Гражданский кодекс часть 1

Ферментная заместительная терапия - лечение, заключающееся во введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с наследственным нарушением метаболизма.

Лизосомные болезни накопления - группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом.

Мукополисахаридозы (МПС) - группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящее к поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Мукополисахаридоз I типа (МПС I) - наследственная лизосомная болезнь накопления, обусловленная дефицитом фермента альфа-L-идуронидазы и протекающая с различными клиническими проявлениями: задержкой роста, умственной отсталостью, поражением нервной системы, сердечно-легочными нарушениями, гепатоспленомегалией, множественными дизостозами, помутнением роговицы. Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжелом течении болезни - к летальному исходу [1].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Причиной МПС I типа является мутация в гене, кодирующем лизосомный фермент альфа-L-идуронидазу. Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Ген IDUA, кодирующий альфа-L-идуронидазу локализован в хромосомной области 4p16.3.

Из-за снижения активности фермента происходит накопление различных типов ГАГ и развивается соматическая манифестация в виде лицевого дисморфизма, гепатоспленомегалии, поражения сердца, дыхательной системы, изменений скелета, неврологической симптоматики, гематологические и офтальмологические изменения. Вариабельность МПС определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации ГАГ: при МПС I типа происходит накопление гепарансульфата и дерматансульфата. Дефицит альфа-L-идуронидазы может привести к развитию различных фенотипов болезни, обусловливая отличия в тяжести симптоматики. Выделяют три клинических фенотипа [3, 4, 5]:

- синдром Гурлер (мукополисахаридоз I H - тяжелая форма),

- синдром Шейе (мукополисахаридоз I S - легкая форма),

- синдром Гурлер-Шейе (мукополисахаридоз I H/S-промежуточная форма)

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Мукополисахаридоз I типа - это панэтническое заболевание, его частота составляет 1:100 000 новорожденных. Приблизительно 50% - 80% пациентов имеют тяжелую форму заболевания. МПС I H/S синдром Гурлер-Шейе встречается с популяционной частотой 1:100 000 - 1:500 000 новорожденных; МПС I S синдром Шейе - 1:500 000 новорожденных [6, 7]. Однако, нужно учитывать, что существует определенная погрешность в оценке распространенности различных фенотипов заболевания, что может быть связано с более частым выявлением именно тяжелых форм МПС I.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Согласно МКБ10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ,

E76.0 - Мукополисахаридоз I типа.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В соответствии с дефицитом/отсутствием лизосомных ферментов, соответствующим генным дефектам и тяжести клинической симптоматики, выделяют 11 типов МПС (приложение Г1).

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний

В настоящее время МПС I рассматривается как заболевание с континуумом клинических фенотипов, различающихся по возрасту манифестации, тяжести клинических проявлений и скорости прогрессирования заболевания у пациентов [1 - 5].

Таким образом, довольно условно выделяют тяжелую форму заболевания (синдром Гурлер), с манифестацией на первом году жизни, с прогрессирующей кардиореспираторной недостаточностью и ярко выраженной неврологической симптоматикой; и мягкую форму (синдромы Гурлер-Шейе и Шейе), при которой симптомы появляются в возрасте 4 - 10 лет и болезнь медленно прогрессирует, при этом некоторые пациенты доживают до взрослого возраста.

В данных клинических рекомендациях не будет рассматриваться синдром Гурлер, так как он подробно рассмотрен в клинических рекомендациях по МПС I типа у детей и не встречается у взрослых.

С учетом традиционно используемой классификацией, ниже приведены характерные клинические признаки для МПС I различных форм.

Мукополисахаридоз тип I S - легкая форма

Синонимы: синдром Шейе, МПС I S - легкая форма.

Основные клинические проявления: огрубление черт лица, тугоподвижность суставов, множественный дизостоз, помутнение роговицы [3, 4].

Внешний вид. Первые признаки заболевания появляются в возрасте 3 - 5 лет. Пациенты гиперстенического телосложения с сильно развитой мускулатурой, черты лица грубые, характерен широкий рот с пухлыми губами, нижняя прогнатия. Постепенно развивается ограничение движений в суставах верхних конечностей, а также тугоподвижность, возникшие и прогрессирующие контрактуры суставов кистей. Наиболее выраженными все симптомы болезни становятся к периоду полового созревания. Возможно повышенное оволосение, короткая шея.

