 - 6, 9].

Последовательность в назначении патогенетической (специфической) терапии при ИТП, разработанная на основании многолетнего клинического опыта, получила название линий терапии [1]. Эффективность проведенной терапии оценивается по следующим критериям:

Полный ответ - количество тромбоцитов более 100,0 x 109/л.

Ответ - количество тромбоцитов более 30,0 x 109/л или увеличение начального количества в 2 раза, отсутствие кровотечений.

Время ответа - срок от начала терапии до достижения ответа или полного ответа.

Отсутствие ответа - количество тромбоцитов менее 30,0 x 109/л или увеличение начального количества менее чем в 2 раза или продолжающееся кровотечение.

Потеря полного ответа - снижение количества тромбоцитов ниже 100,0 x 109/л или возобновление геморрагического синдрома.

Потеря ответа - снижение количества тромбоцитов ниже 30,0 x 109/л или увеличение начального количества менее чем в 2 раза или наличие кровотечений.

Длительность ответа - время от достижения ответа до его потери [1].

3.1 Терапия в экстренных ситуациях

В случаях маточных, желудочно-кишечных, почечных, внутрибрюшных, носовых кровотечений, кровоизлияний в головной мозг, орбиту и др. с целью быстрого купирования тяжелого геморрагического синдрома проводится экстренная терапия [4 - 5, 9, 10, 16 - 18].

- Для быстрой остановки кровотечений всем пациентам рекомендуется проведение пульс-терапии метилпреднизолоном** - 500 - 1000 мг/сут в/в капельно 1 - 2 ч) 3 - 5 дней, 2 - 6 циклов с интервалом 10 - 21 день [4 - 5, 9, 17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

- С целью быстрой остановки кровотечений всем пациентам рекомендуется проведение пульс-терапии дексаметазоном** по 40 мг в/в ежедневно 4 дня, каждые 2 - 4 недели, 1 - 4 цикла [4 - 5, 9, 16 - 18].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

- Для самого быстрого купирования геморрагического синдрома рекомендуется ВВИГ (внутривенный иммуноглобулин человеческий нормальный) - курсовая доза 2 г на 1 кг массы тела, распределенной на 2 - 5 последовательных введений; суточная доза от 0,4 г/кг до 1 г/кг массы тела] [4 - 5, 9, 17 - 18].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: с осторожностью следует применять у лиц пожилого возраста, пациентов с гипертонической болезнью, аллергическими реакциями, тромбозами.

- При неэффективности консервативных методов лечения рекомендуется проведение спленэктомии [4 - 5, 9, 10, 17 - 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2)

- Не рекомендованы трансфузии тромбоцитов из-за риска аллоиммунизации, однако они возможны в качестве исключения при массивном некупируемом кровотечении [4 - 5, 9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

3.2 Терапия пациентов с впервые диагностированной ИТП (длительность болезни до 3 мес)

- Начинать лечение пациентам рекомендуется при геморрагическом синдроме и тромбоцитах менее 30 - 50,0 x 109/л (Приложение Г2) [4 - 6, 17, 19].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: стандартная терапия ГКС в лечебных дозах: преднизолон** (1 мг/кг массы тела внутрь), метилпреднизолон** и дексаметазон** (в пересчете на дозу преднизолона) не должна превышать 2 - 3 недель из-за развития осложнений. В качестве пульс-терапии высокими дозами ГКС применяются метилпреднизолон** (500 - 1000 мг/сут в/в капельно 1 - 2 ч 3 - 5 дней, 2 - 6 циклов с интервалом 10 - 21 день) и дексаметазон** (40 мг в/в ежедневно 4 дня, каждые 2 - 4 недели, 1 - 4 цикла).

