Гражданский кодекс часть 1

Хелатирующая терапия (медьхелатирующая терапия) - способ лечения, заключающийся во введении препаратов, связывающих и выводящих из организма ионы тяжелых металлов (например, меди).

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Болезнь Вильсона (БВ) (синонимы: болезнь Вильсона-Коновалова, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) - редкое тяжелое наследственное мультисистемное заболевание, проявляющееся преимущественно печеночными, неврологическими и психиатрическими нарушениями вследствие чрезмерного отложения меди в органах и тканях [1]. Это заболевание относится к числу трудно диагностируемых в связи с длительным латентным течением и полиморфизмом клинической симптоматики. БВ может клинически манифестировать как в детском и подростковом, так и в более старшем возрасте. При отсутствии медь-элиминирующей терапии это заболевание является фатальным.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

БВ развивается при наличии у человека патогенных вариантов в компаунд-гетерозиготном (чаще) или гомозиготном (реже) состоянии в гене АТР7В, который располагается на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3-q21.1) и состоит из 21 экзона и 20 интронов (общая геномная длина гена составляет около 80 тысяч пар оснований).

Ген ATP7B кодирует одноименный медь-транспортирующий белок из группы АТФаз Р-типа, который располагается в транс-Гольджи аппарате, обеспечивает транспорт меди через мембраны органелл гепатоцитов, способствуя выведению ее с желчью, а также включению в молекулу апоцерулоплазмина (церулоплазмин без меди) с образованием голоцерулоплазмина (церулоплазмин с 6 молекулами меди). Наиболее высокая экспрессия гена ATP7B наблюдается в печени, однако он также экспрессируется в почках, плаценте, молочных железах, головном мозге и легких.

Тип наследования БВ аутосомно-рецессивный. К настоящему времени в гене АТР7В описано более 700 патогенных вариантов [88], большая часть из которых являются миссенс, однако нонсенс, инсерции/делеции и мутации сайтов сплайсинга также встречаются [13, 14] Наиболее распространенным патогенным вариантом в гене АТР7В среди европеоидной расы является H1069Q. Около 50 - 80% пациентов с БВ, проживающих в странах Центральной, Восточной и Северной Европы являются носителями по крайней мере одного аллеля с таким вариантом. По данным ряда исследователей, в России среди пациентов с подтвержденным диагнозом БВ доля больных с вариантом H1069Q в гетерозиготном состоянии составляет 50%, а доля пациентов с этим вариантом в гомозиготном состоянии - 26,3% [17]. В настоящее время четких корреляций между патогенными вариантами и фенотипами БВ неизвестно.

Медь по своему общему содержанию в теле человека занимает третье место среди переходных металлов, незаменимых для организма. Она выступает в роли кофактора и (или) структурного компонента для нескольких ферментов, участвует во многих физиологических процессах, включая энергетический обмен, антиоксидантную защиту и обмен железа.

Физиологическая потребность в меди для взрослых составляет около 1,0 мг/сут, для детей в зависимости от возрастной группы - от 0,5 до 1,0 мг/сут [18]. В организм медь поступает в основном с пищей. Наиболее богаты медью печень, моллюски, крабы, креветки, устрицы, лобстеры, соевые бобы, шоколад, орехи, злаки. Среднее потребление меди у человека составляет 1,5 - 2,5 мг/сут. Верхний допустимый уровень потребления составляет 5 мг/сут. Всасыванию в проксимальных отделах тонкой кишки подвергается от 20% (при потреблении более 5 мг/сут) до 50% (при потреблении менее 1 мг/сут) меди, остальное экскретируется с фекальными массами. В крови всосавшаяся медь связывается с альбумином и транскупреином и транспортируется через портальную вену в печень.

Снижение функции медь-транспортирующей АТФазы в результате патогенных вариантов в гене АТР7В в компаунд-гетерозиготном или гомозиготном состоянии приводит к нарушению гепатобилиарной экскреции меди и нарушению ее встраивания в церулоплазмин. Поскольку период полужизни апоцерулоплазмина значительно короче такового у церулоплазмина, нагруженного медью (5 ч против 5,5 сут), при БВ, как правило, в крови наблюдется снижение содержания церулоплазмина. Вместе с тем примерно у трети пациентов с БВ уровень церулоплазмина в крови может быть в пределах нормальных значений. Необходимо отметить, что использование метода определения медь-зависимой оксидазной активности позволяет точнее определить содержания апоцерулоплазмина, в то время как иммунологические тесты могут завышать получаемые значения, т.к. не способны дифференцировать апо- и голоцерулоплазмин.

Основным следствием дефицита медь-транспортирующей АТФазы является накопление меди в различных органах и тканях: первоначально - в печени, а по мере прогрессирования заболевания и при отсутствии лечения, когда способность печени аккумулировать медь исчерпывается, - в головном мозге, роговице глаз и почках. Это обусловливает полиморфизм клинических появлений БВ. Накопление меди в паренхиматозных органах сопровождается снижением содержания общей меди в сыворотке, т.к. в норме около 90% общей меди составляет медь, связанная с церулоплазмином.

Несмотря на важнейшую роль меди во многих физиологических процессах, ее избыток является губительным для организма. Патогенные эффекты избытка меди в клетке опосредованы образованием свободных радикалов с развитием перекисного окисления липидов, повреждением белков, нуклеиновых кислот, митохондрий в сочетании с истощением антиоксидантных систем. Медь может также ингибировать функции многих белков, напрямую связываясь с их тиоловыми и аминогруппами. Кроме того, избыток меди активирует проапоптотические механизмы. Все это в конечном счете приводит к разрушению перегруженных медью клеток, преимущественно гепатоцитов. Лизис таких гепатоцитов обусловливает повышение содержания свободной меди в сыворотке и, следовательно, компенсаторному повышению ее суточной экскреции с мочой и накоплению в других органах-мишенях [19]. Помимо этого, избыток свободной меди в сыворотке может приводить к гемолитическим кризам [4].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Болезнь Вильсона является редким (орфанным) заболеванием, хотя показатели распространенности варьируют в зависимости от исследования. По данным ряда исследований, ее распространенность составляет около 1 случая на 7000 - 10000 населения, в то время как частота гетерозиготного носительства патогенных вариантов в ATP7B составляет около 1:40 [20, 21].

Наиболее часто указывается распространенность 1:30,000 [21, 22, 23, 24,140]. Более поздние исследования из Китая [141] и Франции [142] свидетельствуют о более низкой распространенности 1: 56,000 и 1:66,000, соответственно.

По данным анализа федерального регистра орфанных заболеваний, в России в 2014 и 2015 гг. было зарегистрировано всего 572 и 602 пациента с диагнозом БВ, что составило 0,39 и 0,41 на 100000 населения соответственно (из них детей 16,9%) [25]. Реальная распространенность заболевания предполагается более высокой.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической класификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Е83.0 - Нарушения обмена меди.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клиническая картина БВ характеризуется большим полиморфизмом в отношении как неврологических, так и соматических проявлений. Это нашло свое отражение в различных классификациях заболевания [26, 27]. В настоящее время чаще всего используется классификация БВ, в основе которой лежит клинико-патоморфологический принцип [28]. Выделяют следующие формы БВ.

- Бессимптомная форма (около 10% случаев): клинических проявлений нет, диагноз установлен до проявления симптомов.

- Абдоминальная (печеночная) форма (около 40% случаев): раннее начало, преимущественно с острой печеночной недостаточности или признаков хронической печеночной недостаточности; фульминантная печеночная недостаточность, цирроз печени.

- Церебральная (неврологическая) форма (около 40 - 50% случаев): характерны разнообразные экстрапирамидные нарушения (тремор конечностей и головы, дистония, мозжечковая атаксия, паркинсонизм, нарушение почерка, дизартрия, мышечная ригидность, хорея, атетоз), психические нарушения (депрессия, раздражительность, расторможенность поведения, психотические эпизоды).

- Смешанная форма: сочетание неврологических и печеночных проявлений.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клиническая картина БВ характеризуется многообразием симптомов и манифестирует в возрасте от 3 до 74 лет (средний возраст 13,2 года), однако до 5-летнего возраста развернутая симптоматика развивается редко [29, 30, 31].

Развернутая клиническая картина БВ обусловлена избыточным накоплением меди в различных органах и тканях и преимущественно проявляется симптомами поражения печени, центральной нервной системы, глаз, реже почек, костей, сердца, желез внутренней секреции.

