Гражданский кодекс часть 1

Стереотаксическая радиотерапия - вариант дистанционной лучевой терапии с использованием методов стереотаксической навигации и соответствующего технического оборудования, обеспечивающие прецизионную доставку максимальной дозы ионизирующего излучения к четко отграниченной мишени за минимально возможное число фракций. Величина дозы ионизирующего излучения при проведении стереотаксической радиотерапии ограничивается риском развития лучевых осложнений.

Стереотаксическая радиотерапия может быть реализована в режиме радиохирургии, когда доза ионизирующего излучения подводится за одну фракцию и в режиме гипофракционирования, когда доза ионизирующего излучения подводится за несколько (чаще от 2 до 7) фракций.

1. Краткая информация

1.1. Определение

Метастатическое поражение головного мозга - гетерогенная группа внутричерепных новообразований, являющихся следствием гематогенного метастазирования экстракраниальных злокачественных опухолей.

Синонимы: метастазы в головной мозг; вторичные опухоли головного мозга.

1.2. Этиология

Мозг - это уникальный "орган-мишень", который характеризуется наличием гематоэнцефалического барьера и недостатком лимфатического дренажа. Развитие МГМ происходит вследствие гематогенной диссеминации опухолевых клеток из первичного очага, с последующей фиксацией на эндотелии микрососудистого русла, проникновением в паренхиму мозга, что сопровождается неоангиогенезом и пролиферацией в ответ на выделяемые факторы роста. Высокое содержание хлорида в межклеточной жидкости препятствует образованию клонов из клеток эпителиального происхождения. Вероятно, что особая среда мозга привлекает клетки нейроэпителиального происхождения, такие как небольших размеров клетки рака легкого или меланомы. Это объясняет различия во встречаемости метастазов в головной мозг при разных первичных опухолях. Клетки метастатической меланомы тропны к ткани мозга, так как меланоциты и клетки нейронных субпопуляций имеют общий эмбриогенез, что обусловливает высокую частоту развития МГМ.

Интракраниальные метастазы могут локализоваться в разных анатомических образованиях мозга. По данным Patchell R.A. и Tibbs P.A. (1998), супратенториальные метастазы составляют 80 - 85%, метастазы в мозжечок - 10 - 15%, в ствол мозга - 3 - 5%, поражение мозговых оболочек - 1 - 2%. Такое распределение, вероятно, зависит от кровоснабжения. Чаще опухолевые клетки фиксируются на эндотелии капилляров в области перехода серого и белого вещества головного мозга.

Злокачественные эпителиальные опухоли и саркомы чаще метастазируют интрапаренхиматозно. МГМ при лейкозах преимущественно поражают мягкие мозговые оболочки, аденокарцинома молочной железы имеет тенденцию к метастазированию как в мозговые оболочки, так и в ткань мозга. Для карциномы предстательной железы наиболее распространенным является непосредственное поражение костей черепа, что приводит к развитию субдуральных поражений. Прорастая через твердую мозговую оболочку, метастазы могут врастать и дислоцировать ткань головного и спинного мозга.

При определенных биологических подтипах злокачественных опухолей метастазы в головном мозге встречаются чаще. Например, у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 риск метастатического поражения головного мозга достигает 30 - 55%.

1.3. Эпидемиология

У 8% - 10% онкологических пациентов развиваются метастазы в головном мозге, которые часто определяют основную клиническую симптоматику. По данным популяционного канцер-регистра (Population-based Maastricht Cancer Registry) из 2724 больных злокачественными опухолями, которые получили специфическое лечение в период с 1986 по 1995 гг., МГМ развились у 232 пациентов (8,5%). При этом, в течение первого месяца после постановки диагноза, МГМ развились у 84 пациентов (3,1%), в течение 1 года - у 82 (3,0%) пациентов, после 1 года от момента постановки диагноза - у 66 (2,4%) пациентов. Актуриальная частота развития МГМ после 5 лет наблюдения составила 16,3% у пациентов с диагнозом рак легких, 9,8% при почечно-клеточном раке, 7,4% при меланоме, 5,1% при раке молочной железы, 1,2% при колоректальном раке.

