Гражданский кодекс часть 1

Ферментная заместительная терапия - лечение, заключающееся во введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с наследственным нарушением метаболизма.

Лизосомные болезни накопления - группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом.

Мукополисахаридозы (МПС) - группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящее к поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Мукополисахаридоз VI типа (Синдром Марото Лами) - Наследственная лизосомная болезнь накопления, при которой недостаточность фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (арилсульфатазы B) приводит к нарушению расщепления гликозаминогликана (ГАГ) дерматансульфата.

Синдром Марото-Лами, мукополисахаридоз VI типа (МПС VI) характеризуется отставанием в росте, огрубением черт лица, снижением слуха, тугоподвижностью суставов, множественным дизостозом, гепатоспленомегалией, постепенным развитием сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности. Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжелом течении болезни - к летальному исходу [1, 2].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Недостаточность фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (арилсульфатазы B) приводит к нарушению деградации дерматансульфата. ГАГ накапливается внутри лизосом и обусловливает клиническую картину тяжелого хронического прогрессирующего заболевания. Недостаточность арилсульфатазы B обнаруживается во всех тканях [1, 2].

Ген ARSB, кодирующий арилсульфатазу B, картирован в хромосомной области 5q14. МПС VI наследуется по аутосомно-рецессивному типу [1, 2].

Из-за снижения активности фермента происходит накопление различных типов ГАГ и развивается соматическая манифестация в виде лицевого дисморфизма, гепатоспленомегалии, поражения сердца, дыхательной системы, изменений скелета, неврологической симптоматики, гематологические и офтальмологические изменения. Вариабельность МПС определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации ГАГ: при МПС VI типа происходит накопление дерматансульфата.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

МПС VI типа редкое наследственное заболевание, средняя частота в мире составляет 1:300 000 - 1:400 000 живых новорожденных. В отдельных странах частота МПС VI может быть выше, что связано с генетическими особенностями популяции [3 - 5].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Согласно МКБ10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, E 76.2 - Мукополисахаридоз VI типа.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Выделяют 11 типов МПС в зависимости от первичного биохимического дефекта (Приложение Г1).

Выделяют 3 клинические формы МПС VI в зависимости от возраста дебюта, скорости прогрессирования и степени поражения различных органов и систем: при тяжелой форме дебют заболевания - в возрасте 1 - 3 лет, при среднетяжелой - с 6 лет, при легкой - после 20 лет. Это разделение довольно условно. МПС VI представляет скорее континуум клинических фенотипов от легкого до тяжелого. Отличительной характеристикой этого типа МПС является отсутствие интеллектуальных нарушений [1, 6].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

МПС VI - разнообразное по своим клиническим проявлениям заболевание и у пациентов могут наблюдаться различные по степени тяжести и скорости прогрессирования поражения органов и систем.

Болезнь характеризуется отставанием в росте, изменениями со стороны органов зрения, огрублением черт лица, снижением слуха, тугоподвижностью в суставах, постепенно прогрессирующей деформацией позвоночника, грудной клетки, и конечностей; гепатоспленомегалией, постепенным развитием сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности [1, 6].

Основными признаками болезни являются низкий рост, лицевые дизморфии (огрубление черт лица), деформация позвоночника и бочкообразная деформация грудной клетки, множественные контрактуры суставов различной степени выраженности, поражение сердечно-сосудистой системы, помутнение роговицы. При этом типе МПС интеллект не страдает.

Внешний вид пациента при тяжелой форме МПС VI характеризуется отставанием в росте (90 - 100 см при быстром прогрессировании; максимальный - 150 см), диспропорциональным телосложением - карликовостью с укорочением туловища. Отмечается изменение черт лица - крупный нос с запавшей переносицей, экзофтальм, пухлые губы, макроглоссия. При легкой форме заболевания огрубление черт лица, деформации скелета и задержка роста выражены в меньшей степени. Характерны уплотнение и утолщение кожи, жесткие волосы, умеренный гирсутизм [1, 6, 7].

Костная система: наблюдаются низкий рост, тугоподвижность суставов конечностей, вальгусная деформация голеней разной степени выраженности; множественный дизостоз: скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка C2-позвонка, гипоплазии позвонков, дорсолюмбарный кифоз в результате брахиспондилии, платиспондилии, иногда сколиоз, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены - "заострены" в проксимальных отделах, характерна "скошенность" вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей [1, 8 - 10].

