Гражданский кодекс часть 1

# - препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

Термины и определения

ECOG - оценка общего состояния пациента по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) - см. приложение Г1.

B-симптомы - неспецифические симптомы опухолевой интоксикации, включающие лихорадку выше 38 °C не менее трех дней подряд без признаков воспаления; ночные профузные поты; похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Лимфома Ходжкина (ЛХ) - это B-клеточное злокачественное лимфопролиферативное заболевание [1].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология ЛХ неизвестна. К опухолевой популяции ЛХ относят клетки Ходжкина, клетки Рид-Штернберга, лакунарные, мумифицированные, LP-клетки. ЛХ характеризуется выраженным реактивным полиморфноклеточным микроокружением [1].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Заболеваемость лимфомой Ходжкина (ЛХ) в России составляет 2,2 случая на 100 000 населения в год, смертность достигает 0,61 случаев на 100 000 населения в год (в 2016 г. впервые было выявлено 3 129 человек, умерло 879 человек). Заболевание возникает в любом возрасте, но преимущественно в интервале 16 - 35 лет, в этой возрастной группе в России среди заболевших преобладают женщины [2].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

C81 - лимфома Ходжкина

- C81.0 Нодулярный тип лимфоидного преобладания лимфомы Ходжкина

- C81.1 Нодулярный склероз (классической) лимфомы Ходжкина

- C81.2 Смешанно-клеточный вариант (классической) лимфомы Ходжкина

- C81.3 Лимфоидное истощение (классической) лимфомы Ходжкина

- C81.4 Лимфоцитарная (Lymphocyte-rich) (классическая) лимфома Ходжкина

- C81.7 Другие формы (классической) лимфомы Ходжкина

- C81.9 Лимфома Ходжкина неуточненная

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В пересмотренной классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ 2017 г. выделяют два типа ЛХ: классическую ЛХ (кЛХ) (по МКБ-10 C81.1 - C81.9) и нодулярную с лимфоидным преобладанием ЛХ (НЛПЛХ) (по МКБ-10 - C81.0 Нодулярный тип лимфоидного преобладания лимфомы Ходжкина). Классическая ЛХ включает следующие гистологические варианты: вариант с нодулярным склерозом (I и II типа), смешанно-клеточный вариант, классический вариант с большим количеством лимфоцитов и редко встречающийся вариант с лимфоидным истощением (морфологическая и иммуногистохимическая диагностика различных вариантов ЛХ - см. раздел 7.1 данных рекомендаций) [3].

Кроме определения типа ЛХ и гистологического варианта кЛХ, у каждого пациента должна быть определена стадия заболевания, а для кЛХ также группа риска (см. раздел 7.3 данных рекомендаций) [4].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клинические симптомы заболевания могут включать [4]:

- бессимптомное увеличение периферических лимфоузлов;

- симптомы интоксикации (B-симптомы - лихорадка выше 38 °C не менее трех дней подряд без признаков воспаления; ночные профузные поты; похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев);

- интермиттирующая лихорадка;

- кожный зуд до расчесов;

- у пациентов с массивным поражением средостения - боль в груди, кашель, одышка, симптомы сдавления верхней полой вены.

2. Диагностика

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии с шкалами оценки УДД и УРР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны.

Критерии установления диагноза/состояния: диагноз лимфомы Ходжкина устанавливается на основе морфологического и иммуногистохимического исследования биопсийного материала и формулируется в соответствии с пересмотренной классификацией опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ 2017 г. [1, 3]

2.1 Жалобы и анамнез

- У всех пациентов с подозрением на ЛХ или выявленной ЛХ при первичном приеме рекомендуется сбор анамнеза при заболеваниях органов кроветворения и крови [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: при сборе анамнеза необходимо уточнять в том числе семейный анамнез, обращая внимание на наличие лимфопролиферативных заболеваний.

