Клинические рекомендации Мукополисахаридоз тип II (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2019

Возрастная категория: Взрослые

Год окончания действия: 2021

ID: 292

Разработчик клинической рекомендации

- Ассоциация медицинских генетиков

- Союз педиатров России

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Список сокращений

АЛТ - аланинаминотрансфераза;

АСТ - аспартатаминотрансфераза;

ГАГ - гликозаминогликаны;

КТ - компьютерная томография;

МПС - мукополисахаридоз;

МРТ - магнитно-резонансная томография;

ССС - сердечно-сосудистая система;

ТГСК - трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;

УЗИ - ультразвуковое исследование;

ФВД - функция внешнего дыхания;

ФЗТ - ферментная заместительная терапия;

ЭКГ - электрокардиография;

ЭНМГ - электронейромиография;

Эхо-КГ - эхокардиография;

ЭЭГ - электроэнцефалография.

Термины и определения

Ферментная заместительная терапия - лечение, заключающееся во введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с наследственным нарушением метаболизма.

Лизосомные болезни накопления - группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом.

Мукополисахаридозы (МПС) - группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящее к поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

МПС II типа (болезнь Хантера) - наследственная лизосомная болезнь накопления, с X-сцепленным рецессивным типом наследования, которая характеризуется снижением активности лизосомного фермента идуронат-2-сульфатазы (I2S), что связано с мутацией в гене IDS. Дефицит фермента приводит к накоплению гликозаминогликанов (ГАГ) в лизосомах, преимущественно гепарансульфата и дерматансульфата и проявляется прогрессирующими психоневрологическими нарушениями (при тяжелой форме), поражением паренхиматозных органов, сердечно-легочными расстройствами, костными деформациями [1 - 3].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Причиной болезни является дефицит или отсутствие фермента идуронат-2-сульфатазы (I2S). Ген идуронат-2-сульфатазы IDS картирован на длинном плече X-хромосомы, в локусе Xq27.1 - q28. Тип наследования болезни Хантера - X-сцепленный рецессивный. МПС II страдают, как правило, только мальчики, однако описано несколько случаев заболевания у девочек, как правило, связанных с хромосомой патологией [1 - 3].

Из-за снижения активности фермента происходит накопление различных типов ГАГ и развивается соматическая манифестация в виде лицевого дисморфизма, гепатоспленомегалии, поражения сердца, дыхательной системы, изменений скелета, неврологической симптоматики, гематологические и офтальмологические изменения. Вариабельность МПС определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации ГАГ: при МПС II типа происходит накопление гепарансульфата и дерматансульфата.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

МПС II типа встречается с частотой 1:140 000 - 1:156 000 живых новорожденных мальчиков [1, 4].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Согласно МКБ10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, E 76.1 - Мукополисахаридоз II типа.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В соответствии с дефицитом/отсутствием лизосомных ферментов, соответствующим генным дефектам и тяжести клинической симптоматики, выделяют 11 типов МПС (приложение Г1). В настоящее время выделяют тяжелую и умеренно-тяжелую форму МПС II, в зависимости от скорости прогрессирования поражения различных органов и систем [1].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клиническая картина болезни Хантера разнообразна.

Внешний вид пациента: прогрессирующее отставание в росте, макроцефалия, лицевой дизморфизм: плоская переносица, широко расставленные глаза, утолщенные губы, гипоплазированная нижняя челюсть, макроглоссия и гиперплазия десен, короткая шея, сгибательные контрактуры конечностей, гипертрихоз, характерны низкая линия роста волос на лбу, длинные густые ресницы и брови. Типично позднее прорезывание зубов, часто встречаются грыжи различной локализации.

Кожные покровы: для данной формы МПС характерно узелково-папулезное поражение кожи, преимущественно в области лопаток, наружных и боковых поверхностей плеч и бедер ("морская галька"). Эти изменения обусловлены отложением липидов и ГАГ в дерме [1, 8].

Костная система: Как правило, при тяжелой форме, уже на втором году жизни отмечается отставание в росте и формируется множественный дизостоз, с тугоподвижностью в суставах, из-за возникающих контрактур. Деформация костей черепа - скафоцефалия, макроцефалия. С ростом ребенка прогрессирует кифоз, сколиоз, формируется воронкообразная деформация грудной клетки. Возникает и прогрессирует ограничение движений в суставах, по этой причине часто кисть деформируется по типу "когтистой лапы". Иногда возникают вальгусные деформации голени.

Органы дыхания: характерны частые респираторные заболевания; повторные отиты, часто приводят к прогрессирующей потере слуха; обструктивные заболевания дыхательных путей [1, 5, 6].

Органы зрения: пигментная дегенерация сетчатки, умеренно выраженное помутнение роговицы, которое зачастую может быть выявлено только при исследовании прозрачности сред с помощью щелевой лампы. У пациентов с тяжелой формой МПС II часто выявляется дистрофия сетчатки, приводящая к нарушению периферического и снижению сумеречного зрения. Возможен отек диска зрительного нерва, обусловленный повышением внутричерепного давления. Редко встречается глаукома [5, 7].

