Клинические рекомендации Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2022

Возрастная категория: Взрослые

Пересмотр не позднее: 2024

ID: 747

Разработчик клинической рекомендации

- Общероссийская общественная организация "Российское научное медицинское общество терапевтов"

- Научное общество гастроэнтерологов России

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Список сокращений

АИГ - аутоиммунный гепатит

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспарагинаминотрансфераза

АЯА - антиядерные антитела

БАД - биологически активные добавки

ВГE - вирусный гепатит E

ВГН - верхняя граница нормы

ГКС - глюкокортикостероиды

ИЛПП - идиосинкразическое лекарственное поражение печени

ЛИПП - лекарственно-индуцированные поражения печени

ЛП - лекарственный препарат

ЛПП - лекарственное поражение печени

ЛС - лекарственное средство

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ОПН - острая печеночная недостаточность

ПСХ - первичный склерозирующий холангит

ПХТ - полихимиотерапия

ФДД - фитопрепараты и/или диетические добавки

ФНО - альфа - фактор некроза опухоли альфа

ФП - фитопрепараты

FDA - агентство США по санитарному надзору за качеством медикаментов

ХЗП - хронические заболевания печени

ЦМВ - цитомегаловирус

ВПГ - вирус простого герпеса

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ЩФ - щелочная фосфатаза

Термины и определения

Острое ЛПП - изменение уровня АЛТ и ЩФ, развившееся в течение менее 3 месяцев от начала приема ЛП.

Хроническое ЛПП - стойкое повреждение печени, сохраняющееся более чем через 1 год после начала приема ЛПП.

Персистирующее ЛПП - сохранение изменений в показателях состояния печени более 3 месяцев при гепатоцеллюлярном и более 6 мес. при холестатическом ЛПП.

Идиосинкразическое ЛПП - гепатотоксичность проявляется лишь у отдельных восприимчивых лиц, реакция имеет менее выраженную зависимость от дозировки и в большей степени различается по длительности латентного периода, манифестации и течению.

Латентный период - время от начала приема лекарственного средства (либо ФДД) до развития ЛПП.

Период вымывания, разрешение либо проба с отменой препарата - время от развития ЛПП до возврата уровня ферментов и/или билирубина к исходным цифрам.

Проба с повторным назначением препарата - повторное назначение лекарственного средства либо ФДД пациенту, у которого уже развивалось ЛПП в ответ на данное средство.

Закон Хая - суть - эмпирическая закономерность, согласно которой у пациента есть высокий риск летального ЛПП, если ЛП вызывает печеночно-клеточную, а не холестатическую желтуху. Закон Хая состоит из трех частей:

1. 3-х - или более кратное превышении ВГН АЛТ или АСТ;

2. более чем в 2 раза превышен верхний предел нормы общего билирубина сыворотки, без застоя желчи (определяется как менее чем двукратное превышение ВГН ЩФ);

3. отсутствие других причин подобной комбинации повышенных аминотрансфераз и общего билирубина сыворотки: вирусного гепатита, алкоголизма, ишемии, ранее выявленного заболевания печени или иного лекарства, способного вызвать наблюдаемое поражение.

Значение R - отношение АЛТ/ВГН или ЩФ/ВГН. Применяется для определения типа гепатотоксического повреждения: гепатоцеллюлярный (R > 5), смешанный (R = 2 - 5) и холестатический (R < 2).

RUCAM - метод оценки достоверности причинно-следственной связи при ЛПП компании RousselUclaf, в котором используется система оценки, учитывающая клинические данные, имеющиеся литературные данные по гепатотоксичности подозреваемого лекарственного средства и пробу с повторным назначением препарата.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Лекарственное поражение печени (ЛПП) относится к повреждению печени, вызванному всеми типами отпускаемых по рецепту или без рецепта лекарств (включая небольшие химические молекулы, биологические агенты, фитопрепараты (ФП), диетические добавки и биологические добавки к пище добавки (БАДы)), развившееся в период в среднем от 5 до 90 дней от начала приема [1, 2]. В англоязычной литературе для обозначения таких заболеваний используется термин "drug-induced liver injury", в русскоязычной литературе - "лекарственные поражения печени".