Терапия впервые диагностированной ИТП 1-й линии (ГКС и ВВИГ)

- Начинать лечение пациентам с впервые диагностированной ИТП рекомендуется при геморрагическом синдроме и тромбоцитах менее 30 - 50,0 x 109/л или при отсутствии геморрагического синдрома при тромбоцитопении < 20,0 x 109/л [4 - 6, 17, 19].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Эффективность первого курса ГКС терапии составляет 70 - 80%, однако ремиссия редко (у 20 - 30% пациентов) бывает стабильной, и наступает рецидив. Высокие дозы дексаметазона** эффективны у 86% пациентов с сохранением ответа в течение 8 мес. Стойкий ответ достигается у 50% пациентов с впервые выявленной ИТП.

Нежелательные явления: снижение толерантности к глюкозе, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит и эзофагит, кровотечения и перфорация пищеварительного тракта, метеоризм, артериальная гипертензия, гиперкоагуляция, бессонница, икота, возбуждение, тревога, эйфория, депрессия, развитие вторичных бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, повышение массы тела, остеопороз, гипер/гипопигментация кожи, генерализованные и местные аллергические реакции.

Противопоказания для ГКС: сахарный диабет; тяжелые формы артериальной гипертензии и аритмий; активные инфекции; психические расстройства.

Дозировки глюкокортикостероидов: преднизолон** в дозе 1 мг/кг массы тела внутрь в течение 2 - 4 нед. с последующим постепенным снижением. Лечебная доза метилпреднизолона** внутрь пересчитывается на дозу преднизолона, т.е. 5 мг преднизолона в таблетке соответствует 4 мг метилпреднизолона. Метилпреднизолон** в высоких дозах (500 - 1000 мг/сут в/в капельно 1 - 2 ч 3 - 5 дней, 2 - 6 циклов с интервалом 10 - 21 день). Дексаметазон** в высоких дозах - 40 мг/сут внутрь или в/в в течение 4 дней - 4 цикла терапии каждые 14 - 28 дней.

ВВИГ эффективны в 80%, гемостатический эффект наступает на 1 - 2-й день, длительность ответа - 1 - 4 недели. Показаниями к препаратам группы ВВИГ: ургентные ситуации (массивные кровотечения, неотложные хирургические вмешательства, сахарный диабет 1 типа, гипертоническая болезнь, лечение и родоразрешение беременных женщин с ИТП. ВВИГ обеспечивают быстрое повышение количества тромбоцитов по сравнению с ГКС. Дозировки ВВИГ: курсовая доза 2 г на 1 кг массы тела, распределенная на 2 - 5 последовательных введений; суточная доза от 0,4 г/кг до 1 г/кг массы тела.

- Начинать терапию пациентам с впервые диагностированной ИТП не рекомендуется при тромбоцитах > 30 - 50,0 x 109/л и отсутствии геморрагического синдрома [4 - 5, 7, 9, 17].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при тромбоцитах > 30 - 50,0 x 109/л и отсутствии геморрагического синдрома показано динамическое наблюдение и только ангиопротекторная терапия: этамзилат** по 0,25 - 0,5 г 3 - 4 раза в сутки внутрь или внутривенно по 2 - 4 мл (250 - 500 мг) 1 - 2 раза в сутки, аскорбиновая кислота** по 50 - 100 мг 3 раза в день внутрь, рутозид** 3 раза в день внутрь, фитотерапия (настой крапивы и тысячелистника, кунжутное масло по 10 мл 2 - 3 раза в день внутрь) [7, 9].

Терапия впервые диагностированной ИТП 2-й линии

- Спленэктомия при впервые диагностированной ИТП рекомендуется пациентам при отсутствии/потере ответа на терапию 1-ой линии [18, 20 - 21].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: показания к спленэктомии при впервые диагностированной ИТП: резистентность к ГКС терапии, потеря ответа или полного ответа после терапии 1-й линии (ГКС и ВВИГ) и при тяжелых некупируемых обострениях ИТП у беременных женщин в I - II триместрах беременности. Спленэктомию при впервые выявленной ИТП из-за малого срока болезни проводят редко.