Центральная нервная система: при тяжелой форме заболевания задержка психомоторного и речевого развития выражена с 1,5 - 3 лет. К 8 годам развивается тяжелая умственная отсталость. Характерно наличие судорог (особенно при тяжелой форме).

Симптоматическая эпилепсия развивается, как правило, при тяжелом или среднетяжелом течении заболевания. У пациентов со слабо выраженными клиническими признаками она встречается крайне редко. Судороги характеризуется полиморфной клинической картиной с развитием разнообразных фокальных и вторично-генерализованных пароксизмов. Ранними клиническими проявлениями судорожного синдрома могут быть простые абсансы с кратковременным угнетением или потерей сознания и сопутствующими двигательными или вегетативными расстройствами. У пациентов со слабо выраженными клиническими признаками судорожный синдром встречается намного реже. Появление судорог требует проведения оценки неврологического статуса. При прогрессировании заболевания часто наблюдаются генерализованные тонико-клонические пароксизмы, которые обычно хорошо поддаются монотерапии антиконвульсантами. Противосудорожная терапия требует индивидуального подхода и иногда длительного подбора дозы препарата. Часто необходимо ведение пациента на более низких дозах антиконвульсантов в связи с плохой переносимостью стандартных доз противосудорожных препаратов.

Нередко формируется сообщающаяся гидроцефалия, спастические пара- и тетрапарезы.

Признаки гидроцефалии зачастую появляются медленно и незаметно, и могут заключаться в изменении поведения, появлении головной боли, нарушении зрения.

Описаны также случаи сдавления спинного мозга, вызванного утолщением его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава. Краниовертебральный стеноз развивается у пациентов с МПС II вследствие гипоплазии зубовидного отростка C2 позвонка, атлантоаксиальной нестабильности, отложение ГАГ в твердой мозговой оболочке и задней продольной связке, что в дальнейшем приводит к компрессионной миелопатии на этом уровне, и как следствие, развитию бульбарных нарушений, центральной дыхательной недостаточности. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря.

Карпальный тоннельный синдром - это частая нейропатия сдавления у пациентов в возрасте от 3 до 10 лет. В начальной стадии заболевания возникают онемение пораженной кисти, трудности выполнения тонких движений, снижение чувствительности пальцев кисти. Эти симптомы редко отмечаются ребенком и не расцениваются родителями как патологические. Позже появляются парестезии, чувство покалывания в кончиках пальцев кисти и со временем процесс может распространяться на предплечье и плечо. Пациенты часто не сообщают о болевых ощущениях, пока не происходит потеря функции.

Нарушения глотания: контрактуры в височно-нижнечелюстных суставах приводят к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать. Нарушения глотания отмечаются при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания и связаны с функционированием стволовых отделов головного мозга. При нарушении их работы наблюдаются признаки псевдобульбарного или бульбарного параличей. Симптомы дебютируют с редких поперхиваний твердой пищей, гиперсаливации, развиваются постепенно и, в конечном итоге, приводят к грубому нарушению функции глотания или полному ее исчезновению. Отсутствие правильной регуляции акта глотания приводит к забросу пищи, слюны в трахею и бронхиальное дерево и развитию вторичной инфекции в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний. Это усугубляет дыхательные нарушения, являющиеся следствием отложения ГАГ в верхних и нижних дыхательных путях.

Поведенческие нарушения - гиперактивность, расторможенность, агрессивность и упрямство, как правило, имеют место у взрослых пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами МПС. Проблемы с поведением значительно влияют на повседневную жизнь пациента и его социальную адаптацию. Появляясь на втором году жизни, они продолжаются вплоть до 8 - 12 лет. Регресс когнитивных функций наряду с тяжелой потерей слуха, расстройством сна, особенно обусловленным обструктивным апноэ, оказывают существенное влияние на поведение ребенка и молодого взрослого. По мере нарастания когнитивного дефицита к гиперактивности и агрессивности присоединяются аутистические черты, отмечается постепенная потеря навыков экспрессивной и импрессивной речи. Медикаментозная терапия, направленная на контроль разрушительного поведения, часто бывает неэффективной. В дальнейшем прогрессирование нейродегенеративных изменений приводит к деменции, двигательным нарушениям, что нивелирует особенности поведения.

Сердечно-сосудистая система: характерно поражение клапанов сердца. Наиболее часто отмечается формирование порока митрального клапана, на втором месте поражение аортального, затем трикуспидального и клапана легочной артерии. Кардиомиопатия наблюдается редко.

Желудочно-кишечная система: вследствие ограничения объема движения нижней челюсти и затруднения разжевывания пищи, гипертрофии миндалин, макроглоссии развиваются нарушение акта глотания и слюнотечение. Возможна диарея, связанная с накоплением ГАГ в нервных клетках пищеварительного тракта. С возрастом часто развиваются запоры. С ранних лет отмечается гепатоспленомегалия. Характерны пупочная и паховая грыжи [1, 5].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Диагноз МПС тип II устанавливается на основании совокупности: анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа).

Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПС, альфа-маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями [1].

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб целесообразно обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

- отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев и родственников по материнской линии);

- низкий рост;

- огрубление черт лица;

- частые респираторные заболевания;

- задержка психомоторного развития (только для тяжелой формы болезни)

- задержка/регресс психического развития (только для тяжелой формы болезни)

- снижение слуха;

- снижение зрения;

- множественный дизостоз (деформации черепа, грудной клетки, позвоночника, конечностей);

- нарушение осанки - кифоз, сколиоз;

- рецидивирующие грыжи (чаще двусторонние);

- ухудшение переносимости физических нагрузок;

- слабость в конечностях;

- тугоподвижность в суставах;

- трудности подъема из положения сидя и лежа;

- изменение походки;

- неловкость мелкой моторики;

- нарушение контроля за функциями тазовых органов;

- апноэ во сне.

Жалобы и анамнез также описаны в разделе "клиническая картина".

2.2 Физикальное обследование

При физикальном обследовании целесообразно обратить внимание на основные клинические проявления МПС II:

- грубые черты лица;

- низкорослость;

- поведенческие нарушения (для тяжелой формы болезни)

- тугоподвижность суставов;

- помутнение роговицы;

- гепатомегалия;

- спленомегалия;

- пахово-мошоночные и пупочные грыжи (двусторонние).

Подробно данные физикального обследования описаны в разделе "клиническая картина".

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Основные лабораторные методы подтверждения диагноза МПС II включают определение активности фермента идуронат-2-сульфатазы, количественный и качественный анализ ГАГ мочи и молекулярно-генетические исследования гена IDS. Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях.

- Рекомендуется всем пациентам определение ГАГ в моче (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип II) с целью подтверждения диагноза и установления типа МПС и количественное определение ГАГ на фоне терапии каждые 6 месяцев [12, 14, 16].

Уровень убедительности доказательств B (уровень достоверности рекомендации - 3)

Комментарий: При количественном анализе выявляют повышение концентрации ГАГ с мочой, при проведении электрофореза ГАГ (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип II) - повышенную экскрецию дерматансульфата и гепарансульфата с мочой. Эти изменения наблюдаются также при МПС I, VII типов. Уровень ГАГ является возраст-зависимым параметром. Также при легкой форме МПС II концентрация ГАГ в моче может быть лишь незначительно повышена.

- Рекомендуется всем пациентам для подтверждения диагноза определение активности идуронат-2-сульфатазы (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип II) в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге (фильтр N 903), плазме крови [12, 14, 16, 17].

Уровень убедительности доказательств B (уровень достоверности рекомендации - 3)

Комментарий: У пациентов с синдромом Хантера наблюдается снижение активности идуронат-2-сульфатазы в культуре фибробластов, плазме крови, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге. Необходимо измерение активности других сульфатаз для исключения множественной сульфатазной недостаточности.

- Рекомендуется всем пациентам со сниженной активностью фермента проведение молекулярно-генетического исследования: выявление мутаций в гене IDS, кодирующем идуронат-2-сульфатазу (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип II) с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне [1, 12, 14, 16, 17].

Уровень убедительности доказательств B (уровень достоверности рекомендации - 3)

Комментарий: Выявление семейной мутации гена IDS делает возможным обследование родственников пробанда, выявление гетерозиготных носительниц МПС II, а также проведение пренатальной и преимплантационной диагностики. Большинство мутаций у пациентов с МПС II могут быть выявлены с помощью секвенирования по Сэнгеру всех экзонов и прилегающих к ним участков интронов гена, но в небольшом проценте случаев мутацию с применением стандартных методов обнаружить не удается. Примерно 20% всех мутаций составляют крупные перестройки гена, что может потребовать применения дополнительных, более сложных молекулярно-генетических тестов.

- Рекомендуется всем пациентам с МПС II проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (не реже 1 раза в 6 месяцев) для определения функционального состояния печени, которая является одним из органов-мишеней при МПС (определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня триглицеридов в крови) [2, 14, 16].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

- Рекомендуется всем пациентам с МПС II проведение общего (клинического) анализа крови (не реже 1 раза в 2 месяца) для оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов [2, 14, 16].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркурентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 5 раз в год.

- Рекомендуется всем пациентам с МПС II проведение общего (клинического) анализа мочи для оценки состояния мочевыводящих путей и почек (не реже 1 раза в 3 месяца) [2, 14, 16].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 4 раз в год.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Рекомендуется всем пациентам с МПС II проведение УЗИ органов брюшной полости с целью выявления увеличений размеров печени и селезенки (не реже 1 раза в 12 месяцев) [2, 14, 16].

Уровень убедительности доказательств B (уровень достоверности рекомендации - 3)

Комментарии: выявляются умеренная гепатомегалия или гепатоспленомегалия. На фоне терапии размеры печени и селезенки уменьшаются.