По данным другого канцер регистра (Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System, 1973 - 2001 гг.) частота метастатического поражения головного мозга составила 9,5% от всех случаев онкологических заболеваний. Частота метастатического поражения головного мозга составляет: при раке легкого - 19,9%, меланоме - 6,5%, раке почки - 6,5%, РМЖ - 5,1% и 1,8% в случае колоректального рака.

1.4. Кодирование по МКБ 10

C79.3 - Вторичное злокачественное новообразование головного мозга и мозговых оболочек

1.5. Классификация

В зависимости от количества очагов в головном мозге выделяют: единичные - 1 очаг в головном мозге (или солитарные - один очаг в головном мозге и отсутствие других проявлений отдаленного метастазирования опухолевого процесса); олигометастатическое поражение головного мозга - 2 - 4 очага в головном мозге; множественные метастазы - 5 и более очагов в головном мозге. В зависимости от макроструктуры метастазы в головном мозге могут быть солидной, кистозной и кистозно-солидной структуры. Метастатическое поражение головного мозга - это IV стадия опухолевого процесса, по классификации TNM - M1.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

- Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза у пациента с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

Комментарии: головная боль, тошнота, рвота и головокружение наиболее частые симптомы пациентов с метастатическим поражением головного мозга. Эти симптомы отражают повышение внутричерепного давления и смещение структур мозга (общемозговая симптоматика). Нарушение чувствительности, памяти, двигательными нарушения (парезы и параличи), нарушение зрения и слуха, эпилептические припадки определяются локализацией метастатического очага в различных структурах мозга. (локальная симптоматика). Множественные метастатические очаги в головном мозге часто сопровождаются нарушением координации, когнитивными расстройствами и нарушением интеллекта и эмоциональной сферы.

2.2 Физикальное обследование

- Рекомендуется начать с общего физикального осмотра, измерения роста, массы тела, пальпацию всех групп периферических лимфоузлов уровня физического развития

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

- Рекомендуется оценить функциональный статус пациента с балльной оценкой по шкале Карновского или ECOG [4].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

Комментарии: Оценка роста и массы тела позволяет рассчитать площадь тела, необходимую для расчета доз химиотерапевтических препаратов. Пальпация периферических лимфоузлов позволяет выявить метастатические лимфоузлы и оценить распространенность болезни. Общий физикальный осмотр проводится для изучения общего состояния пациента с последующей оценкой функционального статуса по шкале Карновского или ECOG. Точная оценка функционального статуса необходима для дальнейшего планирования лечения. Шкала Карновского и ECOG приведены в приложении

2.3 Лабораторная диагностика

- Рекомендуется провести общий анализ крови с исследованием лейкоцитарной формулы, общий анализ мочи, биохимический анализ крови: общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), исследование электролитов крови (натрий, калий, хлор) [4].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III)

Комментарии: результаты лабораторных исследований необходимы для оценки ресурсов организма перед проведением хирургического, химиотерапевтического и лучевого лечения, а также для своевременной коррекции выявленных изменений.

- Рекомендуется проведение морфологического, иммуногистохимического и генетического исследования опухолевой ткани из первичного очага, и/или удаленного метастаза в головном мозге [4; 13; 14].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib)

Комментарии: проведение морфологического и иммуногистохимического исследования позволяют определить подтипы опухоли, чувствительные к проведению таргетной терапии (Her2 позитивный рак молочной железы, EGFR мутированный рак легкого, Braf мутированная меланома). Эти пациенты имеют лучший прогноз общей выживаемости. В случае хирургического удаления метастатического очага в головном мозге морфологическое и иммуногистохимическое исследование проводится в случае отсутствия этой информации или при подозрении на изменение биологических свойств опухоли.