3.3 Терапия пациентов с персистирующей ИТП (длительность болезни от 3 до 12 мес)

- Начинать терапию пациентам с персистирующей ИТП рекомендуется при тромбоцитопении менее 30 - 50,0 x 109/л с геморрагическим синдромом (в качестве основного определяющего фактора) и тромбоцитопении менее 20,0 x 109/л без геморрагического синдрома [4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при тромбоцитах > 30 - 50,0 x 109/л и отсутствии геморрагического синдрома показано только динамическое наблюдение. Основные подходы к терапии персистирующей формы ИТП представлены в Приложении Г3.

Терапия персистирующей ИТП 1-й линии

- Начинать терапию 1-й линии пациентам с персистирующей ИТП рекомендуется при тромбоцитопении < 30 - 50,0 x 109/л с геморрагическим синдромом (в качестве основного определяющего фактора) и тромбоцитопении < 20,0 x 109/л без геморрагического синдрома [4, 5, 9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при отсутствии терапии в течение первых 3 мес после установления диагноза ИТП лечение проводится по программам, рекомендованным для впервые диагностированной ИТП - ГКС и ВВИГ. При тромбоцитах > 30 - 50,0 x 109/л и отсутствии геморрагического синдрома показано только динамическое наблюдение.

Терапия персистирующей ИТП 2-й линии

- Начинать терапию персистирующей ИТП 2-й линии (спленэктомия и агонисты рецепторов тромбопоэтина) рекомендуется при потере или отсутствии ответа на терапию 1 линии (ГКС или ВВИГ) [4, 5, 9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

- Спленэктомия рекомендуется пациентам при потере/отсутствии ответа на терапию 1-ой линии в случаях необходимости проведения лечения [18, 21].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Частота полных и частичных непосредственных ответов на спленэктомию составляет 80 - 88%, долгосрочных (на протяжении 5 лет и более) - 60 - 70%. Частота рецидивов - 20 - 33%. У 12 - 14% пациентов спленэктомия неэффективна. Частота осложнений - 9,6%, выше у пациентов старше 65 лет. Летальность составляет 0,2 - 1% [20 - 21]. При тромбоцитопении ниже 20,0 x 109/л, сопровождающейся геморрагическим синдромом, рекомендуется подготовка к операции (пульс-терапия метилпреднизолоном** 500 - 1000 мг в сутки в/в 3 дня в течение 1 - 2 час; препараты ВВИГ 1 г/кг массы тела (суточная доза) в течение 2 дней; сочетанное метилпреднизолона** и ВВИГ). В настоящее время нет четких клинико-лабораторных предикторов эффективности спленэктомии [20 - 21]. Выбор между двумя методами терапии персистирующей ИТП 2-ой линии - спленэктомией и агонистами тромбопоэтина - определяется не только медицинскими показаниями, но и предпочтениями пациента [18].

- Агонисты рецепторов тромбопоэтина (ромиплостим**, элтромбопаг**) рекомендуются при неэффективности терапии 1-ой линии, осложнениях от ГКС и ВВИГ, противопоказаниях к спленэктомии, отказе пациента от спленэктомии, для уменьшения риска кровотечения перед плановым хирургическим вмешательством [22 - 25].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: препараты, стимулирующие выработку тромбоцитов за счет активации рецептора к тромбопоэтину, эффективны и безопасны как при кратковременной, так и при длительной терапии ИТП. В единичных случаях удается добиться стойкого ответа даже при отмене препаратов. Препараты прошли международные клинические испытания I - IV фазы с плацебо-контролируемыми группами (уровень доказательности A) [22 - 25]. Противопоказания: отягощенный тромботический анамнез, печеночная недостаточность, беременность и период лактации. Применение с осторожностью - при наличии генетических факторов риска тромбозов - (мутация фактора Лейдена, протромбина и др.). Ромиплостим** в среднем эффективен у 95% пациентов, у 88 - 97% пациентов до спленэктомии и у 79 - 90% после. Доза препарата индивидуальна и титруется из расчета от 1 - 3 до 10 мкг/кг веса тела. При первоначально сочетанной терапии (ГКС и ромиплостим**) сначала производится отмена ГКС при количестве тромбоцитов 100,0 - 200,0 x 109/л и стабильной дозе ромиплостима**, затем - отработка индивидуальной дозы ромиплостима**. Также применяется при неэффективности или непереносимости элтромбопага**.