- У всех пациентов с подозрением на ЛХ или выявленной ЛХ при первичном или повторном приеме, перед каждым последующем циклом химиотерапии, при оценке ремиссии через 2 месяца после завершения терапии, при контрольных обследованиях, и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется сбор жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: при первичном осмотре особый акцент необходимо делать на сроки и темпы увеличения лимфоузлов (основной симптом ЛХ - лимфаденопатия, развивающаяся постепенно и асимметрично), неспецифические симптомы интоксикации (лихорадка выше 38 °C не менее трех дней подряд без признаков воспаления; ночные профузные поты; похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев), симптомы поражения верхнего средостения (навязчивый непродуктивный кашель, синдром сдавления верхней полой вены, охриплость голоса, дисфагия, диспноэ).

2.2 Физикальное обследование

- У всех пациентов с подозрением на ЛХ или выявленной ЛХ при первичном или повторном приеме, перед каждым последующем циклом химиотерапии, при оценке ремиссии через 2 месяца после завершения терапии, при контрольных обследованиях, и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение визуального осмотра терапевтического, пальпации терапевтической и аускультации терапевтической для уточнения распространенности и тяжести течения заболевания [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: при осмотре необходимо оценить общее состояние пациента по шкале ECOG (см. приложение Г1), а также осмотреть кожные покровы, миндалины и полость рта; пальпация должна включать в себя пальпацию всех доступных групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- Всем пациентам с подозрением на ЛХ или выявленной ЛХ при первичном или повторном приеме, после завершения каждого цикла терапии и перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях, и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для уточнения состояния пациента, планирования терапевтической тактики и определения необходимости ее модификации, а также для определения потребности в сопутствующей и сопроводительной терапии выполнить следующие диагностические исследования [1]:

- общий (клинический) анализ крови развернутый с определением гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы с оценкой абсолютного содержания лейкоцитов и количества ретикулоцитов, оценкой скорости оседания эритроцитов;

- общий (клинический) анализ мочи;

- анализ крови биохимический общетерапевтический с включением следующих параметров: ЛДГ, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, калий, натрий, хлор, кальций (другие параметры биохимического анализа крови могут быть включены в исследование на усмотрение врача);

- коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) с включением следующих параметров: протромбин, международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), фибриноген, тромбиновое время, антитромбин III, плазминоген, D-димер.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: оценка абсолютного содержания лимфоцитов в периферической крови до начала лечения необходима для оптимального выбора химиотерапии первой линии - входит как фактор риска в подсчет числа баллов Международного прогностического индекса для распространенных стадий кЛХ (см. раздел 7.3 данных рекомендаций).

- Всем ранее не получавшим лечение пациентам с ЛХ перед проведением первой линии противоопухолевой терапии рекомендуется определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактора) для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний до, во время или после терапии [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Всем ранее не получавшим лечение пациентам с ЛХ перед проведением первой линии противоопухолевой терапии рекомендуется для уточнения наличия сопутствующих инфекционных заболеваний и планирования необходимой сопутствующей терапии выполнение следующих исследований:

- молекулярно-биологического исследования крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и на вирус гепатита C (Hepatitis C virus) [1];

- молекулярно-биологического исследования крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1);

- молекулярно-биологического исследования крови на вирусы Эпштейн-Барр, цитомегаловирус и вирус простого герпеса.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Всем пациентам с ЛХ младше 18 лет до начала противоопухолевой терапии, а также всем пациентам с ЛХ, независимо от возраста, получающим или получавшим противоопухолевую терапию, после первого эпизода тяжелой инфекции рекомендуется определение иммунного статуса (исследование уровня иммуноглобулинов G, A и M) в крови для уточнения риска развития инфекционных осложнений и необходимости назначения соответствующей профилактики [5, 6].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: если IgG < 4 г/л, клиническая ситуация расценивается как симптоматическая гипогаммаглобулинемия. В этих случаях показана заместительная терапия иммуноглобулинами (см. раздел "Сопутствующая и сопроводительная терапия)

- Всем женщинам детородного возраста с впервые выявленной ЛХ, а также с рецидивом ЛХ, перед началом терапии рекомендуется выполнение комплекса исследований по определению беременности для коррекции терапевтической тактики и консультации акушера-гинеколога в случае наличия беременности и желания женщины ее сохранить [1, 7].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Всем пациентам при установлении диагноза ЛХ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнить КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием) для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Пациентам с противопоказаниями к КТ, либо при невозможности выполнения КТ, при установлении диагноза ЛХ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов выполнить следующие диагностические исследования [1]:

- рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях;

- ультразвуковое исследование лимфатических узлов и внутренних органов.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: при ультразвуковом исследовании необходимо оценить периферические лимфатические узлы, внутрибрюшные, забрюшинные узлы, органы брюшной полости и малого таза. Лимфоузлы диаметром менее 1 см считаются непораженными, лимфоузлы диаметром 1 - 2 см требуют динамического наблюдения в процессе терапии, лимфоузлы диаметром более 2 см считаются пораженными.