Неврологическая симптоматика БВ манифестирует позже, чем поражение печени, в большинстве случаев на втором-третьем десятилетии жизни, но может проявляться и в детском возрасте до 10 лет [32, 33]. Наиболее часто клиническая картина включает в себя дистонию (до 69%), атаксию (до 30%), постурально-кинетический и интенционный тремор (до 90%), паркинсонизм (до 62%), сопровождающиеся на более поздних стадиях слюнотечением, дизартрией и дисфагией; реже наблюдаются хорея (16%), атетоз (14%), эпилепсия (6%) и др. [3, 32, 89].

Дистония при БВ может затрагивать разные части тела. По мере прогрессирования болезни в случае отсутствия лечения фокальная или сегментарная форма дистонии может переходить в генерализованную [89]. Паркинсонизм при БВ характеризуется брадикинезией, ригидностью и постуральной неустойчивостью, при этом эти явления нередко имеют симметричный характер [90]. Тремор является одним из частых неврологических проявлений БВ. Тремор может быть постуральным, интенционным, отмечаться в покое или иметь все перечисленные условия возникновения (тремор Холмса) [32]. Мозжечковая атаксия наблюдается почти у 30% пациентов с БВ [91]. Дизартрия является наиболее частым неврологическим симптомом БВ. Основываясь на преобладающей характеристике нарушения речи, можно выделить несколько типов дизартрии при БВ, включая гипокинетическую, псевдобульбарную (спастическую), гиперкинетическую (дистоническую), атактическую и смешанную [34]. Дисфагия, определяемая как затруднение в любой фазе глотания, встречается примерно у 18% пациентов с ВД и у 50% пациентов с неврологическими симптомами [34, 90]. Может быть затронута любая фаза акта глотания, включая пероральный прием, приготовление/жевание, пероральный транзит и само глотание. Дисфагия может возникнуть из-за нарушения мышечного тонуса (например, при орофациальной дистонии), нарушения координации акта глотания, медлительности и слабости мышц. Слюнотечение относится к наиболее заметным и частым симптомам БВ и наблюдается примерно у 70% пациентов с неврологическими проявлениями заболевания. Очень часто это является следствием дисфагии и (или) неспособности удерживать слюну во рту из-за орофациальной дистонии [34].

У детей ранние неврологические признаки болезни выражаются в поведенческих нарушениях, отставании в учебе, проблемах при выполнении заданий, требующих сочетанной координации работы рук и глаз, ухудшении мелкой моторики, изменяется почерк.

Психиатрические проявления. Наряду с поведенческими нарушениями психиатрические проявления включают расторможенное поведение, депрессию, тревожность, психотические симптомы. У детей снижается успеваемость в школе, появляется лабильное настроение, неадекватное, агрессивное поведение. У большинства пациентов с неврологической и (или) психиатрической симптоматикой БВ развивается цирроз печени, длительно протекающий бессимптомно [4, 31, 34].

Симптомы поражения печени при БВ весьма вариабельны. У детей поражение печени развивается раньше, чем неврологическая симптоматика. Клинический дебют БВ может быть в виде фульминантного гепатита (чаще у детей и подростков), проявляющегося коагулопатией, энцефалопатией, Кумбс-негативной гемолитической анемией, печеночной и почечной недостаточностью [3, 4, 31]. Иногда клинические симптомы крайне напоминают картину острого вирусного гепатита. Этот вариант заболевания без проведения трансплантации печени приводит к практически 100%-й летальности, поэтому таких пациентов необходимо незамедлительно включать в лист ожидания трансплантации печени.

Клиническая картина хронического гепатита при БВ мало отличима от поражения печени другого генеза и без патогенетической терапии приводит к формированию цирроза, что диктует необходимость исключения БВ у всех пациентов как с острым, так и с хроническим поражением печеночной паренхимы с наличием или без признаков цирроза. Характерной чертой хронического гепатита при БВ является умеренное повышение биохимических маркеров цитолиза, холестаза и уровня билирубина с высоким уровнем структурных изменений печеночной паренхимы при морфологическом исследовании биоптатов печени. БВ может клинически протекать по типу аутоиммунного гепатита с повышением сывороточных иммуноглобулинов и неспецифических аутоантител, в связи с чем у пациентов с аутоиммунным гепатитом при неэффективности кортикостероидной терапии следует также исключать БВ [31].

Поражение органа зрения. Патогномоничным симптомом БВ являются кольца Кайзера-Флейшера - отложение меди в десцеметовой мембране роговицы. У детей с бессимптомным и легким печеночным течением БВ они обычно не визуализируются [35]. Кольца Кайзера-Флейшера выявляются у 95% пациентов с неврологическими симптомами и примерно у половины больных без неврологических нарушений [3]. Для их достоверного определения необходимо проводить осмотр при помощи щелевой лампы [36, 92]. Следует учесть, что кольца Кайзера-Флейшера не всегда специфичны для БВ, и могут формироваться у пациентов с хроническими холестатическими заболеваниями или при холестазе новорожденных [37,38]. К другим возможным офтальмологическим проявлениям БВ относится передняя субкапсулярная катаракта (так называемая "медная катаракта") - она тоже выявляется при осмотре при помощи щелевой лампы.

Гемолитическая анемия

Кумбс-негативная гемолитическая анемия у пациентов с БВ может протекать как единичный острый эпизод или иметь хронический характер. В ряде случаев это может быть единственным симптомом дебюта БВ. Пациенты, у которых в анамнезе отмечалась желтуха до установления диагноза БВ, скорее всего, перенесли ранее нераспознанный гемолиз.

Во время беременности у пациенток с БВ возможно развитие острого гепатита и гемолиза, что требует дифференциальной диагностики с HELLP-синдромом.

Поражения почек, суставов, костно-мышечной, сердечно-сосудистой, репродуктивной систем

Помимо неврологической/психиатрической симптоматики к другим внепеченочным проявлениям относятся:

- голубое окрашивание ногтевых лунок;

- гиперпигментация кожи ног;

- дисфункция почечных канальцев: урикозурия, глюкозурия, аминоацидурия, протеинурия, почечный тубулярный ацидоз [39, 40];

- фосфатурия, кальцийурия, нефролитиаз;

- преждевременный остеопороз, артропатия, хондрокальциноз [41];

- кардиомиопатия, аритмии [42];

- лейкопения, тромбоцитопения (как вследствие гиперспленизма, так и на фоне терапии)

- панкреатит, желчнокаменная болезнь;

- миопатия;

- гипопаратиреоз;

- дисменорея, бесплодие или невынашивание беременности;

- гигантизм.

Основные проявления БВ приведены в Приложении А3.2

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Скрининг на БВ должен проводиться у взрослых и детей старше 1 года, имеющих необъяснимое повышение сывороточных печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), проявления острой печеночной недостаточности, хронического гепатита, цирроза печени, неврологических или психопатологических нарушений неустановленной этиологии, Кумбс-негативной гемолитической анемии, отягощенный семейный анамнез по БВ.

Диагностика БВ базируется на комбинации клинических симптомов, данных лабораторного обследования и молекулярно-генетического тестирования [3, 4, 31].

В настоящее время нередко применяется диагностическая оценочная шкала, основанная на всех доступных методах обследования, утвержденная на 8-м Международном собрании по болезни Вильсона в Лейпциге в 2001 г. - так называемая "Лейпцигская шкала" [26] (см. Приложение Г1).

При наличии колец Кайзера-Флейшера, снижения концентрации церулоплазмина менее 10 мг/дл и повышения суточной экскреции меди с мочой диагноз БВ не вызывает сомнений.

Однако в ряде случаев клинические симптомы могут отсутствовать или быть неспецифичными, а лабораторные данные могу находиться в пределах нормальных значений, что затрудняет скрининговую диагностику БВ и требует дальнейшего углубленного обследования пациентов с проведением молекулярно-генетического тестирования для выявления патогенных вариантов в гене АТР7В и, при необходимости, пункционной биопсии печени с количественной оценкой меди в биоптатах (Приложение А3.3, Приложение А3.4) [4, 12].

2.1 Жалобы и анамнез

Пациенты с БВ могут предъявлять жалобы на симптомы поражения желудочно-кишечного тракта ("гепатологические") и центральной нервной системы. В случае манифестации с поражения печени жалобы пациентов могут включать рвоту, общую слабость, увеличение живота (за счет асцита), отечность ног, желтушность и зуд кожи. При церебральной форме болезни пациенты в первую очередь обращают внимание на тремор, скованность мышц, проблемы с речью, изменения личности, тревожность, также могут отмечаться слуховые и зрительные галлюцинации [29, 31].