В приложении Г4 приведен подбор индивидуальной дозы препарата.

Эффективность элтромбопага** при кратковременном лечении составляет 78 - 85%, при долгосрочном - 51 - 66%. Результаты терапии у пациентов со спленэктомией и без спленэктомии аналогичны. Препарат прошел международные клинические испытания I - IV фазы с плацебо-контролируемыми группами (уровень доказательности A). При употреблении в пищу молочных продуктов или минеральных добавок, содержащий алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк, а также лекарственных препаратов с обволакивающим действием этот интервал увеличивается до 4 ч. Невозможно совмещение терапии агонистами тромбопоэтина и статинами. Доза препарата индивидуальна (Приложение Г5). При первоначально сочетанной терапии (ГКС и элтромбопаг**) сначала производится отмена ГКС при количестве тромбоцитов 100,0 x 109/л и стабильной дозе элтромбопага**, затем - отработка индивидуальной дозы элтромбопага**. Критерии прогноза эффективности и сроков прекращения терапии агонистами рецепторов тромбопоэтина в настоящее время отсутствуют. Через 6 - 12 месяцев после получения стойкого ответа на терапию следует начинать постепенное снижение дозы препаратов. Отмену рекомендуется проводить медленно с постепенным титрованием дозы. Целью является полная отмена препаратов при сохранении ответа на терапию, при невозможности - максимальная минимизация дозы препаратов, позволяющей поддерживать минимальное количество тромбоцитов с минимальными геморрагическими проявлениями и минимальными побочными явлениями.

В случаях непереносимости (например, при аллергических реакциях), первоначальной или развившейся резистентности на максимально разрешенной дозе к одному из препаратов - агонистов рецепторов тромбопоэтина возможна замена одного на другой. При переходе на другой препарат побочные явления, обусловленные предшественником, купируются у всех пациентов. У 50 - 80% пациентов смена препарата приводит к прекращению колебаний тромбоцитов и получению ответа на терапию [26 - 27].

Терапия персистирующей ИТП 3-й линии

- Рекомендуется пациентам при потере ответа на терапию 2-ой линии применять #Ритуксимаб** в качестве терапии 3-й линии при персистирующей ИТП [28 - 30].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: препарат #ритуксимаб** не зарегистрирован для лечения ИТП, однако может использоваться по жизненным показаниям по решению врачебной комиссии и при наличии информированного согласия пациента. Эффективен у 60% пациентов, полный ответ достигается у 40%. Время ответа составляет 1 - 8 нед. У 15 - 20% пациентов стабильный ответ сохраняется на протяжении 3 - 5 лет [28 - 30]. Показания к назначению: неэффективность предыдущих методов лечения, противопоказания/осложнения терапии 1 и 2 линий, отказ пациента от спленэктомии. Противопоказания: хронический вирусный гепатит B. Разовая доза составляет 375 мг/м2 (в среднем 500 мг в/в), имеются сообщения о снижении дозы до 100 - 200 мг. Частота введения - 1 раз в неделю; длительность курса - 4 введения. Возможно поддерживающее лечение - введение препарата 1 раз в месяц при контроле количества CD19 лимфоцитов.

3.4 Терапия пациентов с хронической ИТП (длительность болезни более 12 мес)

- Начинать терапию пациентам с хронической ИТП рекомендуется при тромбоцитопении < 30 - 50,0 x 109/л с геморрагическим синдромом (в качестве основного определяющего фактора) и тромбоцитопении < 20,0 x 109/л без геморрагического синдрома [4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: основным критерием назначения лечения является наличие и выраженность геморрагического синдрома, а не только тромбоцитопения. Подходы к терапии хронической формы ИТП представлены в Приложении Г6.