Органы дыхания: частые респираторные инфекции (риниты, отиты). Гипертрофия миндалин и аденоидов, увеличение языка, утолщение надгортанника и голосовых связок, обусловливают развитие дыхательных нарушений разной степени тяжести, включая обструктивное апноэ сна. Особенности деформации грудной клетки (жесткая грудная клетка в сочетании с кифосколиозом и поясничным лордозом) способствуют развитию рестриктивных дыхательных нарушений.

Орган зрения: отмечается помутнение роговицы, связанное с ее утолщением и увеличением (мегалокорнеа), ретинопатия, изменения диска зрительного нерва, внутриглазная гипертензия, глаукома. Поражение зрительного нерва может быть обусловлено отложением гликозаминогликанов в ганглиозных клетках зрительного нерва, компрессией зрительного нерва утолщенной твердой мозговой оболочкой или сужением костных структур вдоль тракта зрительного нерва, а также повышенным внутричерепных давлением.

Центральная нервная система: интеллект и поведенческие реакции у пациентов с данной формой МПС обычно не страдают, однако высок риск развития миелопатии шейного отдела позвоночника. Возможно развитие компрессии спинного мозга вследствие сопутствующих нарушений опорно-двигательного аппарата. Описаны случаи сдавления спинного мозга, вызванного утолщением его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава (сопровождаются нарушением походки, мышечной слабостью, неуклюжестью при сохранных моторных навыках и дисфункцией мочевого пузыря) [1, 6, 11].

Тяжелая форма болезни сопровождается открытой (сообщающейся) гидроцефалией, нарушениями резорбции спинномозговой жидкости (СМЖ), которые также вносят вклад в развитие неврологических нарушений. Признаки гидроцефалии зачастую появляются медленно и незаметно и могут заключаться в изменении поведения, возникновении головной боли, нарушении зрения.

Краниовертебральный стеноз развивается у пациентов с МПС VI вследствие гипоплазии зубовидного отростка C2 позвонка, атлантоаксиальной нестабильности, отложения ГАГ в твердой мозговой оболочке и задней продольной связке, что в дальнейшем приводит к компрессионной миелопатии на этом уровне и, как следствие, развитию бульбарных нарушений, центральной дыхательной недостаточности. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря [1, 6, 8].

Карпальный тоннельный синдром - нейропатия сдавления у пациентов с различными видами МПС. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых 3 пальцев и к парезу мышц тенара.

Дизостоз при МПС VI типа приводят к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать. Нарушения глотания встречаются редко, отмечаются при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания и, в основном, связаны с нарушением функционирования стволовых отделов головного мозга. Отсутствие правильной регуляции акта глотания приводит к забросу пищи, слюны в трахею и бронхиальное дерево и развитию вторичной инфекции в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний. Это усугубляет дыхательные нарушения, являющиеся следствием отложения ГАГ в верхних и нижних дыхательных путях [9, 10, 13].

Сердечно-сосудистая система (ССС): отмечается утолщение стенок сердца, изменения со стороны клапанного аппарата (уплотнение створок и хорд клапанов), развития сердечной недостаточности, как с сохраненной, так и со сниженной сократительной способностью миокарда. Проявления сердечно-сосудистых нарушений отмечаются с раннего возраста. Большинство пациентов имеют, по крайней мере, один признак ко второму десятилетию жизни [1, 6, 12].

Характерными признаками поражения ССС при МПС являются дисфункции клапанов (в основном, митрального, аортального клапанов), гипертрофия миокарда, нарушение ритма и проводимости. Функция клапанов, несмотря на их утолщение в результате отложения ГАГ, может некоторое время не нарушаться. В последующем появляются шумы, характерные для митральной (систолический) и аортальной (диастолический) недостаточности, развивающиеся в результате несостоятельности клапанов. В дальнейшем укорочение хорд и фиброз левого артриовентрикулярного кольца приводят к стенозированию митрального отверстия. Недостаточность трикуспидального и пульмонального клапана обычно клинически не диагностируются [1, 6, 12].

Самой частой причиной развития сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у этих пациентов является повышение жесткости миокарда в результате отложения ГАГ (по типу рестриктивной кардиомиопатии). В редких случаях может наблюдаться снижение сократительной способности за счет дилатации полостей.

Кроме того, сердечная недостаточность может развиваться с поражением правых отделов сердца, по типу хронического легочного сердца, в результате деформации грудной клетки, поражения легких из-за отложения ГАГ (жесткие легкие), нарушения дренирования бронхиального дерева из-за сужения бронхов и развивающейся трахеомаляции и развития хронической гипоксии.