Костная система: может отмечается небольшая задержка роста. Множественный дизостоз: дисплазия лицевого черепа; плоская переносица, широко расставленные глаза, утолщенные губы, гипоплазированная нижняя челюсть, макроглоссия и гиперплазия десен, короткая шея, сгибательные контрактуры и тугоподвижность конечностей, с возрастом присоединяется болезненность суставов рук и стоп, с формированием "когтистой лапы" и полой стопы, вальгусной деформацией коленных суставов. Нередко развивается туннельный синдром карпального канала, который, наряду с тугоподвижностью, приводит к ограничению функции верхних конечностей. Редко - врожденный щелкающий 1 палец (болезнь Нотта).

Органы дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов. Возможно развитие обструктивных заболеваний дыхательных путей, ночные апноэ.

Орган зрения: отмечается раннее неравномерное помутнение роговицы. В дальнейшем, обычно после 30 лет, развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко - отек диска зрительного нерва.

Центральная нервная система: психомоторное развитие нормальное или слегка замедленное.

Краниовертебральный стеноз развивается у пациентов с МПС вследствие гипоплазии зубовидного отростка C2 позвонка, атлантоаксиальной нестабильности, отложения мукополисахаридов в твердой мозговой оболочке и задней продольной связке, что в дальнейшем приводит к компрессионной миелопатии на этом уровне, и как следствие, развитию бульбарных нарушений, центральной дыхательной недостаточности. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря.

Карпальный тоннельный синдром - частая нейропатия сдавления у пациентов в возрасте от 5 до 10 лет и взрослых. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых трех пальцев и парезу мышц тенара. К сожалению, пациенты редко сообщают о болевых ощущениях, пока не происходит потеря функции.

Сердечно-сосудистая система: характерны пороки аортального клапана, коарктация аорты, митральный стеноз.

Желудочно-кишечная система: отмечаются пахово-мошоночные и пупочные грыжи, нечасто - гепатоспленомегалия.

Мукополисахаридоз тип I H/S - промежуточная форма

Синонимы: Синдром Гурлер-Шейе.

Основные клинические признаки: лицевые дисморфии, тугоподвижность суставов, низкорослость, помутнение роговицы [1, 2, 5, 7].

Внешний вид: первые симптомы болезни появляются к возрасту 3 - 8 лет. Характерны: скафоцефалия, макроцефалия, запавшая переносица, пухлые губы, помутнение роговицы, микрогнатия, умеренный гипертрихоз, утолщение кожных покровов.

Костная система: на первом году жизни рост в пределах нормы, затем темпы роста снижаются, обусловливая низкорослость. Телосложение диспропорциональное. Множественный дизостоз, скафоцефалия, макроцефалия. Вальгусные деформации голеней незначительно выражены. Умеренно ограничена подвижность в суставах, определяются дизостозы, бочкообразная грудная клетка, кифосколиоз, гиперлордоз.

Органы дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов, гипертрофия небных миндалин. Возможно развитие обструкций дыхательных путей, стеноз гортани.

Орган зрения: помутнение роговицы.

Центральная нервная система: отмечается задержка темпов психоречевого развития, позже появляется глубокая деменция. Краниовертебральный стеноз и миелопатия развивается у пациентов с МПС вследствие гипоплазии зубовидного отростка C2 позвонка, атлантоаксиальной нестабильности, отложения ГАГ в твердой мозговой оболочке и задней продольной связке, что в дальнейшем приводит к компрессионной миелопатии на этом уровне, и как следствие, развитию бульбарных нарушений, центральной дыхательной недостаточности. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря. Туннельный синдром - синдром запястного канала, сообщающаяся гидроцефалия. Характерно развитие пахименингита в шейном отделе, приводящего к сдавлению спинного мозга и последующей миелопатии.

Сердечно-сосудистая система: клапанные пороки сердца.

Желудочно-кишечная система: гепатоспленомегалия, пахово-мошоночные и пупочные грыжи.

Как и при большинстве рецессивных болезней клинический полиморфизм определяется остаточной активностью ферментов и влияет на тяжесть течения и возраст дебюта. В зависимости от возраста дебюта те или иные клинические проявления могут иметь различную степень выраженности. Выраженность клинических проявлений МПС I в разном возрасте может варьировать (Приложение Г2).

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Диагноз МПС тип I устанавливается на основании совокупности анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа).

Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПС, альфа-маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями [5, 7].