При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на:

- отягощенный семейный анамнез (наличие в семье пациента с подтвержденным диагнозом БВ);

- голубое окрашивание ногтевых лунок, гиперпигментация кожи ног;

- рецидивирующую желтуху, асцит;

- слюнотечение;

- двигательные расстройства: тремор, плохую координацию, нарушения мелкой моторики, дистонию, паркинсонизма (маскообразное лицо, мышечная ригидность, брадикинезия, нарушение походки), псевдобульбарный синдром;

- психиатрические расстройства в виде депрессии, невроза, тревожности, снижения интеллекта.

2.2 Физикальное обследование

При осмотре необходимо обратить внимание на основные физикальные проявления:

- желтушность склер, незначительная или умеренная гепатомегалия, спленомегалия;

- кольцо Кайзера-Флейшера;

- двигательные нарушения (тремор, паркинсонизм, хорея, дистония, атаксия), слюнотечение, дизартрия, дисфагия;

- психиатрические симптомы заболевания: депрессия, тревожные расстройства, расторможенное поведение, когнитивные нарушения, изменения личности, психоз.

Для точной визуализации колец Кайзера-Флейшера необходимо провести осмотр при помощи щелевой лампы врачом-офтальмологом. Отсутствие данного признака не исключает диагноз БВ, в том числе у пациентов с выраженной неврологической симптоматикой.

Пациенту с подозрением на БВ необходимо провести неврологический осмотр, обращая внимание на наличие экстрапирамидных нарушений. Следует оценить наличие, вид и характер тремора, оценить тонус мышц, обратить внимание на наличие брадикинезии, псевдобульбарных нарушений, оценить мозжечковые функции и походку [89].

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- С целью своевременного выявления анемии, лейкопении, тромбоцитопении всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого [3, 31, 43, 44].

(УУР - С, УДД - 5)

Комментарий: Лейко- и тромбоцитопения являются проявлением гиперспленизма у пациентов с БВ на стадии цирроза печени. Кроме того, они могут развиваться на фоне терапии пеницилламином**.

В ряде случаев при манифестации БВ выявляется острый гемолиз, возникающий в рамках проявлений основного заболевания или спровоцированный инфекцией или приемом лекарственных препаратов. Гемолиз является проявлением токсического действия меди при БВ.

Также исследование проводится для контроля терапевтического эффекта и предупреждения нежелательных реакций от лекарственной терапии (см. разделы "3.1.2 Медикаментозная терапия" и "5.2 Диспансерное наблюдение")

Всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы в крови, активности аспартатаминотрансферазы в крови, уровня общего билирубина в крови, уровень билирубина связанного (конъюгированного) в крови, анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический (холестерин, липопротеиды высокой плотности, липопротеиды низкой плотности, триглицериды), определение активности щелочной фосфатазы в крови, гамма-глютамилтрансферазы в крови, уровень общего белка в крови, уровень альбумина в крови, уровень калия в крови, уровень креатинина в крови, уровень мочевины и мочевой кислоты в крови) для подтверждения или исключения печеночной и почечной недостаточности [3, 31, 46, 93 - 97].

(УУР - С, УДД - 5)

Комментарий: при остром течении БВ с печеночной недостаточностью отмечается повышение уровня общего билирубина (>300 мкмоль/л, >17,5 мг/дл) с умеренным повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) (100 - 500 Ед/л), низким уровнем активности щелочной фосфатазы (<40 МЕ/л) [46].

Для прогностической оценки тяжести печеночной недостаточности следует оценивать индекс щелочная фосфатаза (в Ед/л) / общий билирубин (в мг/дл) < 2,0; индекс АСТ/АЛТ > 2,2. Комбинация указанных индексов имеет высокую диагностическую чувствительность и специфичность при жизнеугрожающем патологическом состоянии [46].

- Всем пациентам рекомендуется проведение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза): определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме и международного нормализованного отношения (MHO) с целью контроля синтетической функции печени и прогнозирования дальнейшей тактики ведения пациента [3, 4, 31, 122, 123].

(УУР - С, УДД - 4)

Комментарий: у пациентов со сниженной функцией печени отмечается снижение протромбинового индекса (ПИ) и повышение международного нормализованного отношения (МНО).

- Всем пациентам старше 1 года с подозрением на БВ рекомендуется проведение исследования уровня церулоплазмина в крови с целью установления диагноза БВ [3, 4, 31, 48, 51, 124].

(УУР - А, УДД - 2)

Комментарий: в норме уровень церулоплазмина в крови находится в диапазоне 20 - 40 мг/дл. При уровне церулоплазмина <10 мг/дл отмечается высокая вероятность течения БВ. [3, 31] Помимо БВ сывороточный церулоплазмин может быть понижен у гетерозиготных носителей, при потере белков с почками, мальабсорбции, при терминальной стадии печеночной недостаточности любой этиологии, ацерулоплазминемии, болезни Менкеса (Х-сцепленное заболевание с нарушением транспорта меди) [49].

Концентрация церулоплазмина может быть повышена при остром воспалении, а также при гиперэстрогенемии, например, в период беременности или при приеме эстрогенов [3].

Нормальный уровень церулоплазмина не исключает БВ и требует дальнейшего дообследования. Среди детей с подтвержденным диагнозом БВ, у 20% уровень церулоплазмина не снижен [39, 50, 51].

У новорожденных вплоть до 6 мес физиологическая концентрация церулоплазмина в крови очень низкая, постепенно с возрастом его уровень повышается, достигая своего пика выше, чем у взрослых, в раннем детстве (примерно 30 - 50 мг/дл), затем он постепенно опускается до стандартных значений. [52] Не следует проводить исследование определения содержания церулоплазмина в крови для диагностики БВ ранее возраста 1 года из-за его неинформативности.

- Всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется определение суточной экскреции меди в моче (Исследование уровня меди в моче) [12, 48, 125 - 127].

(УУР - В, УДД - 2)

Комментарий: у нелеченых пациентов суточная экскреция меди с мочой отражает количество свободной "нецерулоплазминовой" меди в циркулирующей крови. Для точного определения суточной экскреции меди с мочой следует оценить объем суточной мочи и уровень креатинина в моче за сутки [3]. В случае почечной недостаточности данное исследование неприменимо. Диагностически значимый для БВ пороговый уровень экскретируемой меди с мочой за сутки >100 мкг/24 часа (1,6 мкмоль/24 часа), однако у 25% бессимптомных детей с подтвержденным диагнозом суточная экскреция меди с мочой была ниже [39, 53]. Уже при экскреции меди с мочой >40 мкг/24 часа (0,65 мкмоль/24 часа) следует провести дообследование на предмет БВ (чувствительность 78,9% и специфичность 87,9%) [54]. Увеличение суточной экскреции меди с мочой возможно и при других заболеваниях печени, а также у некоторых гетерозиготных носителей мутации БВ [3].

Поскольку экскреция меди с мочой может увеличиваться и при других заболеваниях печени (аутоиммунный гепатит, хронические активные заболевания печени, холестаз, острая печеночная недостаточность другого генеза), в качестве средства повышения чувствительности и специфичности определения суточной экскреции меди в моче была предложена провокационная проба с #пеницилламином**. Проба заключается в приеме #пеницилламина** в дозе 1000 мг/сут в два приема по 500 мг с интервалом 12 часов в течение 24 часов сбора мочи [59]. Если данные по определению суточной экскреции меди с мочой неубедительны, повышение экскреции меди с мочой после провокационной пробы с пеницилламином** выше 1600 мкг/сут позволяет с большей уверенностью говорить о БВ. Провокационная проба стандартизована только у пациентов детского возраста. Данное исследование используется редко в связи с ненадежностью при исключении БВ у бессимптомных сибсов [55].

- Всем пациентам с биохимическими и клиническими данными, указывающими на БВ, рекомендуется проведение молекулярно-генетического тестирования с целью подтверждения диагноза [20, 48, 128 - 130].

(УУР - С, УДД - 4)

Комментарий: возможен поиск частых мутаций, а в случае их отсутствия - полное секвенирование гена АТР7В, тестирование с использованием методов массового параллельного секвенирования (генные панели, секвенирование экзома, секвенирование генома) (Комплекс исследований для диагностики болезни Вильсона-Коновалова).

При отсутствии патогенных вариантов в гене при наличии высоко убедительных и характерных клинико-лабораторных данных в пользу БВ, заболевание не должно быть исключено, т.к. не все патогенные варианты возможно обнаружить с помощью стандартного метода секвенирования (мутации в глубине интронов, крупные перестройки и т.д.).