- Рекомендуется проведение рентгенографии шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, а также рентгенографии верхних и нижних конечностей всем пациентам с МПС II с целью выявления множественного дизостоза [2, 14, 16, 22].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Комментарии: выявляются множественные дизостозы скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка C2-позвонка, дорсолюмбарный кифоз в результате платиспондилии, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены - "заострены" в проксимальных отделах, "скошенность" вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей.

- Рекомендуется всем пациентам с МПС II проведение стимуляционной электронейромиографии и/или электронейромиография игольчатыми электродами, что позволяет оценить функциональное состояние мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи (не реже 1 раза в 12 месяцев) [2, 14, 16, 27].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Комментарии: стимуляционная электронейромиграфия позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления симптомов и должна проводиться, начиная с возраста 4 - 5 лет ежегодно.

- Рекомендовано консультация врача-сурдолога и проведение тональной аудиометрии всем пациентам с МПС II с целью выявления тугоухости (не реже 1 раза в 12 месяцев) [2, 14, 16].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Комментарии: тугоухость разной степени выраженности характерна для данного заболевания. Она может кондуктивной или нейросенсорной или носить смешанный характер. Раннее выявление тугоухости позволяет улучшить качество жизни пациентов, обеспечить им лучшее общение и обучение.

- Рекомендовано проведение исследования функции внешнего дыхания (ФВД) всем пациентам с МПС II для оценки эффективности проводимой терапии, контроля за состоянием бронхо-легочной системы (не реже 1 раза в 12 месяцев) [2, 14, 16].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

- Рекомендовано проведение исследования рентгенографии грудной клетки всем пациентам с МПС II при наличии аускультативных изменений в легких (не реже 1 раза в 12 месяцев) [2, 14, 16].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

- Рекомендовано проведение ЭЭГ всем пациентам с МПС II для своевременной диагностики эпилепсии (не реже 1 раза в 12 месяцев) [2, 14, 16].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

- Рекомендовано проведение кардиореспираторный мониторинга всем пациентам с МПС II для диагностики обструктивного апноэ сна (не реже 1 раза в 12 месяцев) [2, 3, 14, 16].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

- Рекомендовано проведение регистрации ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровское мониторирование сердечного ритма и суточное мониторирование артериального давления всем пациентам с МПС II для оценки состояния сердца (не реже 1 раза в 12 месяцев) [2, 3, 14, 16].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Комментарии: регулярное проведение регистрации ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования сердечного ритма, суточное мониторирование артериального давления необходимо пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.

- Рекомендуется всем пациентам с МПС II проведение магнитно-резонансной томографии шейного отдела позвоночника, для раннего выявления компрессии спинного мозга и гидроцефалии (не реже 1 раза в 24 месяца) [2, 3, 14, 16, 23].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Комментарии: Нестабильность атлантоаксиального сочленения может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек и формирующихся аномалий позвонков требуется проведение МРТ.

- Рекомендуется пациентам с МПС II консультация врача-офтальмолога и проведение исследования переднего сегмента глаза методом бокового освещения, измерение внутриглазного давления (тонометрия и другие тесты, необходимые для диагностики глаукомы) и оценка состояния глазного дна (офтальмоскопия) с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки (если не проводился последние 12 мес.) [2, 3, 14, 16].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Комментарии: у пациентов с МПС II не характерно помутнение роговицы. У некоторых пациентов развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко - отек диска зрительного нерва.

Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПС, альфа-маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями [2, 3, 14, 16].

Основными отличительными чертами МПС II типа являются: прозрачная роговица, наличие изменений кожного покрова по типу "морской гальки" [7, 8].

2.5 Иные диагностические исследования

- Рекомендуется всем пациентам с МПС II проведение 6-ти минутного теста с ходьбой для оценки выносливости каждые 6 месяцев (контроль эффективности ФЗТ) (Приложение Г4) [13 - 15].

Уровень убедительности доказательств A (уровень достоверности рекомендации - 1)

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Лечение МПС тип II включает как патогенетическое лечение назначение ФЗТ, так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с МПС тип II предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием неврологов, генетиков, кардиологов, пульмонологов, гастроэнтерологов, физиотерапевтов и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания.

3.1 Патогенетическое лечение

- Рекомендовано проведение ферментной заместительной терапии (ФЗТ) всем пациентам с МПС II типа после установления точного диагноза с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, улучшения функции сердца, снижения уровня экскретируемых ГАГ [12 - 15, 19].

Уровень убедительности доказательств A (уровень достоверности рекомендации - 1)

Комментарии: Для проведения ФЗТ при МПС II типа применяют идурсульфазу** и идурсульфазу бета**.

Идурсульфаза** - очищенная рекомбинантная форма фермента идуронат-2-сульфатазы, производимая на клеточной линии человека, способная обеспечить профиль гликозилирования, аналогичный природному ферменту.

ФЗТ позволяет значительно улучшить состояние пациентов, добиться уменьшения размеров селезенки и печени, увеличения показателей функции внешнего дыхания, снижения уровней ГАГ в моче. Препарат не проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), поэтому не позволяет скорригировать неврологические нарушения.

Один из последних анализов международной базы по синдрому Хантера (HOS) убедительно продемонстрировал повышение продолжительности и качества жизни пациентов с МПС II на фоне ФЗТ.