Терапия хронической ИТП 1-й линии

- Начинать терапию пациентам с хронической ИТП 1-й линии рекомендуется при отсутствии какой-либо терапии в течение 1 года и более после установления диагноза при появлении показаний к терапии: геморрагический синдром с тромбоцитопенией < 30,0 x 109/л, тромбоцитопения < 20,0 x 109/л без геморрагического синдрома. ГКС и ВВИГ - назначаются в дозах, как при впервые диагностированной и персистирующей ИТП [4, 5, 31].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Терапия пациентов с хронической ИТП 2-й линии

Основными методами лечения являются спленэктомия и агонисты рецепторов тромбопоэтина.

- Спленэктомия рекомендуется при необходимости проведения лечения после потери/отсутствии ответа на терапию 1 линии, при побочных действиях ГКС и ВВИГ, при необходимости получения быстрого эффекта в ургентных ситуациях [21].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Эффективность спленэктомии при хронической ИТП составляет 80 - 88%, полный ответ достигается у 77% лиц, ответ - у 11%. Спленэктомия неэффективна у 12%. Время наступления ответа: 1 - 24 дня. У 2/3 пациентов длительность ответа без дополнительной терапии составляет 5 - 10 лет. У большого количества пациентов с потерей ответа после спленэктомии (83% случаев рецидивов) повторная консервативная терапия является эффективной.

- Агонисты рецепторов тромбопоэтина - ромиплостим** и эльтромбопаг** рекомендуются пациентам при неэффективности терапии 1-ой линии, осложнениях и противопоказаниях к ГКС и ВВИГ, отсутствии возможности проведения спленэктомии, для уменьшения риска кровотечения перед плановым хирургическим вмешательством [23 - 28].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: дозы препаратов индивидуальны и подбираются путем постепенного титрования. Алгоритм лечения подробно аналогичен терапии персистирующей ИТП 2-й линии.

Терапия пациентов с хронической ИТП 3-й линии ритуксимабом

- #Ритуксимаб** рекомендуется в качестве терапии пациентам с хронической ИТП: при потере ответа или при неэффективности терапии 2-ой линии [32 - 33].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: препарат #ритуксимаб** не зарегистрирован для лечения ИТП, однако может использоваться по решению врачебной комиссии и при наличии информированного согласия пациента. Доза, схема, длительность курса лечения и противопоказания - те же, как при других формах ИТП.

Терапия пациентов с хронической ИТП 3-й линии другими препаратами с иммуносупрессирующим действием

- Лечение хронической ИТП 3-й линии другими иммуносупрессивными препаратами рекомендуется пациентам при неэффективности или потере ответа на терапию 2 и 3 линий [4 - 7, 31, 34 - 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Лечение проводится по индивидуальным программам. Алгоритм не разработан. Варианты терапии представлены в Приложении Г7.

Терапия пациентов рефрактерной ИТП

- Проведение терапии рефрактерной ИТП рекомендуется: при необходимости проведения лечения после потери ответа или неэффективности спленэктомии и других предшествовавших методов консервативной терапии 1-й и 2-й линий [4 - 7, 31, 34 - 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: рефрактерная форма ИТП характеризуется тяжелым течением и постоянной потребностью в специфической терапии, регистрируется у 25% пациентов хронической формой ИТП. Возможные терапевтические подходы к лечению рефрактерной ИТП суммированы в Приложении Г8.

У стойко рефрактерных пациентов с тяжелой формой заболевания может быть эффективно комбинированное применение препаратов: #ритуксимаб** и дексаметазон**, препараты из группы ВВИГ и метилпреднизолон**, анти-D ВВИГ и винкристин**, даназол, колхицин и преднизолон**, циклофосфамид**, преднизолон** и винкристин**, винкристин** и прокарбазин** или этопозид**, #ритуксимаб** и элтромбопаг** [9, 29, 31].

Следует учесть, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

4. Реабилитация

Методы реабилитации не разработаны.