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Наиболее хорошо изученные вещества, вызывающие ЛПП, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Лекарственные препараты с высоким риском развития ЛПП и варианты повреждения печени [3]

На долю антибактериальных препаратов для системного применения (АТХ код J01), противоэпилептических препаратов приходится более 60% всех ЛПП [3]. Среди нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) лидируют диклофенак** и нимесулид, в группе антибактериальных препаратов системного действия - амоксициллин + клавулановая кислота** [4].

Отдельно необходимо учитывать и факторы, которые могут вызывать предрасположенность к развитию идиосинкразического ЛПП (табл. 2).

Таблица 2. Факторы, предрасполагающие к идиосинкразическому ЛПП [5]

Патогенез ЛПП

В связи с большим разнообразием механизмов биотрансформации ЛС патогенез развития ЛПП различен:

1. Прямые гепатотоксические эффекты, обусловленные нарушением реакций окисления и гидроксилирования с образованием активных промежуточных метаболитов. Этот процесс происходит в результате самых различных изменений ферментов семейства цитохромов P450 (CYP), в том числе генетически детерминированных. В настоящее время индексировано более 1000 изоформ P450; их номенклатура представлена на сайте htpp://www.cepalleles.ki.se [5];

2. Нарушение конъюгации метаболитов с глутатионом, сульфатом и глюкуронидом, ассоциированное с блокировкой образования нетоксичных гидрофильных соединений и выведения их в кровь и желчь. На каждом из указанных этапов биотрансформации ЛС возможно подключение субклеточных механизмов воспаления с активацией каспаз, фрагментацией ДНК, повреждением внутренних структур митохондрий и лизосом. В последнем случае развиваются лекарственно-индуцированные липидозы и стеатозы. Этапы образования токсических метаболитов и биотрансформации ЛС в гепатоците включают: прямое токсическое действие, повреждение мембраны клетки за счет нарушения сборки актинофибрилл с последующим ее лизисом, нарушение функции транспортеров солей желчных кислот (в частности белка мультилекарственной резистентности) с последующим нарушением экскреции метаболитов ЛС с желчью, активацию иммунной системы с инициированием иммуновоспалительных реакций. Итогом этих нарушений биотрансформации выступает апоптоз клетки [6 - 9];

3. Блокада ферментов дыхательной цепи, приводящая к снижению продукции АТФ, изменению метаболизма жирных кислот и инициированию различных вариантов стеатоза.

Факторы риска развития ЛПП

В отношении некоторых лекарственных препаратов имеются исследования, показавшие наличие факторов риска, которые многократно усиливают риск повреждения печени. Согласно Байковой И.Е. и Никитину И.Г. (2009 г.) выделяют следующие наиболее значимые факторы риска ЛПП (табл. 3)

Таблица 3. Факторы риска лекарственных поражений печени (по Байковой И.Е., Никитину И.Г., 2009 г.) [11]

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Истинная распространенность лекарственных поражений печени остается и, по-видимому, останется неизвестной, однако можно констатировать, что в клинической практике данный диагноз формулируется неоправданно редко. Это обусловлено несколькими факторами, среди которых наиболее важное значение имеют: нежелание пациента сообщать о приеме некоторых препаратов (антидепрессантов, нейролептиков, средств для повышения потенции и др.); нежелание врачей документировать ятрогенные заболевания; неверная трактовка весьма разнообразной симптоматики [11].

Поражения печени, возникающие вследствие применения лекарственных средств, остаются актуальной проблемой медицины и являются основной причиной острой печеночной недостаточности (ОПН) в США и Западной Европе [12]. Во всем мире отмечается рост ЛПП вследствие приема лекарственных растительных препаратов и биологически активных добавок (БАД). Ежегодно в США выполняется около 2 тыс. трансплантаций печени из-за развития ЛПП. Частота ЛПП составляет 1 - 19 случаев на 100 000 населения в год, по другим данным - 3 - 6% от всех случаев применения ЛС [3, 4]. Во всем мире в структуре пациентов, госпитализируемых с патологией печени, 2 - 5% составляют пациенты с лекарственной желтухой (холестазом), 10% - с лекарственным гепатитом [2].