ФЗТ назначается пожизненно, непрерывно в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю в виде внутривенной инфузии продолжительностью 3 ч с максимальной скоростью введения до 40 мл/ч в условиях стационара. Весь объем препарата необходимо развести в 100 мл раствора натрия хлорида** 9 мг/мл (0,9%). Время введения можно постепенно уменьшить до 1 часа, если на фоне инфузии не развиваются нежелательные реакции.

Инфузия проводится через периферический или центральный венозный доступ и контролируется медицинским персоналом.

Из-за риска возникновения аллергических реакций в ответ на инфузию, пациентам назначаются антигистаминные препараты в сочетании жаропонижающими непосредственно перед инфузией. При возникновении нежелательной реакции инфузию нужно остановить, до разрешения симптомов и затем продолжить инфузию со скоростью на половину меньше той, с которой она проводилась. При развитии анафилактоидной/анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться современных стандартов неотложной терапии [12, 16].

Резкое прекращение ФЗТ, перерывы в ФЗТ не желательны и могут привести к ухудшению состояния пациентов [20].

Тяжелые или опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациентов не поддается контролю, являются противопоказанием для повторного применения ФЗТ.

Идурсульфазу бета** получают из рекомбинантных клеток яичников китайского хомячка (CHO), в которые перенесена плазмида, кодирующая белок из 550 аминокислот человеческой идуронат-2-сульфатазы, включая сигнальную последовательность из 25 аминокислот. Этот препарат показан для пациентов старше 6 лет. В настоящее время существует ограниченное число публикаций, посвященных сравнению эффективности двух препаратов для ФЗТ синдрома Хантера и применению препарата у разных пациентов.

В настоящее время доказательная база эффективности и безопасности идурсульфазы бета** основана на данных 2х клинических исследований, в которых приняли участие 37 пациентов с синдромом Хантера. Это исследование I/II фазы NCT01301898 (31 пациент) и исследование III фазы NCT01645189 (6 детей младше 6 лет). Все пациенты, принимавшие участие в этих исследованиях, ранее получали лечение препаратом идурсульфаза**. [10].

3.2 Симптоматическое лечение

- Рекомендовано проведение медикаментозной премедикации (антигистаминными средствами R06A и/или N02B антипиретиками) при появлении побочных аллергических реакций при инфузии. [11, 12, 16, 24].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Комментарии: У пациентов с МПС, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакции гиперчувствительности аллергического типа), происходящее или во время инфузии или в течение дня проведения инфузии. При появлении побочных реакций во время/после инфузии рекомендуется соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным стандартам оказания медицинской помощи (противорвотные препараты, антигистаминные средства, антипиретики, глюкокортикостероидные препараты).

Лечение хронических заболеваний (поведенческих нарушений, офтальмологических нарушений, ортопедической патологии, судорожного синдрома, АГ, сердечной недостаточности, рецидивирующих отитов, частых респираторных заболеваний и др.) у пациентов с МПС II рекомендовано проводить с учетом действующих клинических рекомендаций, принимая во внимание результаты комплексной оценки со стороны всех органов и систем и персонализированные цели пациента.

Лечение поведенческих нарушений проводится неврологом, обычно используются седативные средства, транквилизаторы, корректоры поведения. Выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного/дневного стационара.

При офтальмологических нарушениях проводится лечение по показаниям, подбор терапии осуществляется на основании рекомендаций по лечению соответствующих нозологий.

Ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей.

Рецидивирующие отиты, частые респираторные заболевания верхних дыхательных путей требуют проведения симптоматической, антибактериальной терапии [2, 6].

У пациентов с МПС при наличии эпилептических приступов рекомендовано использование препаратов и схем лечения, на основании рекомендаций по лечению эпилепсий.

Рекомендовано участие мультидисциплинарной команды в ведении сердечной недостаточности у пациентов с МПС II.

При лечении артериальной гипертонии у пациентов с МПС II рекомендовано назначение антигипертензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями "Артериальная гипертония у взрослых".

- Рекомендуется пациентам с МПС II с нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта использование слабительных средств, например лактулоза** по 15 - 45 мл в сутки [2].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендуется при хронической нейропатической боли назначение препаратов, воздействующих на центральные механизмы формирования хронической боли: N03 антиконвульсантов (доза подбирается индивидуально, применяется вне инструкции по решению врачебной комиссии), антидепрессантов (применяется вне инструкции по решению врачебной комиссии) [2, 12].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Положительного эффекта фармакотерапии хронической боли у пациентов с МПС можно добиться при учете принимаемых пациентом препаратов и регулярном мониторинге безопасности лечения. При лечении болевого синдрома у пациента следует использовать наименее инвазивный способ.