Желудочно-кишечная система: синдром раздраженного кишечника, гепатоспленомегалия. [1, 6].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Диагноз МПС тип VI устанавливается на основании совокупности: анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа).

Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПС, альфа-маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями [1].

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

- При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

- Отягощенный семейный анамнез (сходные случаи заболевания в семье, близкородственный брак)

- "грубые" черты лица

- частые респираторные заболевания

- низкий рост

- снижение слуха

- снижение зрения

- рецидивирующие грыжи (особенно - двусторонние)

- помутнение роговицы

- Множественный дизостоз (деформации черепа, грудной клетки, позвоночника, конечностей)

- нарушение осанки-кифоз, сколиоз

- ухудшение переносимости физических нагрузок

- слабость в конечностях

- тугоподвижность в суставах

- изменение походки

- неловкость мелкой моторики

- нарушение контроля за функциями тазовых органов

- апноэ во сне

Жалобы и анамнез также описаны в разделе "клиническая картина".

2.2 Физикальное обследование

При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления МПС VI:

- грубые черты лица

- низкорослость

- тугоподвижность суставов

- помутнение роговицы

- гепатомегалия

- спленомегалия

- пахово-мошоночные и пупочные грыжи

Выраженность клинических проявлений в зависимости от возраста дебюта МПС VI может варьировать (Приложение Г2).

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Основные лабораторные методы подтверждения диагноза МПС VI включают определение активности фермента арилсульфатазы B, количественный и качественный анализ ГАГ мочи и молекулярно-генетические исследования гена ARSB. Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях.

- Рекомендуется всем пациентам определение ГАГ в моче. Данный тест является одним из подтверждающих биохимических тестов для МПС VI типа [1, 14].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Комментарии: повышение уровня ГАГ в моче наблюдается и при других формах МПС, при проведении электрофореза ГАГ возможно выявить изолированное повышение дерматансульфата, что характерно только для этого типа МПС.

- Рекомендовано определение активности арилсульфатазы B (входит в комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип VI) в культуре фибробластов, в изолированных лейкоцитах, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге (фильтры N 903) всем пациентам с целью подтверждения диагноза [1, 14].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Комментарии: у пациентов с МПС VI активность данного фермента снижена. Необходимо измерение активности других сульфатаз для исключения множественной сульфатазной недостаточности.

- Рекомендовано исследование гена ARSB (входит в комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип VI) с целью подтверждения диагноза молекулярно-генетическими методами [1, 6, 14].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Комментарии: выявление мутаций в гене ARSB подтверждает диагноз МПС VI. Следует учитывать, что в редких случаях мутации в гене с помощью стандартных методов ДНК-анализа, могут быть не выявлены, так как располагаются в глубине интронов или представляют протяженные делеции гена [1, 15]. В этих случаях необходимо тщательное сопоставление биохимических и клинических данных для подтверждения диагноза.

- Рекомендуется всем пациентам с МПС VI проведение анализа крови биохимического общетерапевтического для определения функционального состояния печени, которая является одним из органов-мишеней при МПС (определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови, уровня свободного и связанного билирубина в крови, уровня холестерина в крови, уровня триглицеридов в крови) если не проводился в предшествующие 6 месяцев) [2, 6, 16].

Уровень убедительности доказательств B (уровень достоверности рекомендации - 4).

- Рекомендуется всем пациентам с МПС VI проведение общего (клинического) анализа крови для оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов (если не проводился в предшествующие 2 месяца) [2, 6, 16].

Уровень убедительности доказательств B (уровень достоверности рекомендации - 4).

Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркурентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 5 раз в год

- Рекомендуется всем пациентам с МПС VI проведение общего (клинического) анализа мочи для оценки состояния мочевыводящих путей и почек (если не проводился в предшествующие 3 месяца) [2, 6, 16].

Уровень убедительности доказательств B (уровень достоверности рекомендации - 4).

Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 4 раз в год

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Рекомендуется всем пациентам с МПС VI проведение УЗИ органов брюшной полости с целью выявления увеличений размеров печени и селезенки (если не проводилось последние 12 месяцев) [2, 6, 16, 17].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 4)

Комментарии: выявляются умеренная гепатомегалия или гепатоспленомегалия. На фоне терапии размеры печени и селезенки уменьшаются.