5. Профилактика

- Всем пациентам с ИТП рекомендуется постоянное динамическое наблюдение у гематолога в течение всей жизни [7].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: График диспансерного наблюдения устанавливается индивидуально каждым врачом для каждого пациента в зависимости от тяжести течения болезни. При достижении ремиссии рекомендуется контроль 1 - 2 раза в год с последующим урежением частоты визитов. Необходимо соблюдать предписания гематолога по лечению, не заниматься самолечением, избегать провоцирующих заболевание факторов, изменить виды и условия труда на невредные и облегченные, ограничить инсоляции и физиотерапевтические методы лечения, планировать беременность, пройти курс обучения самостоятельным способам купирования геморрагического синдрома. К вредной относится работа, связанная с тяжелым физическим и значительным нервно-психическим напряжением, воздействием токсических агентов, вибрации, пребыванием на высоте, обслуживанием движущихся механизмов, вождением транспортных средств, диспетчерские профессии и т.п.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура может дебютировать во время беременности, рецидивировать или ухудшаться у пациенток с ИТП в анамнезе [7, 9, 36 - 38].

Беременность пациенткам ИТП не противопоказана, но желательна в состоянии ремиссии и клинико-гематологической компенсации ИТП, а также при легкой форме заболевания, не требующей лечения [7, 9, 36 - 38]. Беременность не рекомендуется при резистентных и рефрактерных формах ИТП с геморрагическим синдромом тяжелой степени [7, 9, 36 - 38].

При ИТП нельзя прерывать беременность без наличия акушерских показаний только из-за тромбоцитопении и геморрагического синдрома. Планирование беременности - одно из важнейших условий ее благополучного течения [7, 9].

Дифференциальный диагноз ИТП с жизнеугрожающими состояниями в акушерстве

Тромбоцитопения у беременных наблюдается при широком спектре заболеваний и состояний гематологической и негематологической природы: гестационная тромбоцитопения (вариант нормы), ИТП, тип II болезни Виллебранда, тромботические микроангиопатии (ТМА), тяжелые формы преэклампсии (ПЭ) и HELLP синдрома вследствие микрососудистых тромбозов, как проявлений ТМА [39 - 41].

С целью профилактики материнской смертности, своевременности и адекватности терапии жизнеугрожающих состояний дифференциальную диагностику тромбоцитопений следует проводить всем беременным со снижением тромбоцитов более 25% от исходного [39 - 41].

Ведение беременности у женщин с ИТП

Все беременные женщины с ИТП должны находиться под совместным динамическим наблюдением у акушера-гинеколога и гематолога. В процессе наблюдения на первый план выходит акушерский статус, затем состояние беременной (геморрагический синдром, количество тромбоцитов, коморбидность). Частота динамического наблюдения должна составлять 1 раз в 1 - 2 нед. [7, 9].

Беременным с тяжелой, резистентной формой ИТП необходимо проведение лечения в качестве подготовки к беременности, а также планирование ее наступления на период ремиссии или клинико-гематологической компенсации [7, 9, 36 - 38].

Лечение беременных с ИТП

Целью терапии беременных с ИТП является повышение количества тромбоцитов до минимального уровня, обеспечивающего безопасность вынашивания и родоразрешения. Показаниями к назначению терапии являются геморрагический синдром различной степени выраженности при количестве тромбоцитов менее 30,0 x 109/л или тромбоцитопения менее 30,0 x 109/л без геморрагического синдрома [4 - 5, 36 - 38].

Беременным с ИТП в состоянии ремиссии или клинической компенсации (отсутствие геморрагического синдрома и тромбоциты выше 30 - 50,0 x 109/л) показано только динамическое наблюдение с ангиопротекторной и фитотерапией. [7, 9, 36 - 38].

Препараты, используемые для терапии беременных с ИТП, аналогичны тем, что и у женщин без беременности: ГКС, ВВИГ, их сочетание, спленэктомия (редко в I и II триместры по витальным показаниям). Назначение ГКС до срока беременности 16 нед нежелательно, и основными лечебными препаратами являются ВВИГ. Агонисты рецепторов тромбопоэтина, #ритуксимаб** и другие миелосупрессивные препараты не рекомендуются из-за риска тератогенности [7, 9, 36 - 38].

Алгоритм ведения беременности и родов при ИТП представлен в Приложении Г9.