- Рекомендуется пациентам с МПС II консультации следующих специалистов не реже 1 раза в 3 месяца или чаще при наличии показаний: врачом-отоларингологом, врачом-неврологом [2, 5, 14, 19].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

- Рекомендуется пациентам с МПС II консультации следующих специалистов не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще при наличии показаний: врачом-кардиологом, врачом-ортопедом. [2, 5, 14, 19].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

- Рекомендуется пациентам с МПС II консультация врачом-хирургом (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства) [2, 5, 14, 19].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

- Рекомендуется пациентам с МПС II консультация врачом-пульмонологом (при наличии патологии со стороны дыхательной системы) [2, 5, 14, 19].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

3.3 Хирургическое лечение

Хирургическое лечение пациентов с МПС II следует проводить при участии мультидисциплинарной команды в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

- Рекомендуется пациентам с сохранным интеллектом и нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам ЭНМГ (электронейромиография стимуляционная одного нерва) операция декомпрессии нервных стволов, которая приводит к быстрому стойкому улучшению функции [2, 16, 23, 25].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: частота рецидивов карпального тоннельного синдрома у пациентов с различными типами МПС неизвестна. Поскольку повторная компрессия медианного нерва вследствие рубцевания или отложения гликозаминогликанов возможна, необходимо продолжать наблюдение.

- Рекомендуется пациентам с МПС II типа при сообщающейся гидроцефалии с прогрессирующим увеличением желудочков по данным МРТ и/или подтвержденным повышением давления церебро-спинальной жидкости более 250 - 300 см водного столба рекомендуется вентрикуло-перитонеальное шунтирование [2, 12, 14, 16, 20, 25].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 4)

- Рекомендовано проведение хирургического вмешательства для пациентов с диагностированным стенозом шейного отдела - Декомпрессия позвоночного канала с имплантацией стабилизирующей системы, что имеет решающее значение в устранении стеноза [2, 12, 14, 16, 20, 22, 23, 26].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 4)

Комментарии: сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, операцию следует рассматривать даже у пациентов без неврологической симптоматики, если сагиттальный диаметр позвоночного канала сужен более чем на 50%. Хирургическое вмешательство должно выполняться раньше развития неврологических проявлений.

- Рекомендуется проведение хирургической замены тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии костей конечностей при выраженном нарушении функции конечности обусловленной деформацией или артрозом, при отсутствии эффекта от консервативной терапии (выбор объема оперативного вмешательства зависит от степени поражения) [2, 12, 14, 16, 20, 22, 23].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

Специфической реабилитации пациентам с МПС II не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с МПС II могут быть включены занятия с психологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа. Специфические методы реабилитации при наличии осложнений указаны в соответствующих разделах.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

- Рекомендуется после установления диагноза пациенту или его официальным представителям прием (осмотр, консультация) врача-генетика с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной генетической диагностики эмбриона [2, 16, 20].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Комментарии: Гемизиготные мужчины имеют единственную мутантную X-хромосому, которую передают только своим дочерям, но не сыновьям.

Учитывая тип наследования данного заболевания (X-сцепленный) для каждой последующей беременности:

- у женщины - носительницы мутации риск рождения мальчика с МПС II составляет 50%, риск рождения девочки - носительницы мутации - 50%;

- у мужчины с МПС II (гемизиготного) мутации риск рождения девочки - носительницы мутации - 100%.

5.1 Пренатальная диагностика МПС II

- Рекомендуется в семьях, где есть пациент с установленной мутацией, вызвавшей болезнь, обсудить возможность проведения преимплантационной генетической диагностики эмбриона и пренатальной диагностики путем измерения активности идуронатсульфатазы в клетках ворсин хориона, а также методами прямой или косвенной ДНК-диагностики для семей с известным генотипом [1, 2, 16, 20].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для плановой госпитализации:

- проведение диагностики и лечения, требующие круглосуточного медицинского наблюдения;

- состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения (грыжесечение, оперативное лечение поражения суставов, позвоночника, сколиоз, аденоэктомия, тонзиллэктомия, нейрохирургическая декомпрессия синдрома запястного канала, установка транстимпанического дренажа при среднем отите, хирургическая коррекция патологии ССС и другие);

- состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения (в том числе контроль эффективности ТГСК);

- отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях;

- необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума).

Показания для экстренной госпитализации:

- острые заболевания;

- обострения хронических болезней;

- отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии (в том числе побочные реакции, происходящие в процессе инфузии или в течение дня проведения инфузии ФЗТ, цервикальный стеноз с компрессией спинного мозга и другие угрожающие жизни острые состояния), а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения.

Показания к выписке пациента из стационара:

- отсутствие угрозы жизни пациента;

- отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения;

- стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию;

- отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию;

- необходимости перевода пациента в другую медицинскую организацию или учреждение социального обеспечения.

6. Организация оказания медицинской помощи

При проведении наркоза и интубации необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или региональному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется врачом-кардиологом, оториноларингологом, анестезиологом, невропатологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости - эндоскопии носоглотки и компьютерной томографии легких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения [2, 14, 20].