- Рекомендуется с целью выявления множественного дизостоза всем пациентам с МПС VI проведение рентгенографии шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, а также рентгенографии верхних и нижних конечностей (если не проводилась последние 12 месяцев) [2, 6, 16, 25, 29].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Комментарии: выявляются множественные дизостозы скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка C2-позвонка, дорсолюмбарный кифоз в результате платиспондилии, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены - "заострены" в проксимальных отделах, "скошенность" вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей.

- Рекомендуется всем пациентам с МПС VI проведение стимуляционной электронейромиографии (ЭНМГ), что позволяет оценить функциональное состояние мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи (если не проводилось последние 12 месяцев) [2, 6, 16].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Комментарии: стимуляционная ЭНМГ позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления симптомов и должна проводится, начиная с возраста 4 - 5 лет ежегодно.

- Рекомендовано проведение тональной аудиометрии всем пациентам с МПС VI с целью выявления тугоухости (если не проводилась последние 12 месяцев) [2, 6, 16].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Комментарии: тугоухость разной степени выраженности характерна для данного заболевания. Она может кондуктивной или нейросенсорной или носить смешанный характер. Раннее выявление тугоухости позволяет улучшить качество жизни пациентов, обеспечить им лучшее общение и обучение.

- Рекомендовано проведение исследования функции внешнего дыхания (ФВД) всем пациентам с МПС VI для оценки эффективности проводимой терапии, контроля за состоянием бронхо-легочной системы (если не проводилось последние 12 месяцев) [2, 6, 16].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

- Рекомендовано проведение исследования рентгенографии грудной клетки всем пациентам с МПС VI при наличии аускультативных изменений в легких (если не проводилась последние 12 месяцев) [2, 6, 16].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

- Рекомендовано проведение кардиореспираторного мониторинга всем пациентам с МПС VI для диагностики обструктивного апноэ сна (если не проводился последние 12 месяцев) [2, 6, 16, 27].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

- Рекомендовано проведение регистрации ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровское мониторирование сердечного ритма и суточное мониторирование артериального давления всем пациентам с МПС VI для оценки состояния сердца (если не проводилось предшествующие 12 месяцев) [2, 6, 16, 26].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Комментарии: регулярное проведение регистрации ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования сердечного ритма, суточное мониторирование артериального давления необходимо пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.

- Рекомендуется всем пациентам с МПС VI проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и шейного отдела позвоночника с целью выявления компрессии спинного мозга и гидроцефалии (если не проводилось в последние 24 месяцев) [2, 6, 16].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Комментарии: Нестабильность атлантоаксиального сочленения может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек и формирующихся аномалий позвонков требуется проведение МРТ.

- Рекомендуется пациентам с МПС VI консультация врача-офтальмолога и проведение исследования переднего сегмента глаза методом бокового освещения, измерение внутриглазного давления (тонометрия и другие тесты, необходимые для диагностики глаукомы) и оценка состояния глазного дна (офтальмоскопия) с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки (если не проводился последние 12 мес.) [2, 6, 16].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Комментарии: у пациентов с МПС VI могут выявлять помутнение роговицы. У некоторых пациентов развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко - отек диска зрительного нерва.

2.5 Иные диагностические исследования

- Рекомендуется всем пациентам с МПС VI проведение 6-минутного теста с ходьбой для оценки выносливости (контроль эффективности ФЗТ) (если не проводился последние 6 мес.) (Приложение Г4) [2, 19, 22].

Уровень убедительности доказательств A (уровень достоверности рекомендации - 1)

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Лечение МПС тип VI включает как патогенетическое лечение - назначение ФЗТ, так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с МПС тип VI предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием неврологов, генетиков, кардиологов, пульмонологов, гастроэнтерологов, физиотерапевтов и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания.

3.1 Патогенетическое лечение

- Рекомендовано проведение ферментной заместительной терапии (ФЗТ) пациентам с установленным диагнозом МПС VI с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, улучшения функции сердца, снижения уровня экскретируемых ГАГ [2, 18 - 22].