- Рекомендовано пациентам при признаках острой печеночной недостаточности для прогнозирования выживаемости и решения вопроса о необходимости проведения трансплантации печени исследование уровня общего билирубина в крови, определение активности АСТ в крови и определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме [4, 47].

(УУР - С, УДД - 4)

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) печени, желчного пузыря и протоков, селезенки (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)) с целью диагностики поражений гепатобилиарной системы [56, 57].

(УУР - C, УДД - 5)

Комментарий: по данным УЗИ может быть выявлена гепатомегалия с диффузными изменениями паренхимы печени в виде гиперэхогенности и мелкоочаговой диффузной неоднородности. При наличии цирроза в паренхиме визуализируются узлы регенерации, увеличение селезенки, расширение ствола воротной и селезеночной вен, при цветовом допплеровском картировании - признаки портальной гипертензии.

Изменения на УЗИ не являются специфичными для БВ, поэтому данное исследование не имеет диагностического значения, но может быть полезно для неинвазивной оценки структурных изменений в печени и мониторинга эффективности лечения.

- Рекомендуется проведение фиброэластографии печени (Эластометрия печени) с целью выявления цирроза печени у впервые диагностируемых пациентов и для оценки динамики фиброза печени на фоне проводимой терапии [58, 59, 119].

(УУР - В, УДД - 2) взрослые

(УУР - С, УДД - 4) дети

Комментарий: исследование целесообразно для неинвазивной оценки выраженности фиброза печени при БВ.

- Всем пациентам с неврологической симптоматикой, характерной для БВ, рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга до начала лечения с целью выявления патологических изменений в головном мозге [4, 60, 92, 131, 132].

(УУР - С, УДД - 4)

Комментарий: Изменения при МРТ головного мозга выявляются у 90% пациентов с БВ с неврологической симптоматикой, у 40 - 70% с абдоминальной формой БВ и у 20% пациентов с бессимптомной формой [89]. Отсутствие визуализационных изменений у пациентов с признаками поражения ЦНС не исключает диагноз БВ. Наиболее часто при МРТ головного мозга выявляются симметричное двустороннее повышение интенсивности сигнала на Т2-взвешенных изображениях от базальных ядер (хвостатое ядро, скорлупа и бледный шар), таламусов, среднего мозга (симптом "морды гигантской панды") и моста. По мере прогрессирования заболевания выявляются признаки диффузного атрофического процесса головного мозга с равномерным расширением субарахноидальных пространств и желудочковой системы [19, 98, 99]. Изменения МР-сигнала от структур головного мозга могут отсутствовать у 7 - 17% детей со смешанной формой БВ при наличии неврологической симптоматики в виде тремора, дизартрии и изменения мышечного тонуса по экстрапирамидному типу. В то же время изменения на МРТ головного мозга могут опережать развитие неврологической симптоматики в 10% случаев БВ и быть обратимыми на фоне медьхелатирующей терапии.

Исследования могут проводиться в процессе динамического наблюдения по клинической необходимости [100, 101].

По показаниям применяется наркоз.

- Пациентам с подозрением на наличие эпилептического синдрома рекомендуется проведение рутинной электроэнцефалографии (ЭЭГ) с целью своевременной диагностики и контроля лечения эпилептических приступов [102, 133].

(УУР - С, УДД - 4)

Комментарии: также может быть рекомендовано проведение суточной электроэнцефалографии с видеомониторингом.

- Пациентам с подозрением на БВ рекомендуется консультация врача-офтальмолога с осмотром при помощи щелевой лампы для обнаружения колец Кайзера-Флейшера и (или) катаракты [3, 4, 31, 62].

(УУР - С, УДД - 5)

Комментарий: офтальмологические проявления при БВ включают в себя кольца Кайзера-Флейшера и переднюю субкапсулярную катаракту (так называемая "медная катаракта"). Кольца Кайзера-Флейшера представляют собой отложение меди на внутренней поверхности роговицы в десцеметовой мембране. Визуализация кольца Кайзера-Флейшера производится при офтальмологическом осмотре при помощи щелевой лампы, иногда при помощи гониолинз, в далеко зашедших стадиях заболевания можно видеть кольцо невооруженным взглядом. Гораздо реже при БВ встречается развитие "медной катаракты" в виде "подсолнуха". Катаракта не влияет на остроту зрения и визуализируется при помощи щелевой лампы в виде серого или золотистого диска на передней оболочке хрусталика, от которого радиально отходят лучи на периферию хрусталика [3, 4, 31].

- Рекомендовано проведение рентгеноскопии пищевода с контрастированием во время глотания для объективной оценки наличия аспирации и нарушения глотания у пациентов с дисфагией при решении вопроса о необходимости кормления через зонд [103, 104].

(УУР - С, УДД - 5)

- Рекомендовано регистрация электрокардиограммы и эхокардиографии пациентам с БВ с целью выявления патологии со стороны сердца [100, 134 - 136].

(УУР - С, УДД - 4)

Комментарии: могут выявляться гипертрофия левого желудочка или обоих желудочков, ранняя реполяризация, депрессия сегмента ST, инверсия зубца T и различные аритмии.

2.5 Иные диагностические исследования

- При нормальном содержании церулоплазмина в крови и незначительном повышении экскреции меди с мочой с целью дифференциальной диагностики, а также для определения стадии поражения печени рекомендовано проведение пункционной биопсии печени (чрескожная, биопсия печени под контролем ультразвукового исследования) с окраской на медь и количественным определением содержания меди в ткани печени (Чрескожная биопсия печени, Биопсия печени под контролем ультразвукового исследования) с количественным определением содержания меди в ткани печени и гистологическим исследованием биоптата (Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала пункционной биопсии печени) с целью установления диагноза [3, 31].

(УУР - C, УДД - 5)

Комментарий: Может применяться при спорных результатах молекулярно-генетического исследования!

Образец биоптата должен быть не менее 1 см в длину [3, 4, 31].

Содержание меди в ткани печени >250 мкг/г (4 мкмоль/г) сухого веса является доказательством наличия БВ. Снижение диагностического порога до 70 - 250 мкг/г (1,2 - 4 мкмоль/г) повышает чувствительность метода с 83% до 96,5%, в то время как специфичность остается достаточно высокой - 95,4% и 98,6% соответственно [63]. Главная проблема данного метода - неравномерное распределение меди в ткани печени, из-за чего результаты анализа могут быть занижены при ошибке в заборе образца, что следует учитывать при интерпретации результатов [3, 4, 40, 63, 64, 65]. Концентрация меди в печени может повышаться при длительно существующем холестазе, при синдромах идиопатического медного токсикоза и др.

Морфологические изменения печени при БВ не являются патогномоничными и включают в себя на ранних стадиях признаки жировой инфильтрации гепатоцитов (крупнокапельной и мелкокапельной), гликогеновой дегенерации ядер и фокальный гепатоцеллюлярный некроз, а также преобладание минимальной и низкой степени активности воспалительного процесса в сочетании с высокой долей выраженных фибротических изменений. Жировая дегенерация гепатоцитов при БВ, вероятно, связана с повреждением митохондрий вследствие окислительного стресса с последующим нарушением обмена липидов, а воспалительные проявления - с перекисным окислением липидов, образованием свободных радикалов и истощением запасов глютатиона в результате накопления избытка меди в гепатоцитах. Описаны гистологические изменения печеночной паренхимы по типу аутоиммунного гепатита, вирусного, алкогольного и лекарственного поражения печени. По мере прогрессирования повреждений паренхимы, формируется фиброз и, впоследствии, цирроз печени. Обычно встречается гистологическая картина крупноузлового цирроза печени в исходе БВ, однако, описаны случаи и мелкоузлового цирроза. Для качественного выявления депозитов меди в печеночной ткани используются различные гистохимические методы окраски (родамин, рубеановая кислота, орсеин, метод Тиммса с серой), однако, все они имеют низкую диагностическую ценность [65, 66, 67, 68].

- Рекомендуется участие в диагностике и ведении пациентов с БВ мультидисциплинарной команды специалистов ввиду того, что заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [3, 4, 31, 44].

(УУР - С; УДД - 5)

Комментарий: Диагностика и терапия БВ осуществляется с привлечением следующих специалистов (по клинической необходимости): врач-педиатр/врач-терапевт/врач общей практики (семейный врач), врач-генетик, врач-гастроэнтеролог, врач-офтальмолог, врач-невролог, врач-психиатр, врач-нефролог, врач-гематолог/врач-детский онколог-гематолог, врач-хирург/врач-детский хирург, медицинский психолог, врач-пульмонолог и др.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Диетотерапия

- Рекомендовано ограничение употребления продуктов, богатых медью, до наступления ремиссии симптомов и нормализации функции печени всем пациентам, в том числе, получающим хелатирующую терапию с целью ограничения поступления меди в организм и предотвращения ее токсических эффектов [12, 31].