Наблюдение пациентов по месту жительства (в амбулаторно-поликлинических условиях) должно осуществляться постоянно. Лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлена в Приложении Г3. Заболевание имеет мультисистемную природу и необратимые, прогрессирующие клинические проявления, что обусловливает необходимость наблюдения не только узкими специалистами (оториноларингологами, хирургами-ортопедами, офтальмологами, кардиологами, пульмонологами, невропатологами, стоматологами), но и физиотерапевтами, логопедами, психологами и работниками паллиативных служб [2, 14, 20].

Пациенты с МПС II должны постоянно находиться под наблюдением; 1 раз в 6 мес. - проходить обследование в многопрофильных стационарах. Длительность нахождения в стационаре/дневном стационаре 21 - 28 дней. Необходимые осмотры врачей-специалистов, лабораторные и инструментальные обследования.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Критерии оценки качества медицинской помощи

Список литературы

1. Neufeld E., Muenzer J. The mucopolysaccharidoses// In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B, eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8 ed. New York. NY: McGraw-Hill. 2001. P. 3421 - 52.

2. Scarpa M., Almassy Z., Beck M. et al. Mucopolysaccharidosis type II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease// Orphanet J Rare Dis. 2011. V. 6. P. 72 - 7.

3. Muenzer J., Jones S.A., Tylki-Szymanska A. et al. Ten years of the Hunter Outcome Survey (HOS): insights, achievements, and lessons learned from a global patient registry// Orphanet J Rare Dis. 2017. V. 12. N 1. P. 82.

4. Meikle P.J., Hopwood J.J., Clague A.E., Carey W.F. Prevalence of lysosomal storage disorders//JAMA. 1999. V. 281. P. 249 - 54.

5. Martin R., Beck M., Eng C., Giugliani R., Harmatz P., Mufioz V. et al. Recognition and diagnosis of mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome)// Pediatrics. 2008. V. 121. P. 377 - 86.

6. Simmons M.A., Bruce I.A., Penney S., Wraith E., Rothera M.P. Otorhinolaryngological manifestations of the mucopolysaccharidoses// Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2005. V. 69. P. 589 - 95.

7. Biswas J., Nandi K., Sridharan S., Ranjan P. Ocular manifestation of storage diseases// Curr. Opin. Ophthalmol. 2008. V. 19. P. 507 - 11.

8. Thappa D.M., Singh A., Jaisankar T.J., Rao R., Ratnakar C. Pebbling of the Skin: A Marker of Hunter"s Syndrome// Pediatric Dermatology. 1998. V. 15. N 5. P. 370 - 3.

9. Barbier A.J., Bielefeld B., Whiteman D.A. et al. The relationship between anti-idursulfase antibody status and safety and efficacy outcomes in attenuated mucopolysaccharidosis II patients aged 5 years and older treated with intravenous idursulfase// Mol Genet Metab. 2013. V. 110. N 3. P. 303 - 10.

10. Kim C., Seo J., Chung Y., Ji H.J., Lee J., Sohn J. Comparative study of idursulfase beta and idursulfase in vitro and in vivo// J. Hum. Genet. 2017. V. 62. P. 167 - 74.

11. Miebach E. Management of infusion-related reactions to enzyme replacement therapy in a cohort of patients with mucopolysaccharidosis disorders// Int J Clin Pharmacol Ther. 2009. V. 47. N 1. P. 100 - 6.

12. Wraith J.E., Scarpa M., Beck M. et al. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy// Eur J Pediatr. 2008. V. 167. P. 267 - 77.

13. Sampayo-Cordero M., Miguel-Huguet B., Pardo-Mateos A. Agreement between results of meta-analyses from case reports and clinical studies, regarding efficacy and safety of idursulfase therapy in patients with mucopolysaccharidosis type II (MPS-II). A new tool for evidence-based medicine in rare diseases// Orphanet J Rare Dis. 2019. V. 14. N 1. P. 230.

14. Bradley L., Haddow H., Palomaki G. Treatment of mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): results from a systematic evidence review// Genet Med. 2017. V. 19. P. 1187 - 1201.

15. Da Silva E.M.K. et al. Enzyme replacement therapy with idursulfase for mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) //Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016. N 2.

16. Giugliani R., Federhen A., Rojas M.V. et al. Mucopolysaccharidosis I, II, and VI: Brief review and guidelines for treatment// Genet Mol Biol. 2010. V. 33. N 4. P. 589 - 604.

17. Rezende M.M. et al. Brazilian reference values for MPS II screening in dried blood spots - A fluorimetric assay //Clinical biochemistry. 2014. V. 47. N 13 - 14. P. 1297 - 9.

18. Human Gene Mutations Database. Qiagen HGMD Professional.

19. Okuyama T., Tanaka A., Suzuki Y. et al. Japan Elaprase Treatment (JET) study: idursulfase enzyme replacement therapy in adult patients with attenuated Hunter syndrome (mucopolysaccharidosis II, MPS II)// Mol Genet Metab. 2010. V. 99. P. 18 - 25.

20. Guffon N., Heron B., Chabrol B. Diagnosis, quality of life, and treatment of patients with Hunter syndrome in the French healthcare system: a retrospective observational study// Orphanet J Rare Dis. 2015. V. 10. P. 43.