Уровень убедительности доказательств A (уровень достоверности рекомендации - 1)

Комментарии: ФЗТ проводится препаратом галсульфаза (код АТХ A16AB08) препарат вводится в дозе 1 мг/кг один раз в неделю в виде внутривенной инфузии в течение 4 ч в условиях лечебного учреждения. Препарат перед инфузией необходимо развести в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%). Общий объем инфузии определяется на основании индивидуального веса пациента. Он составляет 100 мл инфузионного раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%), если вес пациента меньше или равен 20 кг или 250 мл, если вес пациента больше 20 кг. 2,5% раствора вводят в течение первого часа, остальной объем (примерно 97,5%) в течение последующих 3 ч. ФЗТ в виде внутривенных инфузий проводят еженедельно пожизненно.

Из-за риска возникновения аллергических реакций в ответ на инфузию, пациентам назначаются антигистаминные препараты в сочетании жаропонижающими непосредственно перед инфузией. При возникновении нежелательной реакции инфузию нужно остановить, до разрешения симптомов и затем продолжить инфузию со скоростью на половину меньше той, с которой она проводилась.

3.2 Симптоматическое лечение

- Рекомендовано проведение медикаментозной премедикации (R06A антигистаминными средствами и/или антипиретиками) при появлении побочных аллергических реакций при инфузии. [2, 23, 31].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Комментарии: У пациентов с МПС, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакции гиперчувствительности аллергического типа), происходящее или во время инфузии или в течение дня проведения инфузии. При появлении побочных реакций во время/после инфузии рекомендуется соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным стандартам оказания медицинской помощи (противорвотные препараты, антигистаминные средства, антипиретики, глюкокортикостероидные препараты).

Лечение хронических заболеваний (поведенческих нарушений, офтальмологических нарушений, ортопедической патологии, судорожного синдрома, АГ, сердечной недостаточности, рецидивирующих отитов, частых респираторных заболеваний и др.) у пациентов с МПС VI рекомендовано проводить с учетом действующих клинических рекомендаций, принимая во внимание результаты комплексной оценки со стороны всех органов и систем и персонализированные цели пациента.

Лечение поведенческих нарушений проводится неврологом, обычно используются седативные средства, транквилизаторы, корректоры поведения. Выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного/дневного стационара.

При офтальмологических нарушениях проводится лечение по показаниям, подбор терапии осуществляется на основании рекомендаций по лечению соответствующих нозологий.

Ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей.

Рецидивирующие отиты, частые респираторные заболевания верхних дыхательных путей требуют проведения симптоматической, антибактериальной терапии [2, 6].

У пациентов с МПС при наличии эпилептических приступов рекомендовано использование препаратов и схем лечения, на основании рекомендаций по лечению эпилепсий.

Рекомендовано участие мультидисциплинарной команды в ведении сердечной недостаточности у пациентов с МПС VI.

При лечении артериальной гипертонии у пациентов с МПС VI рекомендовано назначение антигипертензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями "Артериальная гипертония у взрослых".

Положительного эффекта фармакотерапии хронической боли у пациентов с МПС можно добиться при учете принимаемых пациентом препаратов и регулярном мониторинге безопасности лечения. При лечении болевого синдрома у пациента следует использовать наименее инвазивный способ. Многие препараты, рекомендованные для терапии болевого синдрома в зарубежных клинических рекомендациях, применяются "вне показаний" и могут быть назначены по решению врачебной комиссии [2, 23, 22].

- Рекомендуется пациентам с МПС VI консультации следующих специалистов не реже 1 раза в 3 месяца или чаще при наличии показаний: врачом-терапевтом, врачом-отоларингологом, врачом-неврологом [2, 16, 29].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

- Рекомендуется пациентам с МПС VI консультации следующих специалистов не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще при наличии показаний: врачом-кардиологом, врачом-ортопедом. [2, 16, 29].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

- Рекомендуется пациентам с МПС VI консультация врачом-хирургом (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства) [2, 16, 29].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

- Рекомендуется пациентам с МПС VI консультация врачом-пульмонологом (при наличии патологии со стороны дыхательной системы) [2, 16, 29].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

3.3 Хирургическое лечение

Хирургическое лечение пациентов с МПС VI следует проводить при участии мультидисциплинарной команды в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

- Рекомендуется пациентам с сохранным интеллектом и нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам стимуляционой электронейромиографии операция декомпрессии нервных стволов, которая приводит к быстрому стойкому улучшению функции [2, 16, 25, 26, 32].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: частота рецидивов карпального тоннельного синдрома у пациентов с различными типами МПС неизвестна. Поскольку повторная компрессия медианного нерва вследствие рубцевания или отложения гликозаминогликанов возможна, необходимо продолжать наблюдение.