7. Организация медицинской помощи

Большинство пациентов с ИТП (за исключением тяжелых форм заболевания) могут получать лечение амбулаторно, они не нуждаются в госпитализации для обследования, уточнения диагноза и консервативной терапии в лечебных дозах.

Показания для плановой госпитализации:

- Консервативная терапия ГКС в высоких дозах;

- Хирургическое лечение ИТП (спленэктомия);

- Осложнения от проводимой терапии;

- Наличие отягощающих состояние пациентов сопутствующих заболеваний;

- Несоблюдение пациентом лечебного режима в амбулаторных условиях.

Показания для экстренной госпитализации:

- Геморрагический синдром III - IV степени;

- Глубокая тромбоцитопения не более 20,0 x 109/л при наличии выраженного геморрагического синдрома в анамнезе.

Показания к выписке пациента из стационара:

- Улучшение состояния пациентов - купирование геморрагического синдрома;

- Окончание курса терапии при условии улучшения состояния пациентов.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Список литературы

1. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T., Michel M., Provan D., Arnold D.M., et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from international working group. Blood. 2009; 113(11): 2386 - 93. doi: 10.1182/blood-2008-07-162503.

2. Cines D.B., Cuker A., Semple J.W. Pathogenesis of immune thrombocytopenia. PresseMed. 2014; 43(4 Pt2): e49 - 59. doi: 10.1016/j.lpm.2014.01.010.

3. Меликян А.Л., Пустовая Е.И., Калинина М.В., Володичева Е.М., Капорская Т.С., Ильясов Р.К., Бабаева Т.Н., Беккер О.М., Богова В.С., Зотина Е.Н., Зотова И.И., Контиевский И.Н., Пяткова О.А., Соколова И.С., Федорова Н.А., Шестопалова И.А., Колошейнова Т.И., Егорова Е.К., Куликов С.М. Эпидемиологические характеристики первичной иммунной тромбоцитопении у взрослого населения в Российской Федерации. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2017; N 4(10): 558 - 559.

4. Provan D., Stasi R., Newland A.S., Blanchette V.S., Bolton-Maggs P., Bussel J.B., et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010; 115(2): 168 - 86. doi: 10.1182/blood-2009-06-225565.

5. Neunert C., Lim W., Crowther M., Cohen A., Solberg L.Jr., Crowther M.A. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011; 117(16): 4190 - 207. doi: 10.1182/blood-2010-08-302984.

6. Масчан А.А., Румянцев А.Г., Ковалева Л.Г., Афанасьев Б.В., Поспелова Т.И., Зарицкий А.Ю. и др. Рекомендации Российского совета экспертов по диагностике и лечению пациентов первичной иммунной тробоцитопенией. Онкогематология. 2010; 3: 36 - 45.

7. Ковалева Л.Г., Пустовая Е.И., Сафонова Т.И. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) взрослых. Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) взрослых. Болезнь Верльгофа. М.: Нью Мун; 2014.

8. Меликян А.Л., Пустовая Е.И., Егорова Е.К., Калинина М.В., Колошейнова Т.И., Суборцева И.Н., Гилязитдинова Е.А., Двирнык В.Н. Дифференциальная диагностика тромбоцитопений Онкогематология. 2017; 12(1): 78 - 87.

9. Меликян А.Л., Пустовая Е.И., Цветаева Н.В., Птушкин В.В., Грицаев С.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению первичной иммунной тромбоцитопении (идиопатической тромбоцитопенической пурпуры) у взрослых (редакция 2016 г.). Гематология и трансфузиология. 2017; Приложение N 1: 1 - 24.

10. Tomohiro Kurokawa and Nobuhiro Ohkohchi Platelets in liver disease, cancer and regeneration. World J Gastroenterol. 2017 May 14; 23(18): 3228 - 3239. PMID: 28566882 Published online 2017 May 14. doi: 10.3748/wjg.v23.i18.3228 PMCID: PMC5434428.

11. Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) Purpura thrombopenique immunologique de l'enfant et de l'adulte. Haute