21. Jurecka A., Zuberuber Z., Opoka-Winiarska V. et al. Effect of rapid cessation of enzyme replacement therapy: a report of 5 cases and a review of the literature// Mol Genet Metab. 2012. V. 107. P. 508 - 12.

22. Миронов С.П., Колесов С.В., Переверзев В.С., Колбовский Д.А., Кулешов А.А., Ветрилэ М.С., Казьмин А.И. Опыт хирургического лечения краниовертебрального стеноза у пациентов с мукополисахаридозом I, II, VI типов// Хирургия позвоночника. 2018. Т. 15. N 4. С. 32 - 40.

23. Williams N., Challoumas D., Eastwood D.M. Does orthopaedic surgery improve quality of life and function in patients with mucopolysaccharidoses? // Journal of Children"s Orthopaedics. 2017. V. 11. N 4. P. 289 - 97.

24. Miebach E. Management of infusion-related reactions to enzyme replacement therapy in a cohort of patients with mucopolysaccharidosis disorders //International journal of clinical pharmacology and therapeutics. 2009. V. 47. P. S100 - 6.

25. Mendelsohn N.J., Harmatz P., Bodamer O. et al. Importance of surgical history in diagnosing mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): Data from the Hunter Outcome Survey// Genetics in Medicine. 2010. V. 12. N 12. P. 816 - 22.

26. Remondino R.G. et al. Clinical Manifestations and Surgical Management of Spinal Lesions in Patients With Mucopolysaccharidosis: A Report of 52 Cases //Spine deformity. 2019. V. 7. N. 2. P. 298 - 303.

27. Kwon JY, Ko K, Sohn YB, et al. High prevalence of carpal tunnel syndrome in children with mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome). Am J Med Genet A. 2011; 155A: 1329 - 1335.

1. Куцев Сергей Иванович - чл.-корр. РАМН, д.м.н., директор ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова", Президент Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).

2. Моисеев Сергей Валентинович - д.м.н., заведующий кафедрой внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет) МЗ РФ.

3. Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна - академик РАН, профессор, д.м.н., Председатель Исполкома Союза педиатров России.

4. Баранов Александр Александрович - академик РАН, профессор, д.м.н., Почетный Председатель Исполкома Союза педиатров России. Награды: Орден Трудового Красного Знамени, Орден Почета, Орден "За заслуги перед Отечеством" IV степени, Орден "За заслуги перед Отечеством" III степени.

5. Вашакмадзе Нато Джумберовна - д.м.н., доцент кафедры факультетской педиатрии ПФ ФГБОУ ВО РНИМУ имени Н.И. Пирогова, Институт педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, член Союза педиатров России.

6. Захарова Екатерина Юрьевна - д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM).

7. Ларионова Валентина Ильинична - д.м.н., ФГБНУ "Институт экспериментальной медицины", член Российского общества медицинских генетиков.

8. Михайлова Светлана Витальевна - д.м.н., заведующая отделением ФГБУ "Российская Детская Клиническая Больница" МЗ РФ.

9. Никитин Сергей Сергеевич - д.м.н., профессор, председатель "Общества специалистов по нервно-мышечным заболеваниям".

10. Семячкина Алла Николаевна - д.м.н., г.н.с. отделения клинической генетики ФГБУ "Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России", член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).

11. Воскобоева Елена Юрьевна - к.м.н., в.н.с. лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр".

12. Геворкян Анаит Казаровна - к.м.н., ФГАУ "Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей" МЗ РФ.

13. Кузенкова Людмила Михайловна - д.м.н., заведующая отделением психоневрологии и психосоматической патологии ФГАУ "Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей" МЗ РФ, член Союза педиатров России.

14. Байдакова Галина Викторовна - к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков.

15. Лобжанидзе Тина Викторовна - к.м.н., заведующая дневным стационаром и отделением паллиативной медицины ГБУЗ "ГКБ N 64 ДЗМ".

16. Михайлова Людмила Константиновна - д.м.н., профессор, ученый секретарь ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова" МЗ РФ.

17. Полякова Ольга Александровна - детский ортопед, травматолог ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова" МЗ РФ.

18. Подклетнова Татьяна Владимировна - к.м.н., с.н.с. лаборатории редких наследственных болезней у детей ФГАУ "Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей" МЗ РФ, член Союза педиатров России.

19. Удалова Ольга Васильевна - к.м.н., ООО "Медико-генетический центр "Геном", председатель Нижегородского отделения РОМГ, руководитель Центра медицинской генетики ФГБОУ ВО "ПИМУ" Минздрава России, г. Нижний Новгород.

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Настоящие рекомендации предназначены для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи.

Настоящие рекомендации устанавливают виды, объем и индикаторы качества медицинской помощи пациентам при МПС II и были рассмотрены 1 - 2 июня 2018 года в рамках Научно-практического конгресса "Орфанные болезни" в Москве.

Клинические рекомендации созданы на основании систематического обзора литературы 1992 - 2019 гг. Medline (Pubmed version), Embase (Dialog version) и Cochrane Library databases, с использованием созданных протоколов (Scarpa M,