- Всем пациентам при установлении диагноза ЛХ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется при наличии возможности выполнить позитронную эмиссионную томографию всего тела с туморотропными радиофармпрепаратами (РФП) (фтордезоксиглюкозой) для более точного стадирования заболевания и лучшей оценки эффекта на терапию [1, 4, 8].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), является высокоинформативным методом диагностики. ПЭТ/КТ, выполненная до начала лечения, позволяет не только уточнить стадию, но и более точно определить локализацию очагов поражения, что имеет существенное значение для последующей оценки эффекта терапии индукции и качественного планирования последующей лучевой терапии и минимизации облучения здоровых тканей. При наличии возможности выполнения ПЭТ/КТ, она может быть применена в соответствии с пересмотренными критериями оценки ответа, в первую очередь у пациентов с минимальным объемом опухоли, а также с учетом возможной коррекции лечения.

Необходимо проведение ПЭТ/КТ у пациентов с ранними стадиями ЛХ, так как это позволит проводить ПЭТ-адаптированную терапию у этих пациентов.

При наличии технической возможности ПЭТ/КТ должна оцениваться по шкале Deauville (см. приложение Г2).

- Всем пациентам с установленным диагнозом ЛХ, которым планируется лечение по поводу впервые установленного заболевания, либо по поводу рецидива, рекомендуется выполнить электрокардиографию для уточнения функции сердца [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Всем пациентам с установленным диагнозом ЛХ, которым планируется лечение с использованием противоопухолевого антибиотика доксорубицина** (в схемах ABVD, BEACOPP, OEPA - см. приложение А3.1), а также пациентам со сниженной сердечной функцией, получающим это лечение, рекомендуется выполнить эхокардиографию с определением фракции сердечного выброса, для контроля кардиологической токсичности [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Всем пациентам с установленным диагнозом ЛХ, которым планируется лечение с использованием противоопухолевого антибиотика блеомицина** (в схемах ABVD и BEACOPP - см. приложение А3.1), а также пациентам со сниженной функцией легких, получающим это лечение, рекомендуется выполнить исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (спирография) для контроля пульмональной токсичности [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Всем пациентам с верифицированным диагнозом ЛХ с учетом необходимости назначения глюкокортикоидов рекомендуется перед началом терапии для своевременного выявления сопутствующей патологии и для определения необходимости их профилактики или лечения выполнить следующие исследования [1, 9]:

- эзофагогастродуоденоскопию;

- ультразвуковую допплерографию сосудов (артерий и вен) нижних конечностей.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

2.5 Иные диагностические исследования

- Всем пациентам с подозрением на ЛХ, а также всем пациентам с подозрением на рецидив ЛХ (при наличии технической возможности) рекомендуется выполнить биопсию (взятие биопсийного материала) лимфатического узла либо другого очага поражения, патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов для верификации диагноза [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: выбор ткани и объем биопсии должны быть адекватны поставленной диагностической задаче.

- Тонкоигольные биопсии лимфоидной ткани могут быть диагностически значимыми, но не всегда

- Краевые биопсии лимфоидной ткани мало информативны.

- Фрагментация материала крайне затрудняет его оценку.

- Желательно согласование объема биопсии с патологом.

- Крайне желательно присутствие патолога при биопсии.

- Материал для патолого-анатомического исследования должен быть помещен в фиксирующую среду как можно быстрее. Нельзя допускать высыхания материала.

- Соотношение объема фиксирующей среды к объему фиксируемого объекта не менее чем 10:1

- Время фиксации не должно быть менее 12 и более 48 часов.