(УУР - C, УДД - 5)

Комментарии: ограничиваются продукты с высоким содержанием меди (печень, креветки, орехи, шоколад, грибы). Как минимум, в течение первого года лечения, используется свободная от меди вода, при необходимости устанавливаются очистительные фильтры для контроля содержания меди в водопроводной воде, т.к. при ее доставке могут использоваться медные трубы. Запрещается использовать медную посуду для приготовления и хранения пищи. Необходимо избегать приема витаминных и минеральных препаратов, содержащих медь. Диетические рекомендации приводят к замедлению прогрессирования заболевания, однако не могут использоваться как единственная линия терапии.

Основным методом лечения БВ является медьэлиминирующая терапия, а при резистентности к медикаментозному лечению проводится трансплантация печени. Весь период лечения можно разбить на начальную фазу и фазу поддерживающей терапии. Критерием перехода на поддерживающую терапию является регресс клинических проявлений (исчезновение асцита, желтухи, нормализация менструального цикла, регресс колец Кайзера-Флейшера, стойкая нормализация биохимических показателей в т.ч. обмена меди, "печеночных" ферментов и функции печени.

Начальная фаза назначения медьхелатирующей терапии в терапевтической дозе длится не менее 2 лет.

3.1.2 Медикаментозная терапия

- Если пациенту выставлен диагноз БВ, рекомендовано назначение пеницилламина**, доза подбирается индивидуально, у детей (по инструкции с 3 лет): - 20 мг/кг веса, у взрослых - до 1500 - 2000 мг с целью связывания свободной меди и ускорения ее экскреции с мочой [3, 4, 31, 69, 70, 71].

(УУР - С, УДД - 5)

Комментарий: является препаратом выбора при лечении болезни Вильсона. Пеницилламин** представляет собой производное пенициллина, молекула которого содержит свободную сульфгидрильную группу, с помощью которой осуществляется хелаторная активность данного препарата. Пеницилламин** мобилизует медь из печени и других органов и увеличивает ее мочевую экскрецию, а также индуцирует синтез металлотионеинов. #Пеницилламин** назначается за 30 минут до или через 2 часа после приема пищи, т.к. еда снижает кишечную абсорбцию препарата.

Переносимость пеницилламина** можно повысить, начав с постепенного увеличения дозы [3]. Терапевтическая доза пеницилламина** у детей с 3 лет (по инструкции) составляет 20 мг/кг/сут. Начинать лечение необходимо с половинной дозы - #пеницилламин 10 мг/кг/сут в зависимости от возраста (125 - 250-500 мг) с постепенным увеличением на 125 - 250 каждые 5 - 7 дней до терапевтической [3, 31, 139]. У взрослых начальные дозы #пеницилламина при терапии составляют 125 - 250 мг в сутки с постепенным (каждые 4--7 дней) увеличением дозы на 125 - 250 мг до лечебной дозировки 1000 - 1500 (до 2000) мг в сутки, которая может назначаться в 2 - 4 приема (на практике - чаще 3 - 4 приема) [3].

Коррекция дозы препарата производится по мере снижения экскреции меди с суточной мочой. Терапия назначается пожизненно. Пациенты, прекратившие прием пеницилламина**, находятся в группе риске по развитию декомпенсации функции печени.

Нежелательные реакции на фоне терапии пеницилламином** развиваются примерно в 30% случаев. У пациентов со смешанной (с неврологическими проявлениями) формой БВ в 30% случаев отмечается ухудшение неврологической симптоматики, что связано с индуцированной высокой мобилизацией меди из печени и головного мозга. У части пациентов с БВ на фоне терапии может развиться острая аллергическая реакция в виде сыпи, лихорадки, крапивницы. Возможно развитие подострой токсической реакции в виде протеинурии, угнетения функции костного мозга. Может иметь место также хроническое токсическое действие на кожу (преждевременное старение, дефекты в формировании рубцовой ткани), аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, артриты, повышение антинуклеарного фактора), а также снижение резистентности к инфекциям. При применении пеницилламина** развивается дефицит пиридоксина, что требует назначения #пиридоксина** в дозе 25 - 50 мг/сутки [3].

При своевременном корректном лечении у 90% пациентов отмечается положительная динамика с нормализацией печеночных маркеров в течение 2 - 6 месяцев [72].

Противопоказаниями к применению пеницилламина** являются повышенная чувствительность к пеницилламину** и другим компонентам препарата, агранулоцитоз, почечная недостаточность, нарушения гемопоэза, детский возраст до 3-х лет.

В среднем, контроль терапии проводится 2раза в месяц на протяжении первого года терапии, далее - ежегодно [100, 92].

Контроль лечения детям проводится, как правило, чаще: 1 раз в неделю на этапе старта терапии (в первый месяц лечения) и в период повышения дозы пеницилламина**, далее лабораторные и инструментальные исследования проводятся каждые 1 - 3 месяца до наступления ремиссии, после - каждые 3 - 6 месяцев (возможно чаще по показаниям) [12].

Несоблюдение режима терапии может привести к угрожающему жизни состоянию, поэтому при низкой комплаентности интервалы между контрольными исследованиями должны быть короче, особенно это касается пациентов подросткового возраста. К контролю терапии относятся:

- Физикальное обследование (выявление новой симптоматики БВ или развитие нежелательных реакций на фоне терапии);

- Исследование содержания меди в суточной моче. Целевой диапазон уровня экскретируемой суточной меди с мочой на фоне поддерживающей хелатной терапии составляет 200 - 500 мкг (3 - 8 мкмоль) в сутки [3, 12, 31];

- Проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы в крови, активности аспартатаминотрансферазы в крови, уровня общего билирубина в крови, уровень билирубина связанного (конъюгированного) в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, гамма-глютамилтрансферазы в крови, уровень креатинина в крови, уровень мочевины в крови). Печеночные показатели на фоне хелатной терапии нормализуются в течение 3 - 12 месяцев [31];

- Оценка общего (клинического) анализа крови развернутого - мониторирование нежелательных реакций на фоне терапии. Могут определяться анемия, нейтропения, тромбоцитопения [44];

- Для своевременного выявления нежелательных реакций на фоне хелатирующей терапии (пеницилламин**), например, протеинурии, следует контролировать общеклинический (клинический) анализ мочи не реже, чем 1 раз в 6 месяцев или чаще по показаниям [3, 45];

- Ежегодное обследование врачом-офтальмологом с осмотром при помощи щелевой лампы для наблюдения за кольцами Кайзера-Флейшера. Появление колец Кайзера-Флейшера и наличие изменений в биохимических показателях указывают на необходимость коррекции терапии или на несоблюдение терапевтического режима пациентом;

- Проведение неинвазивных инструментальных исследований, таких как эластометрия печени, ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) не реже 1 раза в 6 - 12 месяцев.

- Рекомендована терапия второго ряда препаратами цинка (#цинка сульфат) пациентам с БВ при непереносимости пеницилламина** с целью снижения всасывания меди в кишечнике в дозе 150 мг в сутки элементарного цинка в три приема у взрослых, у детей младше 5 лет - 25 мг элементарного цинка 2 раза в сутки, у детей старше 5 лет - 75 мг/сутки (если ребенок весит менее 50 кг) или 150 мг/сутки (если масса тела более 50 кг) в 3 приема за 30 минут до приема пищи [3, 73, 74, 75, 77].

(УУР - С, УДД - 4)

Комментарий: цинк подавляет всасывание меди в кишечнике и применяется как альтернативное лечение при БВ. Препараты цинка индуцируют металлотионеины энтероцитов, обладающих высоким сродством к меди и связывающих ее в эпителии кишечника. Препараты цинка препятствуют всасыванию меди в системный кровоток и способствуют ее выведению с калом. Препараты цинка менее токсичны, чем хелатирующая терапия [73, 74].

Эффективность терапии цинком следует оценивать по клиническому и биохимическому улучшению, измерению суточной экскреции меди и цинка с мочой. Уровень экскретируемой меди на поддерживающей терапии должен находиться в диапазоне 30 - 75 мкг в сутки (0,5 - 1,2 мкмоль в сутки); содержание меди в суточной моче ниже 30 мкг указывает на передозировку препаратом. Уровень сывороточного цинка и экскретируемого цинка следует поддерживать выше 125 мкг/дл и 1,5 - 2 г/сутки, соответственно [31, 76]. У пациентов с поражением печени монотерапия препаратами цинка недостаточно эффективна и не должна применяться [31].