- Рекомендуется пациентам с МПС VI типа при сообщающейся гидроцефалии с прогрессирующим увеличением желудочков по данным МРТ и/или подтвержденным повышением давления церебро-спинальной жидкости более 250 - 300 см водного столба вентрикуло-перитонеальное шунтирование [2, 16, 33].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендовано проведение хирургического вмешательства для пациентов с диагностированным стенозом шейного отдела - декомпрессия позвоночного канала с имплантацией стабилизирующей системы, что имеет решающее значение в устранении стеноза [2, 10, 16, 24, 25, 29].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 4)

Комментарии: сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, операцию следует рассматривать даже у пациентов без неврологической симптоматики, если сагиттальный диаметр позвоночного канала сужен более чем на 50%. Хирургическое вмешательство должно выполняться раньше развития неврологических проявлений.

- Рекомендуется проведение хирургической замены тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии костей конечностей при выраженном нарушении функции конечности обусловленной деформацией или артрозом, при отсутствии эффекта от консервативной терапии (выбор объема оперативного вмешательства зависит от степени поражения) [2, 10, 16, 25, 26, 30, 34].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

Специфической реабилитации пациентам с МПС VI не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с МПС VI могут быть включены занятия с психологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа. Специфические методы реабилитации при наличии осложнений указаны в соответствующих разделах.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

- Рекомендуется после установления диагноза пациенту или его официальным представителям, консультация врача-генетика с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики [2, 6, 14].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

5.1 Пренатальная диагностика МПС VI

- Рекомендуется в семьях, где есть пациент с МПС VI с установленными мутациями, обсудить возможность проведения преимплантационной и пренатальной диагностики. Генетик рекомендует родителям соответствующие диагностические лаборатории и медицинские центры. Пренатальная диагностика возможна методами прямой или косвенной ДНК-диагностики для семей с известным генотипом [2, 6, 14].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5)

Заболевание имеет мультисистемную природу и необратимые, прогрессирующие клинические проявления, что обусловливает необходимость наблюдения не только узкими специалистами (врачами-оториноларингологами, врачами-хирургами, врачами-офтальмологами, врачами-кардиологами, врачами-пульмонологами, врачами-неврологами, врачами-стоматологами), но и врачами-физиотерапевтами, медицинскими логопедами, медицинскими психологами и работниками паллиативных служб.

Пациенты с МПС VI должны постоянно находиться под наблюдением; 1 раз в 6 - 12 мес. (в соответствии с тяжестью состояния) показано комплексное обследование в многопрофильных стационарах. Длительность нахождения в стационаре/дневном стационаре 21 - 28 дней.

Наблюдение пациентов по месту жительства (в амбулаторно-поликлинических условиях) должно осуществляться постоянно. Лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлена в Приложении Г3.

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для плановой госпитализации:

- проведение диагностики и лечения, требующие круглосуточного медицинского наблюдения;

- состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения (грыжесечение, оперативное лечение поражения суставов, позвоночника, сколиоз, аденоэктомия, тонзиллэктомия, нейрохирургическая декомпрессия синдрома запястного канала, установка транстимпанического дренажа при среднем отите, хирургическая коррекция патологии ССС и другие);

- состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения (в том числе контроль эффективности ТГСК);

- отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях;

- необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума).

Показания для экстренной госпитализации:

- острые заболевания;

- обострения хронических болезней;

- отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии (в том числе побочные реакции, происходящие в процессе инфузии или в течение дня проведения инфузии ФЗТ, цервикальный стеноз с компрессией спинного мозга и другие угрожающие жизни острые состояния), а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения.

Показания к выписке пациента из стационара:

- отсутствие угрозы жизни пациента;

- отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения;

- стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию;

- отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию;

- необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию или учреждение социального обеспечения.

6. Организация оказания медицинской помощи

При проведении наркоза и интубации необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или региональному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется врачом-кардиологом, оториноларингологом, анестезиологом, невропатологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости - эндоскопии носоглотки и компьютерной томографии легких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения [2, 14, 19].