Неадекватная (слабая или чрезмерная) фиксация приводит к изменению морфологических свойств ткани и артефициальным результатам ИГХ.

Гистологический материал должен сопровождаться направлением, содержащим информацию о пациенте, длительности и характере заболевания, локализации очага поражения, описании биопсии [10].

Диагностические полостные операции - торакоскопия/томия, лапароскопия/томия с биопсией внутригрудных, внутрибрюшных л/у или печени проводятся только при отсутствии увеличенных периферических лимфоузлов и невозможности верификации диагноза.

Гистологические и иммуногистохимические характеристики различных вариантов ЛХ, а также обязательные требования к патолого-анатомическому заключению представлены в разделе 7.1 данных рекомендаций. Описание морфологической и иммуногистохимической картины ЛХ представлено в разделе 7.2 данных рекомендаций

- Пациентам 18 - 60 лет с верифицированной кЛХ ранней стадии с благоприятным прогнозом, ПЭТ-позитивным (4 - 5 баллов по шкале Deauville) после 4 циклов ABVD, а также с верифицированной кЛХ ранней стадии с неблагоприятным прогнозом, ПЭТ-позитивным (4 - 5 баллов по шкале Deauville) после 2 циклов запланированной терапии рекомендуется биопсия ПЭТ-позитивного лимфатического узла либо другого очага поражения [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Пациентам с кЛХ, за исключением пациентов с кЛХ IA стадии без признаков поражения костного мозга по данным ПЭТ/КТ, рекомендуется получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов для уточнения стадии опухолевого процесса [11].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: у пациентов с кЛХ I - II стадии с поражением выше диафрагмы и без очагового поражения костного мозга по результатам ПЭТ/КТ (за исключением пациентов с изменениями в клиническом анализе крови - цитопенией и/или тромбоцитозом) допустимо не выполнять трепанобиопсию, так как вероятность выявить поражение костного мозга в этой группе пациентов при выполнении трепанобиопсии из подвздошной кости составляет 0,4%. У пациентов с выявленными на ПЭТ/КТ очаговыми поражениями костей/костного мозга проведение трепанобиопсии необязательно, кроме сомнительных случаев. У пациентов III - IV стадии, у которых не выполнялась ПЭТ/КТ, выполнение трепанобиопсии является обязательным.

У детей трепанобиопсия подвздошной кости должна обязательно проводиться под общей анестезией.

Всем пациентам НЛПЛХ, независимо от стадии заболевания рекомендовано патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга (трепанобиопсия) и цитологическое исследование отпечатков трепанобиоптата костного мозга.

- Пациентам с ЛХ перед проведением первой и последующих линий противоопухолевой терапии рекомендуется в зависимости от сопутствующей патологии осмотр (консультация) врача-кардиолога, врача-эндокринолога, врача-невропатолога, врача-инфекциониста и других врачей-специалистов для определения необходимости терапии сопутствующих заболеваний [12].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

3. Лечение

При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

Каждый цикл терапии начинается, если состояние пациента удовлетворяет следующим критериям:

- общее удовлетворительное состояние пациента;

- гранулоциты > 1 x 109/л,

- тромбоциты > 100 x 109/л.

Для пациентов с цитопенией, обусловленной поражением костного мозга, специфическая терапия возможна и при более низких показателях лейкоцитов и тромбоцитов, однако в этих случаях должна быть обеспечена соответствующая сопроводительная терапия.

Рекомендации по редукции доз препаратов и увеличению промежутков между циклами терапии представлены в приложении А3.2.

Пациент прекращает лечение по протоколу в случаях прогрессии заболевания или токсических эффектов, не позволяющих продолжать химиотерапию в необходимом объеме.

ЛТ во всех программах лечения ЛХ должна быть начата в сроки от 2-х до 4-х недель после окончания химиотерапии, но не позднее 6-й недели.