Возможные нежелательные реакции: со стороны ЖКТ отмечается раздражение слизистой оболочки желудка, повышение активности трансаминаз в начале лечения. Препараты цинка могут обладать иммуносупрессивным эффектом и уменьшать хемотаксис лейкоцитов. Может произойти повышение активности сывороточной липазы и (или) амилазы без клинических проявлений панкреатита. Усиление неврологической симптоматики при применении препаратов цинка встречается редко. Безопасность высоких доз препаратов цинка для пациентов с нарушениями функции почек пока не определена [78].

- Пациентам с бессимптомным течением БВ рекомендовано рассмотреть вопрос о выборе в качестве препарата первой линии препараты цинка в связи с меньшими нежелательными реакциями по сравнению с пеницилламином** [70, 79, 80, 81, 82, 137].

(УУР - В, УДД - 2)

Комментарий: при решении вопроса о назначении терапии препаратами цинка (#Цинка сульфат) следует принять во внимание, что при наличии клинических проявлений БВ препаратом выбора остается пеницилламин** [3, 4, 31]. При нарастании клинических проявлений и биохимических изменений следует назначить пеницилламин**.

Распространено мнение об эффективности комплексной терапии пеницилламином** и препаратами цинка, однако данных относительно этой точки зрения недостаточно.

При совместном применении препаратов цинка с пеницилламином** интервал между приемом должен составлять не менее 2 часов.

3.1.3 Симптоматическая терапия неврологических проявлений БВ

3.1.3.1 Дистония

У пациентов с умеренной или выраженной дистонией возможно применение антихолинергических средств, в соответствии с клиническими рекомендациями "Дистония" [103, 105]. Выбор препарата и метода лечения определяется клинической ситуацией.

3.1.3.2 Тремор

- Не рекомендовано при БВ, сопровождающейся легким тремором рутинное назначение специальных вмешательств, т.к. в большинстве случаев данная симптоматика разрешается самостоятельно на фоне терапии основного заболевания [103].

(УУР - С, УДД - 5)

- Рекомендовано при БВ, сопровождающейся тремором, влияющим на повседневную активность назначение лекарственной терапии (например, #пропранолол** (40 - 240 мг/сутки, противопоказан до 18 лет), #клоназепам** (0,5 - 4 мг/сутки), #примидон** (62,5 - 750 мг/сутки) [103, 105].

(УУР - С, УДД - 5)

3.1.3.2 Паркинсонизм

Пациентам с симптомами паркинсонизма показано [105] лечение в соответствии с клиническими рекомендациями "Болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм и другие заболевания, проявляющиеся синдромом паркинсонизма".

3.1.3.4 Хорея

- Взрослым пациентам с БВ и выраженной хореей рекомендовано рассмотреть назначение #тетрабеназина** (стартовая доза 12,5 мг/сутки, средняя доза 50 - 75 мг/сутки), с целью облегчения симптомов [103, 105].

Комментарии: Данные об эффективности симптоматического лечения хореоатетоза при БВ очень ограничены.

3.1.3.4 Атаксия

- Рекомендовано рассмотреть пациентам с БВ и атаксией проведение физической терапии -лечебной физкультуры, направленной на тренировку контроля ходьбы и равновесия [103, 104].

(УУР - С, УДД - 5)

Комментарии: Услуги по физической терапии: Лечебная физкультура при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, Лечебная физкультура с использованием аппаратов и тренажеров при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, Коррекция нарушения двигательной функции при помощи биологической обратной связи, Пособие по восстановлению позо-статических функций, Динамическая проприокоррекция.

3.1.3.5 Дизартрия

- Рекомендовано пациентам с БВ и дизартрией применять методы релаксации в случае дистонической дизартрии, методы, улучшающие скорость речи в случае мозжечковой атаксии, а также громкость и артикуляцию в случае гипокинетической дизартрии [103].

(УУР - С, УДД - 5)

Комментарии: Лечение дизартрии при БВ не является специфическим, но основано на общих правилах лечения дизартрии, и подход в основном зависит от конкретного типа нарушения речи. У пациентов с малопонятной речью терапию следует комбинировать с альтернативными способами коммуникации (например, письмо, жесты, приборы с функцией преобразования письменной речи, компьютер, смартфон и т.п.) с целью повышения качества жизни пациентов.

Логопедические услуги: Медико-логопедическое исследование при дисфагии, Медико-логопедическое исследование при афазии, Медико-логопедическое исследование при дизартрии, Медико-логопедическая процедура при дисфагии, Медико-логопедическая процедура при афазии, Медико-логопедическая процедура при дизартрии, Медико-логопедическая тонально-ритмическая процедура, Медико-логопедическая процедура с использованием интерактивных информационных технологий

3.1.3.6 Дисфагия

- Рекомендовано в качестве стартовой терапии при нетяжелых проявлениях дисфагии проводить коррекцию пищевого поведения и физиотерапию с целью предотвращения аспирационных процессов [103].

(УУР - С, УДД - 5)

Комментарий: Пациентам следует рекомендовать принимать пищу в спокойной обстановке (без просмотра телевизора, не разговаривать во время еды, не принимать пищу, если пациент утомлен и т.п.). Следует есть и пить медленно, тщательно прожевывая пищу, не принимать новую порцию еды пока не проглочена предыдущая.

Пациентам со сниженной подвижностью языка и нарушениями глотания могут быть полезны специальные положения тела, например, положение лежа на боку под углом 45° во время глотания.

Перед началом терапии дисфагии следует, по возможности, прекратить лечение седативными препаратами либо сократить дозы до одной перед сном.

Также следует по возможности отменить холиноблокаторы, назначенные для уменьшения слюноотделения при появлении дисфагии, т.к. сухость во рту может ухудшить глотание.

Следует избегать сухой и липкой пищи.

Возможно использование загустителей на основе крахмала.

- Рекомендовано при тяжелой некорректируемой дисфагии проведение кормления через зонд/назогастральный зонд с целью предотвращения аспирации и дефицита питания [103].

(УУР - С, УДД - 5)

Комментарии: Назогастральный зонд может использоваться временно для дополнительного питания у пациентов, которые могут принимать пищу самостоятельно.

- Рекомендовано рассмотреть постановку гастростомы пациентам с постоянной и (или) прогрессирующей дисфагией тяжелой степени при наличии или отсутствии потери массы тела, без признаков улучшения неврологических симптомов после 1 месяца хелатирующей терапии [103, 104].

(УУР - С, УДД - 5)

Комментарии:

Необходимо уточнить наличие/отсутствие меди в составе материала зонда.

3.1.3.7 Слюнотечение

- Рекомендовано использование немедикаментозных методов (жевательная резинка или сосание леденцов) при слюнотечении с целью уменьшения симптоматики за счет стимуляции глотания пациентам со слюнотечением [103].

(УУР - С, УДД - 5)

- Рекомендовано пациентам со слюнотечением при неэффективности немедикаментозных методов применение антихолинергических препаратов (например, #тригексифенидил** (стартовая доза 2 мг с постепенным повышением, обычно достаточно 30 мг/сутки), 1 - 2 капли 1% раствора #атропина** под язык до 3 раз в сутки с интервалом в 5 - 6 часов), или агонистов имидазолиновых рецепторов (#клонидин** 0,15 мг/сутки), или введение #Ботулинического токсина типа A-гемагглютинин комплекс** в околоушные слюнные железы и (или) поднижнечелюстные слюнные железы с целью уменьшения саливации (эффективные дозы варьируют от 10 до 300 единиц, действие препарата длится 1,5 - 6 месяцев) [103, 138].

(УУР - С, УДД - 5)

- Терапию эпилепсии рекомендовано проводить согласно стандартным подходам к противоэпилептической терапии с целью купирования и предотвращения приступов [34, 90, 103, 104].

(УУР - С, УДД - 5)

Комментарии: Для того чтобы не вызвать печеночной дисфункции, следует избегать применения противоэпилептических препаратов с потенциальным гепатотоксическим эффектом (например, вальпроевая кислота **).

- Рекомендуется психопатологические и поведенческие симптомы корректировать так же, как и при подобных нарушениях иной этиологии. При этом следует избегать, по возможности препаратов, основной нежелательной реакцией которых является гепатотоксичность [107].