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

- отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев и сестер пробанда, близкородственный брак);

- низкий рост;

- огрубление черт лица;

- частые респираторные заболевания;

- снижение слуха;

- снижение зрения;

- множественный дизостоз (деформации черепа, грудной клетки, позвоночника, конечностей);

- нарушение осанки - кифоз, сколиоз;

- рецидивирующие грыжи (чаще двусторонние);

- помутнение роговицы;

- ухудшение переносимости физических нагрузок;

- слабость в конечностях;

- тугоподвижность в суставах;

- трудности подъема из положения сидя и лежа;

- изменение походки;

- неловкость мелкой моторики;

- нарушение контроля за функциями тазовых органов;

- апноэ во сне.

Жалобы и анамнез также описаны в разделе "клиническая картина".

2.2 Физикальное обследование

При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления МПС I:

- грубые черты лица;

- низкорослость;

- тугоподвижность суставов;

- помутнение роговицы;

- гепатомегалия;

- спленомегалия;

- пахово-мошоночные и пупочные грыжи (двусторонние).

Подробно данные физикального обследования описаны в разделе "клиническая картина".

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Основные лабораторные методы подтверждения диагноза МПС I включают определение активности фермента альфа-L-идуронидазы, количественный и качественный анализ ГАГ мочи и молекулярно-генетические исследования гена IDUA. Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях.

- Рекомендуется целью подтверждения диагноза и установления типа МПС всем пациентам определение ГАГ в моче [7, 8].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

Комментарий: данный тест является одним из первых подтверждающих биохимических тестов для МПС I типа. При количественном анализе выявляют повышение концентрации ГАГ с мочой, при проведении электрофореза ГАГ - повышенную экскрецию дерматансульфата и гепарансульфата с мочой. Эти изменения наблюдаются также при МПС II, VII типов. Уровень ГАГ является возраст-зависимым параметром. Также при легкой форме МПС I концентрация ГАГ в моче может быть лишь незначительно повышена.

- Рекомендовано всем пациентам для подтверждения диагноза МПС I определение активности альфа-L-идуронидазы в культуре фибробластов, изолированных лейкоцитов, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге (фильтр N 903) [2, 7, 8].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

Комментарии: показатели являются основными лабораторными критериями МПС I типа. У пациентов с МПС I типа определяется снижение активности альфа-L-идуронидазы.

- Рекомендуется всем пациентам со сниженной активностью фермента альфа-L-идуронидазы с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне проведение исследования гена IDUA [9, 10].

Уровень убедительности доказательств В (уровень достоверности рекомендации - 2).

Комментарии: тест необходим для верификации диагноза на молекулярно-генетическом уровне. Выявление семейной мутации гена IDUA делает возможным обследование родственников пробанда, а также проведение пренатальной и преимплантационной диагностики. Большинство мутаций у пациентов с МПС I могут быть выявлены с помощью секвенирования по Сэнгеру всех экзонов и прилегающих к ним участков интронов гена, но в небольшом проценте случаев мутацию с применением стандартных методов обнаружить не удается.

- Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение биохимического анализа крови для определения функционального состояния печени, которая является одним из органов-мишеней при МПС (определяют аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ), общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды) [1, 2, 5].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

- Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение общего (клинического) анализа крови для оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов [1, 2, 5].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 5 раз в год.

- Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение общего анализа мочи не реже 4 раз в год для оценки состояния мочевыводящих путей и почек [1, 2, 5].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 4 раз в год.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости с целью выявления увеличений размеров печени и селезенки [1, 2, 5].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

Комментарии: выявляются умеренная гепатомегалия или гепатоспленомегалия. На фоне терапии размеры печени и селезенки уменьшаются.

- Рекомендуется с целью выявления множественного дизостоза всем пациентам с МПС I проведение рентгенографии шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, а также рентгенографии верхних и нижних конечностей [1, 2, 5].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

Комментарии: выявляются множественные дизостозы скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка C2-позвонка, дорсолюмбарный кифоз в результате платиспондилии, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены - "заострены" в проксимальных отделах, "скошенность" вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей.

- Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение электронейромиографии (ЭНМГ), для оценки функционального состояния мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи [1, 2, 5].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

Комментарии: стимуляционная ЭНМГ позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления симптомов и должна проводиться, начиная с возраста 4 - 5 лет ежегодно.