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Критерии оценки качества медицинской помощи

	Критерии качества	Оценка выполнения
1.	Выполнено определение уровня и спектра ГАГ мочи (при постановке диагноза и если не проводилось в предшествующие 6 месяцев	Да/нет
2.	Выполнено определение активности арилсульфатазы B и молекулярно-генетическое исследование гена ARSB (при постановке диагноза)	Да/нет
3.	Выполнено назначение ферментной заместительной терапии галсульфазой в виде в/в инфузии еженедельно	Да/нет
4.	Выполнены ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровское мониторирование ЭКГ и суточное мониторирование артериального давления (если не проводилось предшествующие 12 месяцев)	Да/нет
5.	Выполнено определение размеров печени и селезенки по данным ультразвукового исследования (если не проводилось последние 12 месяцев)	Да/нет
6.	Выполнена рентгенография органов грудной клетки (если не проводилась последние 12 месяцев)	Да/нет
7.	Выполнена магнитно-резонансная томография шейного отдела позвоночника (если не проводилось в последние 24 месяца)	Да/нет
8.	Выполнена компьютерная томография или магнитно-резонансная томография головного мозга (если не проводилось в последние 24 месяца)	Да/нет
9.	Выполнено проведение стимуляционной электронейромиографии (ЭНМГ) (если не проводилось последние 12 месяцев)	Да/нет
10.	Выполнено определение функции внешнего дыхания (если не проводилось последние 12 месяцев)	Да/нет
11.	Выполнен кардиореспираторный мониторинг (если не проводился последние 12 месяцев)	Да/нет
12.	Выполнена рентгенография шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, а также рентгенографии верхних и нижних конечностей (если не проводилась последние 12 месяцев)	Да/нет
13.	Выполнена тональная аудиометрия (если не проводилась последние 12 месяцев)	Да/нет
14.	Выполнена консультация врачом-офтальмологом и исследования переднего сегмента глаза методом бокового освещения, измерение внутриглазного давления и оценка состояния глазного дна с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки (при наличии патологии зрения) (если не проводился последние 12 мес.)	Да/нет
15.	Выполнена консультация врачом-генетиком при установлении диагноза и при планировании беременности в семье	Да/нет
16.	Выполнена консультация врачом-терапевтом	Да/нет
17.	Выполнена консультация врачом-кардиологом при наличии патологии сердечно-сосудистой системы (если не проводился последние 6 мес.)	Да/нет
18.	Выполнена консультация врачом-отоларингологом (при наличии патологии со стороны ЛОР-органов и/или верхних дыхательных путей) (если не проводился последние 3 мес.)	Да/нет
19.	Выполнена консультация врачом-неврологом при наличии патологии со стороны центральной нервной системы (если не проводился последние 3 мес.)	Да/нет
20.	Выполнена консультация врачом-ортопедом при наличии патологии со стороны опорно-двигательного аппарата (если не проводился последние 6 мес.)	Да/нет
21.	Выполнена консультация врачом-хирургом (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства)	Да/нет
22.	Выполнена консультация врачом-пульмонологом (при наличии патологии со стороны дыхательной системы)	Да/нет
23.	Выполнен 6-минутный тест с ходьбой (если не проводился последние 6 мес.)	Да/нет
24.	Выполнен биохимический анализ крови (определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови, уровня свободного и связанного билирубина в крови, уровня холестерина в крови, уровня триглицеридов в крови) (если не проводился в предшествующие 6 месяцев)	Да/нет
25.	Выполнен общий (клинический) анализ крови (если не проводился в предшествующие 2 месяца)	Да/нет
26.	Выполнен общий анализ мочи (если не проводился в предшествующие 3 месяца)	Да/нет
27.	Проведено хирургического вмешательства для пациентов с диагностированным стенозом шейного отдела - декомпрессии спинного мозга	Да/нет

Список литературы

1. Neufeld E., Muenzer J. The mucopolysaccharidoses//In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B, eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8 ed. New York. NY: McGraw-Hill. 2001. P. 3421 - 52.

2. Giugliani R., Federhen A., Rojas M.V. et al. Mucopolysaccharidosis I, II, and VI: Brief review and guidelines for treatment//Genet Mol Biol. 2010. V. 33. N 4. P. 589 - 604.

3. Meikle P.J., Hopwood J.J., Clague A.E., Carey W.F. Prevalence of lysosomal storage disorders//JAMA. 1999. V. 281. P. 249 - 54.

4. Khan S. A., Peracha H., Ballhausen D., Wiesbauer A., Rohrbach M., Gautschi M., Mason R. W., Giugliani R., Suzuk Y., Orii K. E., Orii T., Tomatsu S. Epidemiology of mucopolysaccharidoses//Molec. Genet. Metab. 2017. V. 121. P. 227 - 40.

5. Costa-Motta F.M., Bender F., Acosta A.,