(УУР - С, УДД - 5)

3.1.4 Терапия во время беременности и грудного вскармливания

- Рекомендовано продолжить терапию БВ при беременности и в послеродовом периоде с целью сохранения течения БВ в стадии ремиссии, однако, учитывая опасения по поводу потенциальной тератогенности (описана редко - только при приеме высоких доз) и с возможным образованием рубцов после кесарева сечения или эпизиотомии вследствие нарушения синтеза коллагена, следует снизить дозы хелатирующей терапии на протяжении всей беременности на 25 - 50% от исходной. Терапию #цинка сульфатом можно сохранять без корректировки дозы [12, 3, 92, 108].

(УУР - С, УДД - 5)

Комментарий: У беременных максимальная суточная доза не должна превышать 1000 мг/сут, в 3 триместре - 300 - 600 мг пеницилламина** [3]. Необходимо проводить контроль лабораторных показателей обмена меди (не реже 1 раза в 3 месяца). Если планируется кесарево сечение, то суточная доза должна быть не более 250 мг в последние 6 недель беременности и в послеоперативном периоде до полного заживления.

Категорически нельзя отменять терапию при наступлении беременности в связи с возможностью развития осложнений.

- Не рекомендуется пациенткам с БВ осуществлять грудное вскармливание на фоне применения хелатирующей терапии, в частности, пеницилламина** [3,108, 92].

(УУР - С, УДД - 5)

Комментарий: данных относительно влияния #цинка сульфата (препаратов цинка) на грудного ребенка в настоящее время недостаточно. При этом имеются данные о возможной безопасности применения хелатирующей терапии во время грудного вскармливания [108].

3.2 Хирургическое лечение

3.2.1 Трансплантация печени

- Рекомендовано проведение трансплантации печени при наличии показаний: развитие острой печеночной недостаточности, неэффективность хелатной терапии в течение нескольких месяцев у пациентов с декомпенсированным циррозом печени; возникновение тяжелой прогрессирующей печеночной недостаточности при самостоятельном прекращении лечения, рассмотреть при прогрессирующих и необратимых неврологических нарушениях [3, 4, 31, 83, 85].

(УУР - C, УДД - 5)

Комментарий: выживаемость пациентов в течение года после ургентной трансплантации по поводу фульминантной печеночной недостаточности при БВ достигает 70%, в отсутствие трансплантации выживаемость составляет единичные случаи. При трансплантации печени на стадии декомпенсированного цирроза печени выживаемость пациентов в течение года составляет 95%, через 5 лет - 83%, через 10 лет - 80%. Улучшение неврологической симптоматики после трансплантации наблюдается более чем в 50% случаев. Однако если неврологическая симптоматика персистирует более 2 лет на фоне лечения, улучшение результатов после проведения ортотопической трансплантации печени или продолжения хелатной терапии маловероятно. Выживаемость пациентов со смешанной формой БВ после проведения трансплантации печени ниже по сравнению с печеночной формой. Трансплантация печени приводит к нормализации обмена меди, повышению уровня церулоплазмина в первые месяцы после операции, снижению экскреции меди с мочой после трансплантации с полной нормализацией данных показателей к 6 - 9 месяцу послеоперационного периода, исчезновению колец Кайзера-Флейшера у большинства пациентов [83, 85].

После трансплантации печени пациенты не нуждаются в терапии БВ [84].

3.2.2 Хирургическое лечение неврологических осложнений

- При тяжелых двигательных (экстрапирамидных) нарушениях, устойчивых к хелатирующей и симптоматической терапии, рекомендовано рассмотреть возможность проведения хирургического лечения:

- при дистонии - хроническая электростимуляция глубоких структур головного мозга (внутреннего сегмента бледного шара), паллидотомия, таламотомия;

- при треморе - хроническая электростимуляция глубоких структур головного мозга (таламуса), паллидотомия, таламотомия;

- при паркинсонизме - хроническая электростимуляция глубоких структур головного мозга или паллидотомия;

с целью коррекции данных состояний [103, 104].

(УУР - С, УДД - 5)

Комментарии: в соответствии с клиническими рекомендациями "Дистония" и "Болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм и другие заболевания, проявляющиеся синдромом паркинсонизма".

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

Медицинская реабилитация пациентов с БВ направлена на компенсацию нарушений функционирования, прежде всего признаков поражения центральной нервной системы. Она включает в себя лечебную физкультуру при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, лечебную физкультуру с использованием аппаратов и тренажеров при заболеваниях ЦНС и головного мозга, коррекцию нарушения двигательной функции при помощи биологической обратной связи, пособие по восстановлению позо-статических функций, динамическую проприокоррекцию, медико-логопедическую процедуру при дисфагии, медико-логопедическая процедура при дизартрии, медико-логопедическую тонально-ритмическую процедуру, медико-логопедическую процедуру с использованием интерактивных информационных технологий.

Не существует крупных рандомизированных исследований, в которых оценивалась бы эффективность физической терапии (лечебной физкультуры). Однако отдельные сообщения об ее успешном применении при БВ и небольшие серии клинических наблюдений свидетельствуют о том, что физическая терапия может быть полезна в случаях дистонии, для предотвращения контрактур, при паркинсонизме и атаксии, где могут быть полезны методы стабилизации походки и равновесия.

Нейромышечная электростимуляция предпринималась для улучшения дисфагии, и для улучшения питания стандартной практикой является использование чрескожной эндоскопической гастростомы у пациентов, у которых заметно нарушено глотание [105, 109, 110].

Поскольку ожидается, что неврологическое состояние пациента начнет улучшаться примерно через 6 месяцев после начала патогенетической терапии, важно, чтобы пациент в процессе лечения сохранял позитивный настрой и старался сохранить как можно больше физических возможностей.

Если пациент испытывает крайние трудности в общении, могут быть использованы алфавитные доски или электронные устройства коммуникации [111 - 114].

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

5.1 Профилактика

- Рекомендуется консультация врача-генетика семьям c пациентам с диагнозом БВ для разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики [3, 4, 31, 48].

(УУР - С, УДД - 5)

Вакцинопрофилактика

Абсолютных противопоказаний к проведению вакцинации у пациентов с БВ нет. Вакцинация проводится в соответствии с Национальным календарем и общими подходами к вакцинопрофилактике [115, 116].

- Рекомендована вакцинация против гепатита А и гепатита В с целью предотвращения данных заболеваний, учитывая наличие поражений печени в рамках основной патологии [117].

(УУР - C, УДД - 5).

Комментарий: вакцинация проводится согласно инструкции по применению препарата.

5.2 Диспансерное наблюдение

- Рекомендовано в процессе комплексного лечения пациентов с БВ осуществлять контроль показателей общего (клинического) анализа крови развернутого, анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы в крови, активности аспартатаминотрансферазы в крови, уровня общего билирубина в крови, уровень билирубина связанного (конъюгированного) в крови, липидограммы (холестерин, липопротеиды высокой плотности, липопротеиды низкой плотности, триглицериды), определение активности щелочной фосфатазы в крови, гамма-глютамилтрансферазы в крови, уровень креатинина в крови, уровень мочевины в крови, альбумина крови), а также проведение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза): определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме и международного нормализованного отношения (MHO) не реже 1 раза в 6 - 12 месяцев в период ремиссии или чаще по показаниям [3, 4, 12, 31, 44, 100, 92].

(УУР - С, УДД - 5)

Комментарии: В среднем, контроль терапии проводят 2р/мес на протяжении первого года терапии, далее - ежегодно [100, 92].

Контроль лечения детям проводится обычно чаще: в среднем 1 раз в неделю на этапе старта терапии (в первый месяц лечения) и в период повышения дозы пеницилламина**, далее лабораторные и инструментальные исследования проводятся каждые 1 - 3 месяца до наступления ремиссии, после - каждые 3 - 6 месяцев (возможно чаще по показаниям) [12].

- Всем пациентам с БВ рекомендовано в процессе комплексного лечения исследование суточной экскреции меди в моче не реже одного раза в 12 месяцев для контроля лечения (возможно чаще по показаниям) [3, 4, 12, 31, 44].

(УУР - С, УДД - 5)

- Рекомендовано пациентам с БВ проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), Ультразвуковое исследование почек), фиброэластографии печени (Эластометрия печени) с целью оценки степени поражений и фиброзирования гепатобилиарной системы каждые 6 - 12 месяцев в период ремиссии (возможно чаще по показаниям) [46, 56, 57, 61, 62, 92, 93, 100, 118 - 121].