Анализ базы данных ВОЗ, регистрирующей побочные реакции лекарственных средств (ЛС) с 1968 г. (http://www.who-umc.org), позволил выявить существенный рост количества ЛПП, начиная с 1990-х годов [1, 14]. Среди них наиболее частыми причинами летальных исходов у пациентов с ЛПП были прием парацетамола**, лекарственных препаратов, применяемых в лечении ВИЧ-инфекции, противоэпилептических препаратов (вальпроевая кислота**), анальгетиков, антибактериальных препаратов системного действия и противоопухолевых препаратов.

Эти данные согласуются с результатами исследований, проведенных в странах Европы. Так, например, в Испании за последнее десятилетие наиболее частые причины зарегистрированных случаев ЛПП (n = 461) были связаны с приемом амоксициллин + клавулановая кислота**, аторвастатина** и каптоприла**.

Особого внимания заслуживает существенный за последнее десятилетие рост, преимущественно в странах Азии, количества случаев ЛПП в результате приема средств для похудения и применяющихся в нетрадиционной медицине.

Помимо базы данных ВОЗ, регистрация случаев ЛПП проводится во многих странах мира. Так, в США с 2003 г. учет токсичности ЛС осуществляет FDA (Food and Drug Administration), случаи ЛПП регистрируются в специально созданной базе данных (Drug Induced Liver Injury Network).

Аналогичная база данных существует в Испании и других странах Европы. В России за последние годы также проводится регистрация случаев ЛПП, главным образом врачами, клиническими фармакологами на сайте www.regmed.ru [2].

В 2012 году в США впервые был создан веб-сайт LiverTox (http://www.livertox.nih.gov) (2012) [15], а в 2014 году Американский колледж гастроэнтерологии (ACG) опубликовал первое клиническое руководство, нацеленное на диагностику и ведение пациентов с ЛПП [3]. Сегодня на сайте LiverTox существует информация о более 700 препаратов с гепатотоксическими реакциями. При чем наиболее частой причиной развития ЛПП в Америке является применение таких препаратов, как антибактериальные препараты, ФП и диетические добавки.

В 2014 году Китай также создал веб-сайт HepaTox (http://www.hepatox.org), где представлено уже более 400 видов обычных лекарств, способных приводить к ЛПП [16]. Важно заметить, что это относится и к традиционным китайским лекарствам: китайским лекарственным травам и нелетучим веществам, их готовым срезам или подготовленным соединениям, состоящим из нескольких трав и/или не травяных компонентов, произведенных по теорий традиционной китайской медицины) [1].

В Российской Федерации (РФ) острые медикаментозные поражения печени регистрируются у 2,7% госпитализированных пациентов. Как правило, они связаны с применением противотуберкулезных, антибактериальных препаратов, анальгетиков, гормональных, противоопухолевых, антигипертензивных средств и антиаритмических препаратов [17]. Опубликованные основательные обзоры российских авторов также доказывают необходимость изучения практическим врачом этой сложной патологии.

Особого внимания заслуживают случаи ЛПП, ассоциированные с приемом различных БАДов и средств народной медицины. Их гепатотоксичность обычно недооценивается как пациентами, так и врачами. Между тем частота употребления этих средств населением достаточно высока. Только в США до 50 - 70% жителей страны принимают добавки для поддержания здоровья, моделирования фигуры или лечения различных заболеваний. Известна гепатотоксичность растений, использующихся в китайской и аюрведической медицине - чистотела, цимицифуги, дубровника, блоховника, составляющих Гербалайфа и многих других. Важное значение имеет взаимодействие между различными фитокомпонентами.