3.1 Первая линия терапии кЛХ, ранние стадии, у пациентов 18 - 60 лет

- Ранее не получавшим лечение пациентам 18 - 60 лет с верифицированной кЛХ ранней стадии подтвержденной ПЭТ/КТ, с благоприятным прогнозом, рекомендуется проведение 2 - 4 циклов полихимиотерапии по схеме ABVD (доксорубицин**, блеомицин**, винбластин**, дакарбазин**) (описание режимов - см. приложение А3.1) с последующей лучевой терапией (ЛТ) в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр на зоны исходного поражения в режиме стандартного фракционирования (разовая очаговая доза 2 Гр 5 дней в неделю) [13, 14].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: у части пациентов можно ограничиться проведением 2 - 4 циклов ABVD с последующей ЛТ на зоны исходного поражения СОД 20 Гр на зоны исходного поражения, при условии, что они после тщательно проведенного современного обследования с использованием ПЭТ/КТ строго удовлетворяют следующим критериям: исходно не более 2 зон поражения, отсутствие экстранодального поражения, массивных конгломератов (не более 5 см при КТ) и ускоренного СОЭ, негативные результаты промежуточной ПЭТ/КТ (ПЭТ-2 1 - 2 балла по шкале Deauville - см. приложение Г2) после 2 циклов ХТ.

Для остальных пациентов этой группы предпочтение следует отдавать 4 циклам ABVD и, при полном ответе на лекарственную терапию по данным ПЭТ/КТ (1 - 2 балла по шкале Deauville) или КТ (остаточные образования менее 2,5 см), рекомендована ЛТ на исходно пораженные лимфатические узлы 20 Гр, а при ответе 3 балла по шкале Deauville либо остаточных образованиях более 2,5 см СОД 30 Гр.

- Пациентам 18 - 60 лет с верифицированной кЛХ ранней стадии с благоприятным прогнозом, у которых после 4 циклов ABVD выявляются опухолевые клетки в биоптате ПЭТ-позитивного резидуального опухолевого лимфоузла, рекомендуется интенсификация терапии - проведение дополнительно двух циклов химиотерапии по схеме BEACOPP-эскалированный (этопозид**, доксорубицин**, циклофосфамид**, винкристин**, блеомицин**, прокарбазин** или дакарбазин**, преднизолон**) (описание режимов - см. приложение А3.1) с последующей ЛТ СОД 30 Гр на зоны исходного поражения в режиме стандартного фракционирования (разовая очаговая доза 2 Гр 5 дней в неделю) [4, 15].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Ранее не получавшим лечение пациентам 18 - 60 лет с верифицированной кЛХ ранней стадии, подтвержденной ПЭТ/КТ, и с такими факторами неблагоприятного прогноза, как ускоренное СОЭ и/или поражение 3 и более областей лимфатических коллекторов рекомендуется проведение 4 циклов полихимиотерапии по схеме ABVD (описание режимов - см. приложение А3.1) с последующей лучевой терапией (ЛТ) в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр на зоны исходного поражения в режиме стандартного фракционирования (разовая очаговая доза 2 Гр 5 дней в неделю) [16].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

- Ранее не получавшим лечение пациентам 18 - 50 лет с верифицированной I - IIA или IB стадиями кЛХ, с подтвержденными КТ или ПЭТ/КТ массивными лимфоузлами средостения и/или E-стадией и без тяжелых сопутствующих заболеваний рекомендуется проведение 2 циклов BEACOPP-эскалированного + 2 циклов ABVD (описание режимов - см. приложение А3.1) с последующей ЛТ СОД 30 Гр на зоны исходного поражения [17].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

- Ранее не получавшим лечение пациентам 18 - 60 лет с верифицированной только по данным КТ I - IIA или IB стадиями кЛХ, но не подтвержденной ПЭТ/КТ, и потому не удовлетворяющим критериям для 4 циклов ABVD, а также пациентам с коморбидностью, которым не может быть проведено 2 цикла BEACOPP-эскалированного + 2 цикла ABVD, рекомендуется проведение 6 циклов ABVD (описание режимов - см. приложение А3.1) с последующей ЛТ СОД 30 Гр на зоны исходного поражения [16].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