- При наличии у пациента готовых стекол и блоков (биопсия проведена по месту жительства) рекомендуется выполнить пересмотр имеющегося морфологического материала в условиях патоморфологического отделения специализированных онкологических организаций

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

2.4 Инструментальная диагностика

- Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с внутривенным контрастированием [8].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1b)

Комментарии: МРТ головного мозга рекомендуется выполнять в следующих режимах: до внутривенного введения контрастного вещества в режимах T1, T2, ДВИ, FLAIR. После внутривенного введения контрастного вещества: SPGR (vibe) +/- fatsat (0,7 - 1,5 мм) в аксиальной проекции, либо T1 в аксиальной, сагиттальной и фронтальной проекция с минимальным шагом. Геометрия аксиальных проекций должна полностью совпадать друг с другом для всех импульсных последовательностей. В качестве дополнительных МР-последовательностей рекомендуется применение: SWI - для всех метастазов, кроме меланомы и рака толстой кишки характерно небольшое количество гипоинтенсивных включений; МР-спектроскопии - для метастатических опухолей характерно повышение Lip-Lac комплекса, редко умеренное повышение пика Cho, остальные пики редуцированы; при ASL, МР-перфузии так же, как и при КТ-перфузии отмечается повышение перфузионных показателей.

- Рекомендуется проведение компьютерной томографии с контрастированием для диагностики метастатического поражения головного мозга только при наличии противопоказаний к проведению магнитно-резонансной томографии.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1b)

- Рекомендуется проведение рентгенографии легких; ультразвукового исследования брюшной полости, всех групп периферических лимфоузлов, забрюшинного пространства; сцинтиграфии костей [8]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - Ib)

- Рекомендуется проведение дополнительных исследований: КТ легких, брюшной полости с контрастированием или ПЭТ-КТ всего тела для уточнения распространенности болезни, если полученные данные изменят тактику или если они необходимы для локального лечения (хирургии, радиотерапии) [14]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - Ib)

Комментарии: Проведение инструментального обследования необходимо для выявления экстракраниальных метастазов. Наличие экстракраниальных метастазов, их распространенность и количество является фактором неблагоприятного прогноза общей выживаемости и высокого риска развития новых (дистантных) метастазов в головной мозг.

2.5 Иная диагностика

- Рекомендуется проведение неврологического и офтальмологического осмотра [4].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

Комментарии: офтальмологический осмотр необходим для уточнения наличия или отсутствия застойных явлений на глазном дне, с целью оценки степени внутричерепной гипертензии. Неврологический осмотр позволяет установить наличие неврологического дефицита и скорость его нарастания.

- Рекомендуется проведение осмотра нейрохирурга, онколога, радиотерапевта [4]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

Комментарии: Консультация онколога, нейрохирурга и радиотерапевта необходима для определения оптимальной тактики лечения в рамках мультидисциплинарного подхода.

3. Лечение

3.1. Хирургическое лечение

Проведение хирургического лечения рекомендуется:

- При наличии метастатического очага более 3 см в диаметре [9].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

- При наличии метастатического очага любых размеров, вызывающего прогрессирующую неврологическую симптоматику, включая клиническую картину внутричерепной гипертензии, дислокации срединных структур мозга, обширного перифокального отека, а также при наличии угрозы блокирования ликворных путей [9; 4].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1b)

Комментарии: Лучшие показатели общей выживаемости достигаются у больных с высоким функциональным статусом (индекс Карновского >= 80) и контролем экстракраниального опухолевого процесса. Удаление метастаза единым блоком с окружающей перифокальной и периваскулярной зоной является оптимальным хирургическим подходом. Такая методика удаления снижает риск локального рецидива и лептоменингеальной прогрессии.

Не имеется достаточно клинических данных, чтобы рекомендовать плановое хирургическое лечение для пациентов с плохим прогнозом или с множественными метастазами в головном мозге. Необходимым условием хирургического лечения является расположение метастатического очага в зонах мозга, где его удаление не сопровождается развитием неврологического дефицита.

- Для установления/уточнения морфологического диагноза [9]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - III

Комментарии: Метастатический очаг в головном мозге, в ряде случаев, может быть единственным проявлением болезни. В этом случае удаление очага с последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием позволит установить диагноз и начать системное лечение.

3.2. Консервативное лечение

3.2.1. Лучевая терапия

Цель лучевого лечения - профилактика смерти от интракраниальной прогрессии, локальный контроль интракраниальных метастатических очагов, сохранение качества жизни и улучшение общей выживаемости в отдельных клинических ситуациях.

3.2.1.1. Облучение всего головного мозга

Проведение облучения всего головного мозга рекомендуется:

- пациентам после хирургического удаления метастатического очага [1; 15]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарии: проведение облучения всего головного мозга увеличивает общую выживаемость у пациентов с одиночным МГМ после хирургического лечения.