- Рекомендовано проведение аудиометрии всем пациентам с МПС I с целью выявления тугоухости [1, 2, 5].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

Комментарии: тугоухость разной степени выраженности характерна для данного заболевания. Она может кондуктивной или нейросенсорной или носить смешанный характер. Раннее выявление тугоухости позволяет улучшить качество жизни пациентов, обеспечить им лучшее общение и обучение.

- Рекомендовано проведение исследования функции внешнего дыхания (ФВД) всем пациентам с МПС I для оценки эффективности проводимой терапии, контроля за состоянием бронхолегочной системы [1, 2, 5].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

- Рекомендовано проведение исследования рентгенографии грудной клетки всем пациентам с МПС I при наличии аускультативных изменений в легких [1, 2, 5].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

- Рекомендовано проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) всем пациентам с МПС I для своевременной диагностики эпилепсии [1, 2, 5].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

- Рекомендовано проведение ЭЭГ с видеомониторингом пациентам с МПС I, у которых были эпилептические приступы в анамнезе [1, 2, 5].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

- Рекомендовано проведение полисомнографии всем пациентам с МПС I для диагностики обструктивного апноэ сна [1, 2, 5].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

- Рекомендовано проведение электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (Эхо-КГ), холтеровское мониторирование ЭКГ и суточное мониторирование артериального давления всем пациентам с МПС I для оценки состояния сердца [1, 2, 5].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

Комментарии: регулярное проведение ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования ЭКГ, суточное мониторирование артериального давления необходимо пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.

- Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и шейного отдела позвоночника с целью выявления компрессии спинного мозга и гидроцефалии [1, 2, 5].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

Комментарии: Нестабильность атлантоаксиального сочленения может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек и формирующихся аномалий позвонков требуется проведение МРТ.

- Рекомендуется пациентам с МПС I консультация врачом-офтальмологом и проведение исследования переднего сегмента глаза методом бокового освещения, измерение внутриглазного давления и оценка состояния глазного дна с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки (если не проводился последние 12 мес.) [1, 2, 5].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

Комментарии: у больных с МПС I отмечается раннее неравномерное помутнение роговицы. В дальнейшем развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко - отек диска зрительного нерва.

2.5 Иные диагностические исследования

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Лечение МПС тип I включает как патогенетическое лечение, назначение ферментной заместительной терапии (ФЗТ), так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с МПС тип I предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием неврологов, генетиков, кардиологов, пульмонологов, гастроэнтерологов, физиотерапевтов и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания.

3.1 Патогенетическое лечение

- Рекомендовано проведение ФЗТ всем пациентам с установленным диагнозом МПС I с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, улучшения функции сердца, снижения уровня экскретируемых ГАГ. Рекомендованный режим дозирования: еженедельное введение в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии. [11 - 14, 17].

Уровень убедительности доказательств A (уровень достоверности рекомендации - 1).

Комментарии: Препаратом для ФЗТ является ларонидаза** (код АТХ A16AB05). В 1 мл раствора содержится 100 ЕД (приблизительно 0,58 мг) ларонидазы**. Это рекомбинантная форма человеческой альфа-L-идуронидазы, производимая с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре китайских хомячков. ФЗТ предназначена для восстановления уровня ферментной активности, достаточного для гидролиза накопленных ГАГ и для предотвращения их дальнейшего накопления. После введения ларонидаза** быстро выводится из системного кровотока и поглощается клетками, поступая в их лизосомы через маннозо-6-фосфатные рецепторы. Рекомендованный режим дозирования: еженедельное введение в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии. Начальная скорость введения, составляющая 2 ЕД/кг/ч, при хорошей переносимости может постепенно увеличиваться каждые 15 мин, максимально до 43 ЕД/кг/ч. Весь необходимый объем раствора должен быть введен приблизительно в течение 3 - 4 ч. [12, 13].

Следует обращать внимание на соблюдение интервалов между инфузиями и недопустимость перерывов в терапии, т.к. нарушение режима лечения сопровождается потенциальным риском ухудшения состояния пациента и прогрессирования симптомов МПС I.

Инициация ФЗТ пациентам старше 18 лет позволяет уменьшить размеры печени и селезенки и экскреции ГАГ, влияние на состояние других систем органов не значительно.

У взрослых пациентов с МПС I, которым в детском возрасте была произведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), необходимо производить периодическую клиническую оценку клинических симптомов, контролировать уровень ГАГ в моче и не реже одного раза в год оценивать активность фермента альфа-L-идуронидазы. В случае прогрессирования симптомов, увеличения ГАГ в моче, снижения активности фермента, необходимо рассмотреть назначение ФЗТ.