- Пациентам 18 - 60 лет с верифицированной кЛХ ранней стадии с неблагоприятным прогнозом, у которых после 2 циклов запланированной терапии выявляются опухолевые клетки в биоптате ПЭТ-позитивного резидуального опухолевого лимфоузла, рекомендуется интенсификация терапии - проведение дополнительно 2 - 4 циклов химиотерапии по схеме BEACOPP-эскалированный (описание режимов - см. приложение А3.1) с КТ или ПЭТ/КТ контролем после каждых 2 циклов и последующей ЛТ СОД 30 Гр на зоны исходного поражения [4, 15].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Ранее не получавшим лечение пациентам старше 18 лет с верифицированной I - IIA или IB стадиями кЛХ с массивными конгломератами лимфоузлов в средостении и/или E-стадией, при невозможности проведения исходного и промежуточного ПЭТ/КТ рекомендуется проведение терапии в соответствии с рекомендациями для распространенных стадий [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Пациентам с верифицированной кЛХ, которым показано проведение лучевой терапии, рекомендуется, при наличии технической возможности, выполнение облучения с применением протонной терапии для снижения токсичности и риска развития вторичных радиоиндуцированных опухолей [18 - 20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

3.2 Первая линия терапии кЛХ, распространенные стадии, у пациентов 18 - 60 лет

Стандартом лечения распространенных стадий является ХТ в сочетании с ЛТ на зоны больших опухолевых массивов, оставшихся после химиотерапевтического воздействия.

В России эта группа пациентов является самой многочисленной и составляет почти половину заболевших кЛХ. Кроме того, в России до настоящего времени сохраняется большой дефицит трансплантационных коек, что не позволяет проводить адекватную терапию при рецидивах заболевания. Поэтому главной задачей при лечении этой группы пациентов является достижение максимального числа полных и стойких ремиссий уже на первой линии терапии.

- Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте от 18 до 60 лет с распространенными стадиями кЛХ без симптомов интоксикации с МПИ 0 - 2 при отсутствии абсолютной лимфоцитопении < 0,6 x 109/л рекомендуется полихимиотерапия по схеме ABVD (описание режимов - см. приложение А3.1) [16].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарий: количество циклов ABVD зависит от ответа на лечение (оценка после 2 - 4 циклов). Рекомендуется суммарно 6 циклов при достижении полной ремиссии после 2-х и/или 4-х циклов. Назначение 8 циклов при достижении частичной ремиссии после 4-х циклов нежелательно ввиду увеличения кумулятивной дозы доксорубицина**. В последнем случае возможно обсуждение альтернативного продолжения лечения: при достижении частичной ремиссии после 4-х циклов ABVD - проведение дополнительно только 2 циклов ABVD (всего 6 циклов) с последующим проведением ЛТ СОД 30 Гр. В случае необходимости возможно подведение дополнительной дозы облучения 6 Гр на резидуальные очаги "буст").

- Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте от 18 до 50 лет с распространенными стадиями кЛХ с симптомами интоксикации и/или с МПИ 3 - 7 рекомендуется полихимиотерапия по схеме BEACOPP-14 (8 циклов) или BEACOPP-эскалированный (6 циклов) (описание режимов - см. приложение А3.1) с последующим облучением резидуальных опухолевых масс размером 2,5 см и более СОД 30 Гр с последующим сокращением поля облучения до размеров резидуального очага "буст" и подведением дозы 6 Гр [16, 21].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

- Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте от 18 до 50 лет с распространенными стадиями кЛХ с симптомами интоксикации и/или с МПИ 3 - 7 как альтернатива режимам BEACOPP-14 или BEACOPPesc рекомендуется полихимиотерапия по схеме EACOPP-14 (6 циклов) с последующим облучением резидуальных опухолевых масс размером 2,5 см и более СОД 30 Гр с последующим сокращением поля облучения до размеров резидуального очага "буст" и подведением дозы 6 Гр [22].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: если после окончания терапии для оценки эффективности лечения выполнялась ПЭТ/КТ, то при метаболическом ответе 1 - 3 по шкале Deauville достаточной является СОД 30 Гр, а при ответе 4 - 5 по шкале Deauville предпочтительно СОД 36 Гр или обсуждение вопроса о II линии терапии. Решение о проведении II линии терапии целесообразно принимать на основании биопсии ПЭТ+ лимфатического узла, так как частота ложноположительных результатов ПЭТ на этом этапе повышена.

Схемы BEACOPP-эскалированный, BEACOPP-14 и EACOPP-14 характеризуются