- пациентам с лептоменингеальной и пахименингеальной прогрессией болезни

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - III)

- пациентам с множественными (4 и более очага) МГМ [15].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2b)

- пациентам с низким функциональным статусом и плохим прогнозом общей выживаемости [16]

Комментарии: Плохим прогнозом общей выживаемости пациентов с МГМ считается медиана общей выживаемости менее 3 месяцев по шкале GPA или RPA (см. приложение). Стандартным режимом фракционирования ОВГМ является СОД 30 Гр, РОД 3 Гр (10 фракций) или СОД 37,5 РОД 2,5 (15 фракций). Увеличение РОД, при ОВГМ, более 3 Гр приводит к увеличению частоты нейрокогнитивных расстройств. Имеются крайне ограниченные данные и отсутствуют доказательства любого уровня, чтобы рекомендовать изменение режима дозирования и фракционирования ОВГМ в зависимости от гистологической структуры опухоли

3.2.1.2. Стереотаксическая радиотерапия

У пациентов с ограниченным (3 и менее очага) метастатическим поражением головного мозга и хорошим прогнозом общей выживаемости (индекс Карновского >= 80, ECOG 0 - 1, RPA 1 - 2 класса, GPA - 2,5 - 4 балла, с отсутствием или ограниченным числом экстракраниальных метастазов/контролируемыми проявлениями экстракраниальной болезни и имеющимися резервами системного противоопухолевого лечения):

- Рекомендуется проведение радиохирургии при наличии МГМ до 3 см в диаметре без клинических проявлений масс-эффекта, локализованных вне функциональных зон мозга [16; 10].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1b)

Комментарии: Дозы ионизирующего излучения при проведении радиохирургии составляют: 15 Гр для МГМ с максимальным диаметром 3 - 4 см.; 18 Гр для МГМ с максимальным диаметром 2 - 3 см.; 24 Гр для МГМ с максимальным диаметром до 2 см. Доза ионизирующего излучения для каждого очага нормируется таким образом, чтобы объем, нормальной ткани мозга, облученный дозой выше 12 Гр, не превышал 10 см3.

Добавление к стереотаксической радиотерапии облучения всего головного мозга улучшает локальный контроль метастатических очагов в мозге, не увеличивает общую выживаемость и увеличивает риск развития нейрокогнитивных расстройств.

- Рекомендуется проведение стереотаксической радиотерапии в режиме гипофракционирования при наличии очага с максимальным диаметром 3 см и более, без клинических проявлений масс-эффекта и наличии противопоказаний к проведению хирургического лечения или очагов любых размеров, локализованных в функциональных зонах мозга [10]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - III)

Комментарии: Эквивалентными режимами фракционирования являются: 3 фракции по 8 Гр, СОД = 24 Гр; 5 фракций по 6 Гр, СОД = 30 Гр; 7 фракций по 5 Гр, СОД = 35 Гр.

У пациентов с ограниченным (3 и менее очага) метастатическим поражением головного мозга и плохим прогнозом общей выживаемости (индекс Карновского <= 70, ECOG 2 - 4, RPA 3 класса, GPA 0 - 2 балла, множественные экстракраниальные метастазы, не контролируемые проявления экстракраниальной болезни, отсутствуют резервы системного лечения):

- Рекомендуется проведение симптоматического лечения [16].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2a)

У пациентов с множественными (4 и более очагов) метастатическим поражением головного мозга и хорошим прогнозом общей выживаемости (индекс Карновского >= 80, ECOG 0 - 1, RPA 1 - 2 класса, GPA - 2,5 - 4 балла, с отсутствием или ограниченным числом экстракраниальных метастазов, контролируемыми проявлениями экстракраниальной болезни и имеющимися резервами системного противоопухолевого лечения):

- Рекомендуется облучение всего головного мозга в самостоятельном варианте лечения или в комбинации со стереотаксической радиотерапией [16; 17]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2b)

Комментарии: в случае наличия очагов до 3 см в диаметре проводится радиохирургия. При наличии очагов 3 и более см в диаметре проводится СРТ в режиме гипофракционирования.

- при наличии 11 и более МГМ