Истинная распространенность и заболеваемость ЛПП, ассоциированных с приемом БАДов, неизвестны. Испанские ученые считают, что до 2% токсического поражения печени у взрослых и до 5% у детей обусловлены применением лекарственных трав и БАДов. В американском исследовании DILIN отмечено увеличение доли случаев ЛПП, связанных с БАДами, в период с 2004-го по 2012 г. Они были причиной 16% всех случаев ЛПП, 1/3 из них была представлена средствами для бодибилдинга, а 1/4 - добавками для снижения веса [18].

Во многих странах Азии и Африки население для лечения в основном использует методы нетрадиционной медицины. Поэтому неудивительно, что, например, в Сингапуре ЛС являются причиной до 71% ЛПП.

Важно помнить о потенциальной гепатотоксичности этих средств, так как даже в развитых странах разработка БАДов не контролируется так же строго, как фармацевтических препаратов. В частности, для их регистрации не нужны доклинические и клинические испытания безопасности токсикологии, клинические испытания безопасности и эффективности [19, 20].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

K71 - токсическое поражение печени. Включены:

- лекарственная идиосинкразическая (непредсказуемая) болезнь печени;

- токсическая (предсказуемая) болезнь печени.

При необходимости идентифицировать токсическое вещество используют дополнительный код внешних причин (класс XX).

Исключены:

- алкогольная болезнь печени (K.70);

- синдром Бадда-Киари (I82.0);

K71.0 Токсическое поражение печени с холестазом. Холестаз с поражением гепатоцитов. "Чистый" холестаз;

K71.1 Токсическое поражение печени с печеночным некрозом. Печеночная недостаточность (острая) (хроническая), обусловленная лекарственными средствами;

K71.2 Токсическое поражение печени, протекающее по типу острого гепатита;

K71.3 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического персистирующего гепатита;

K71.4 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического лобулярного гепатита;

K71.5 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического активного гепатита. Токсическое поражение печени, протекающее по типу люпоидного гепатита;

K71.6 Токсическое поражение печени с картиной гепатита, не классифицированное в других рубриках;

K71.7 Токсическое поражение печени с фиброзом и циррозом печени;

K71.8 Токсические поражение печени с картиной других нарушений печени. Токсические поражение печени с: очаговой узелковой гиперплазией, печеночными гранулемами, пелиозом печени, веноокклюзионной болезнью печени;

K71.9 Токсическое поражение печени неуточненное.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Патогенетическая классификация лекарственных поражений печени предусматривает 2 варианта повреждения органа [2]:

1. прямое повреждающее действие (тип A);

2. непрямое повреждающее (идиосинкразическое) действие (тип B).

I. Основные характеристики прямого повреждающего действия (тип A):

- дозозависимый эффект - при достижении определенной дозы, препараты оказывают непосредственное повреждающее действие на печень;

- эффект воспроизводим и предсказуем;

- латентный период короткий;

- механизм - непосредственное повреждение клеточных структур.

- гистологические изменения - некроз гепатоцитов и/или жировая дистрофия печени.

II. Основные характеристики непрямого повреждающего действия (тип B):

- токсический эффект не зависит от дозы;

- токсический эффект идиосинкразический - индивидуален, невоспроизводим и непредсказуем, зависит от генетических особенностей пациента;

- латентный период от нескольких дней до нескольких месяцев;

- механизм: образование гепатотоксических метаболитов в реакциях I или II фазы или индивидуальная гиперчувствительность - идиосинкразия.

Типы поражения печени (клинико-лабораторные варианты ЛПП) [2]

1. Гепатоцеллюлярный - характеризуется повышением активности АЛТ более чем в 2 раза в сравнении с верхней границей нормы (N) или соотношением АЛТ/ЩФ >= 5. Данную форму ЛПП отличает более тяжелая степень поражения печени по сравнению с холестатической и смешанной формами. Типично острое течение, а сочетание гепатоцеллюлярного типа ЛПП с гипербилирубинемией обусловливает тяжелое повреждение печении и высокую смертность (0,7 - 1,3 случая на 100 тыс. пациентов);

2. Холестатический - типично повышение активности ЩФ > 2N или соотношение АЛТ/ЩФ