3.2 Симптоматическое лечение

- Рекомендовано проведение медикаментозной премедикации (R06 антигистаминными средствами и/или N02B антипиретиками) при появлении побочных аллергических реакций с последующей инфузией ларонидазы** [18].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

- Рекомендуется пациентам с МПС I консультации следующих специалистов не реже 1 раза в 3 месяца или чаще при наличии показаний: врачом-отоларингологом, врачом-неврологом [1, 2, 5, 14, 18].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 4).

- Рекомендуется пациентам с МПС I консультации следующих специалистов не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще при наличии показаний: врачом-кардиологом, врачом-ортопедом. [1, 2, 5, 14, 18].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 4).

- Рекомендуется пациентам с МПС I консультация врачом-хирургом (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства) [1, 2, 5, 14, 18].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 4).

- Рекомендуется пациентам с МПС I консультация врачом-пульмонологом (при наличии патологии со стороны дыхательной системы) [1, 2, 5, 14, 18].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 4).

Комментарии: У пациентов с МПС, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакции гиперчувствительности аллергического типа), происходящие или во время инфузии или в течение дня проведения инфузии. При появлении побочных реакций во время/после инфузии рекомендуется соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным стандартам оказания медицинской помощи (противорвотные препараты, R06 антигистаминные средства, N02B антипиретики, глюкокортикостероидные препараты H02AB02).

Лечение хронических заболеваний (поведенческих нарушений, офтальмологических нарушений, ортопедической патологии, судорожного синдрома, АГ, сердечной недостаточности, рецидивирующих отитов, частых респираторных заболеваний и др.) у пациентов с МПС I рекомендовано проводить с учетом действующих клинических рекомендаций, принимая во внимание результаты комплексной оценки со стороны всех органов и систем и персонализированные цели пациента.

Лечение поведенческих нарушений проводится неврологом, обычно используются седативные средства, транквилизаторы, корректоры поведения. Выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного/дневного стационара.

При офтальмологических нарушениях проводится лечение по показаниям, подбор терапии осуществляется на основании рекомендаций по лечению соответствующих нозологий.

Ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей.

Рецидивирующие отиты, частые респираторные заболевания верхних дыхательных путей требуют проведения симптоматической, антибактериальной терапии [1, 14].

У пациентов с МПС при наличии эпилептических приступов рекомендовано использование препаратов и схем лечения, на основании рекомендаций по лечению эпилепсий.

Рекомендовано участие мультидисциплинарной команды в ведении сердечной недостаточности у пациентов с МПС I.

При лечении артериальной гипертонии у пациентов с МПС I рекомендовано назначение антигипертензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями "Артериальная гипертония у взрослых".

- Рекомендуется пациентам с МПС I с нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта использование слабительного, стимулирующего перистальтику кишечника, например, препарат Лактулоза** по 15 - 45 мл в сутки [1, 2].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендуется пациентам с МПС I при хронической нейропатической боли назначение препаратов, воздействующих на центральные механизмы формирования хронической боли: антиконвульсантов (доза подбирается индивидуально), антидепрессантов [1, 2].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Положительного эффекта фармакотерапии хронической боли у пациентов с МПС можно добиться при учете принимаемых пациентом препаратов и регулярном мониторинге безопасности лечения. При лечении болевого синдрома у пациента следует использовать наименее инвазивный способ.

3.3 Хирургическое лечение

Хирургическое лечение пациентов с МПС I следует проводить при участии мультидисциплинарной команды в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

- Рекомендуется пациентам с сохранным интеллектом и нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам ЭНМГ операция декомпрессии нервных стволов, которая приводит к быстрому стойкому улучшению функции [1, 2, 14, 19 - 22].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: частота рецидивов карпального тоннельного синдрома у пациентов с различными типами МПС неизвестна. Поскольку повторная компрессия медианного нерва вследствие рубцевания или отложения гликозаминогликанов возможна, необходимо продолжать наблюдение.

- Рекомендуется пациентам с МПС I типа при сообщающейся гидроцефалии с прогрессирующим увеличением желудочков по данным МРТ и/или подтвержденным повышением давления цереброспинальной жидкости более 250 - 300 см водного столба вентрикуло-перитонеальное шунтирование [1, 2, 14, 19 - 22].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств 3)

- Рекомендовано проведение хирургического вмешательства для пациентов с диагностированным стенозом шейного отдела - декомпрессии спинного мозга, что имеет решающее значение в устранении стеноза [1, 2, 14, 19 - 22].

Уровень убедительности доказательств B (уровень достоверности рекомендации - 3).

Комментарии: сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, операцию следует рассматривать даже у пациентов без неврологической симптоматики, если сагиттальный диаметр позвоночного канала сужен более чем на 50%. Хирургическое вмешательство должно выполняться раньше развития неврологических проявлений.

- Рекомендуется проведение хирургической замены тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии костей конечностей при выраженном нарушении функции конечности обусловленной деформацией или артрозом, при отсутствии эффекта от консервативной терапии [1, 2, 14, 19 - 22].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 4).

- Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение 6-ти минутного теста с ходьбой для оценки выносливости (контроль эффективности ФЗТ) (Приложение Г4) [1, 2, 14, 17].

Уровень убедительности доказательств B (уровень достоверности рекомендации - 1).

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

Специфической реабилитации пациентам с МПС I не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с МПС I могут быть включены занятия с психологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа. Специфические методы реабилитации при наличии осложнений указаны в соответствующих разделах.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

- Рекомендуется консультация врача-генетика после установления диагноза МПС пациенту или его официальным представителям, с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики [2, 6].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 4).

Комментарий: Семьям с больными детьми рекомендуется медико-генетическое консультирование с целью определения генетического риска. Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при МПС тип I для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. В семьях, где есть больной ребенок, возможно проведение пренатальной и преимплантационной диагностики. Для этого родителям необходимо обратиться в специализированные диагностические лаборатории и медицинские центры.

Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими или биохимическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9 - 11 неделе беременности и/или клеток амниотической жидкости, плодной крови на 20 - 22 неделе беременности.

5.1 Пренатальная диагностика МПС I

- Рекомендуется проведение пренатальной диагностики для любой последующей беременности в семьях, отягощенных хотя бы одним случаем МПС I, но в случаи легких форм болезни, решение о ее проведении должно быть принято после подробного обсуждения с семьей всех рисков [1, 2].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

6. Организация медицинской помощи

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

Показания для плановой госпитализации:

- проведение диагностики и лечения, требующие круглосуточного медицинского наблюдения;

- состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения (грыжесечение, оперативное лечение поражения суставов, позвоночника, сколиоз, аденоэктомия, тонзиллэктомия, нейрохирургическая декомпрессия синдрома запястного канала, установка транстимпанического дренажа при среднем отите, хирургическая коррекция патологии сердечно-сосудистой системы (ССС) и другие);

- состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения (в том числе контроль эффективности ТГСК);

- отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях;

- необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума).

Показания для экстренной госпитализации:

- острые заболевания;

- обострения хронических болезней;

- отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии (в том числе побочные реакции, происходящие в процессе инфузии или в течение дня проведения инфузии ФЗТ, цервикальный стеноз с компрессией спинного мозга и другие угрожающие жизни острые состояния), а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

- отсутствие угрозы жизни больного;

- отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения;

- стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию;

- отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию;

- необходимости перевода больного в другую больницу или учреждение социального обеспечения.

6. Организация оказания медицинской помощи

При проведении наркоза и интубации необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или региональному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется врачом-кардиологом, оториноларингологом, анестезиологом, невропатологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости - эндоскопии носоглотки и компьютерной томографии легких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения [1 - 3].

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Оценка выполнения
1.	Выполнено определение уровня и спектра ГАГ мочи (при постановке диагноза и если не проводилось в предшествующие 6 месяцев)	Да/Нет
2.	Выполнено определение активности альфа-L-идуронидазы в лейкоцитах периферической крови или пятнах высушенной крови и/или молекулярно-генетическое исследование (выявление мутаций в гене IDUA,) (при постановке диагноза)	Да/Нет
3.	Выполнено назначение ферментной заместительной терапии с применением ларонидазы** в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии еженедельно	Да/Нет
4.	Выполнены ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровское мониторирование ЭКГ и суточное мониторирование артериального давления (если не проводилось предшествующие 12 месяцев)	Да/Нет
5.	Выполнено УЗИ органов брюшной полости - определение размеров печени и селезенки по данным ультразвукового исследования (если не проводилось последние 12 месяцев)	Да/Нет
6.	Выполнена электроэнцефалограмма (если не проводилось в последние 12 месяцев)	Да/Нет
7.	Выполнена рентгенография органов грудной клетки (если не проводилась последние 12 месяцев)	Да/Нет
8.	Выполнена магнитно-резонансная томография шейного отдела позвоночника (если не проводилось в последние 24 месяцев)	Да/Нет
9.	Выполнена компьютерная томография или магнитно-резонансная томография головного мозга (если не проводилось в последние 24 месяцев)	Да/Нет
10.	Выполнено определение скорости нервной проводимости электронейромиографии (ЭНМГ) (если не проводилось последние 12 месяцев)	Да/Нет
11.	Выполнено определение функции внешнего дыхания (если не проводилось последние 12 месяцев)	Да/Нет
12.	Выполнена полисомнография (если не проводилась последние 12 месяцев)	Да/Нет
13.	Выполнена рентгенография шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, а также рентгенографии верхних и нижних конечностей (если не проводилась последние 12 месяцев)	Да/Нет
14.	Выполнена аудиометрия (если не проводилась последние 12 месяцев)	Да/Нет
15.	Выполнена консультация врачом-офтальмологом и исследования переднего сегмента глаза методом бокового освещения, измерение внутриглазного давления и оценка состояния глазного дна с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки (при наличии патологии зрения) (если не проводился последние 12 мес.)	Да/Нет
16.	Выполнена консультация врачом-генетиком при установлении диагноза и при планировании беременности в семье	Да/Нет
17.	Выполнена консультация врачом-кардиологом при наличии патологии сердечно-сосудистой системы (если не проводился последние 6 мес.)	Да/Нет
18.	Выполнена консультация врачом-отоларингологом (при наличии патологии со стороны ЛОР-органов и/или верхних дыхательных путей) (если не проводился последние 3 мес.)	Да/Нет
19.	Выполнена консультация врачом-неврологом при наличии патологии со стороны центральной нервной системы (если не проводился последние 3 мес.)	Да/Нет
20.	Выполнена консультация врачом-ортопедом при наличии патологии со стороны опорно-двигательного аппарата (если не проводился последние 6 мес.)	Да/Нет
21.	Выполнена консультация врачом-хирургом (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства)	Да/Нет
22.	Выполнена консультация врачом-пульмонологом (при наличии патологии со стороны дыхательной системы)	Да/Нет
23.	Выполнен 6-ти минутный тест с ходьбой (если не проводился последние 6 мес.)	Да/Нет
24.	Выполнен биохимический анализ крови (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды) (если не проводился в предшествующие 6 месяцев)	Да/Нет
25.	Выполнен общий (клинический) анализ крови (если не проводился в предшествующие 2 месяца)	Да/Нет
26.	Выполнен общий анализ мочи (если не проводился в предшествующие 3 месяца)	Да/Нет
27.	Проведено хирургическое вмешательство для пациентов с диагностированным стенозом шейного отдела - декомпрессии спинного мозга	Да/Нет

Список литературы

1. Muenzer J, Wraith J.E., Clarke L.A. Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines. Pediatrics. 2009; 123(1): 19 - 29;

2. Martins AM, Dualibi AP, Norato D et al. Guidelines for the Management of Mucopolysaccharidosis Type I. J Pediatr. 2009; 155(4); (2): 32 - 46;

3. Thomas JA, Beck M, Clarke JTR, Cox GF Childhood onset of Scheie syndrome, the attenuated form of mucopolysaccharidosis I. J Inherit Metab Dis (2010) 33: 421 - 427.

4. Vijay S, Wraith JE. Clinical presentation and follow-up of patients with the attenuated phenotype of mucopolysaccharidosis type I. Acta Paediatr. 2005; 94: 872 - 7.

5. Leroy JG. Disorders of lysosomal enzymes: clinical phenotypes. In: Royce PM, Steinman B, eds. Connective Tissue and Its Heritable Disorders: Molecular, Genetic, and Medical Aspects. 2 ed. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; 2003

6. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA. 1999; 281: 249 - 54.

7. Neufeld E, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B, eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8 ed. New York. NY: McGraw-Hill; 2001: 3421 - 52.

8. Oussoren E, Keulemans J, van Diggelen OP, Oemardien LF, Timmermans RG, van der Ploeg AT, Ruijter GJ. Residual