(УУР - С, УДД - 5)

- Пациентам с эпилептическим синдромом рекомендуется проведение рутинной электроэнцефалографии (ЭЭГ) с целью контроля лечения эпилептических приступов [61].

(УУР - С, УДД - 5)

Комментарии: также может проводиться суточная электроэнцефалография с видеомониторингом.

- ациентам с неврологической симптоматикой рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга в динамике по показаниям с целью выявления патологических изменений в головном мозге [4, 60, 92, 100, 101].

(УУР - С, УДД - 5)

Комментарии: при необходимости проводится наркоз.

- Рекомендовано проведение электрокардиографии и эхокардиографии пациентам с БВ с целью выявления патологии со стороны сердца [100].

(УУР - С, УДД - 5)

- Рекомендовано всем пациентам ежегодное обследование врачом-офтальмологом с осмотром при помощи щелевой лампы (Биомикроскопия глаза) для оценки состояния органа зрения [3, 4, 31, 44].

(УУР - С, УДД - 5)

- Рекомендован мультидисциплинарный подход к наблюдению и лечению пациентов с БВ специалистами разных профилей (врачом-педиатром, врачом-терапевтом, врачом общей практики (семейным врачом), врачом-генетиком, врачом-неврологом, врачом-офтальмологом, врачом-гастроэнтерологом, врачом-нефрологом, врачом-гематолог/ врачом детским онкологом-гематологом, врачом-психиатром, врачом-пульмонологом, врачом-кардиологом, медицинским психологом, и другими по клинической необходимости) с целью обеспечения комплексной терапии и своевременной ее коррекции при необходимости [3].

(УУР - С, УДД - 5)

6. Организация оказания медицинской помощи

Диагностика и терапия БВ у детей осуществляется на базе специализированных стационаров гастроэнтерологического (гепатологического) профиля с привлечением следующих специалистов: врач-гастроэнтеролог, врач-офтальмолог, врач-невролог, врач-психиатр, врач-нефролог, врач-гематолог/врач-детский онколог-гематолог, врач-хирург/врач-детский хирург, медицинский психолог и других при клинической необходимости.

Первичная диагностика и начало терапии у детей с БВ осуществляется на базе специализированного стационара с обязательной оценкой метаболизма меди, степени фиброзирования печеночной паренхимы и нарушения психоневрологических функций, с определением показаний для своевременного выполнения ортотопической трансплантации печени [3, 4, 31, 83, 85].

Консервативная терапия проводится на базе круглосуточного или дневного стационара с обязательным контролем лабораторных показателей и последующей преемственностью с амбулаторным звеном здравоохранения.

Специализированное наблюдение осуществляется 1 - 2 раза в год на базе круглосуточного стационара или на базе дневного стационара с амбулаторным наблюдением пациентов по месту жительства врачей специалистов: врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) и врача-гастроэнтеролога при печеночной и смешанной формах заболевания, врача-невролога и медицинского психолога при смешанной форме БВ.

Первичная диагностика, начало терапии и наблюдение у взрослых пациентов с БВ осуществляется на базе специализированных амбулаторных или стационарных отделений гастроэнтерологического (гепатологического) и (или) неврологического профиля.

Рекомендуется регулярное амбулаторное наблюдение за пациентами (поликлинический прием или дневной стационар) с госпитализацией в специализированную клинику (круглосуточное отделение) в случае развития осложнений заболевания.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

7.1 Исходы и прогноз

БВ является прогрессирующим заболеванием и при отсутствии своевременно начатой терапии пациенты умирают от осложнений цирроза печени и (или) реже от прогрессирующей неврологической симптоматики. При эффективности хелатной терапии или успешном проведении трансплантации печени прогноз заболевания благоприятный.

Прогноз при БВ связан со степенью декомпенсации печеночных функций, тяжестью неврологической симптоматики и приверженностью терапии. Нормализация печеночных функций происходит на 1 - 2 году терапии и не прогрессирует при полном выполнении всех рекомендаций. Консервативная терапия неэффективна при фульминантном течении заболевания. Был разработан прогностический индекс БВ (Dhawan et al.), согласно которому оценка свыше 11 баллов связана с высокой вероятностью летального исхода при отсутствии срочной ортотопической трансплантации печени (Приложение Г2) [47, 86].

Неврологическая симптоматика БВ лишь частично обратима при терапии хелаторами и проведении трансплантации печени, что связано с необратимым поражением головного мозга токсическими концентрациями меди.

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерий	Оценка выполнения
1.	Выполнено исследования уровня церулоплазмина в крови при постановке диагноза пациентам старше 1 года	Да/Нет
2.	Выполнено определение суточной экскреции меди в моче при диагностике и далее не реже 1 раза в год	Да/Нет
3.	Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый: не реже 1 раза в 6 месяцев в период ремиссии или чаще по показаниям	Да/Нет
4.	Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (определение активности аланинаминотрансферазы в крови, активности аспартатаминотрансферазы в крови, уровня общего билирубина в крови, уровень билирубина связанного (конъюгированного) в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, гамма-глютамилтрансферазы в крови, уровень креатинина в крови, уровень мочевины в крови, общего белка, альбумина в крови) при диагностике и далее не реже 1 раза в 12 месяцев (возможно чаще по показаниям).	Да/Нет
5.	Выполнена коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза): определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме и международного нормализованного отношения (MHO) 1 раз в неделю на этапе старта терапии, далее каждые 1 - 3 месяца до наступления ремиссии, и далее не реже 6 - 12 месяцев	Да/Нет
6.	Выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) не реже 6 - 12 месяцев	Да/Нет
7.	Выполнена эластометрия печени не реже 6 - 12 месяцев	Да/Нет
8.	Выполнена МРТ головного мозга при постановке диагноза и наличии неврологических симптомов и далее повторные МРТ головного мозга при контроле эффективности терапии	Да/Нет
9.	Выполнена консультация врача-офтальмолога с осмотром при помощи щелевой лампы при постановке диагноза и каждые 12 месяцев	Да/Нет
10.	Выполнена консультация врача-генетика при постановке диагноза	Да/Нет
11.	Выполнена консультация врача-невролога при постановке диагноза и дальнейшие регулярные консультации при наблюдении (не реже 1 раза в 12 месяцев)	Да/Нет
12.	Выполнено назначение пеницилламина**или #цинка сульфат пожизненно, если не имеются противопоказания	Да/Нет
13.	Выполнено назначение диеты, направленной на уменьшение поступления меди в организм	Да/Нет

Список литературы

1. Orphanet website (дата посещения 28.03.2021) URL:https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=134

2. Sturm E., Piersma F.E., Tanner M.S. et al. Controversies and Variation in Diagnosing and Treating Children With Wilson Disease: Results of an International Survey. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016; 63 (1): 82-7.

3. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease. J Hepatol. 2012; 56 (3): 671-85.

4. Roberts E.A., Schilsky M.L. Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology. 2008; 47 (6): 2089-111.

5. Четкина Т.С., Потапов А.С., Цирульникова О.М. и др. Болезнь Вильсона у детей: варианты манифестации и трудности ранней диагностики. Вопросы диагностики в педиатрии. 2011; 3 (1): 41-47.

6. Четкина Т.С. Болезнь Вильсона у детей. Автореф. дисс. канд. мед. Наук. 2011. 24 с.

7. Голованова Е.В., Лазебник Л.Б., Конев Ю.В. и др. Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация): диагностика, лечение и диспансерное наблюдение. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015; 7 (119): 108-111.

8. Соколов А.А., Дембровский В.Н., Красильникова Е.Ю. Оказание медицинской помощи и лекарственное обеспечения пациентов, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими заболеваниями. Болезнь Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация). Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2015; 5-6: 30-35.

9. Корой П.В. Болезнь Вильсона. Часть I: этиология, патогенез, клинические проявления и скрининг. Вестник молодого ученого. 2014; 7 (3-4): 56-63.

10. Корой П.В. Болезнь Вильсона. Часть II: диагностические тесты, диагностика в специфических популяциях. Вестник молодого ученого. 2015; 8 (1): 21-30.

11. Корой П.В. Болезнь Вильсона. Часть III: общие принципы терапии, лечение в специальных ситуациях, мониторинг терапии и прогноз. Вестник молодого ученого. 2015; 9 (2): 35-44.

12. Saroli Palumbo C., Schilsky M.L. Clinical practice guidelines in Wilson disease. Ann Transl Med. 2019 Apr; 7 (Suppl 2): S65.

13. Kumar M., Gaharwar U., Paul S. et al. WilsonGen a comprehensive clinically annotated genomic variant resource for Wilson's Disease. Sci Rep. 2020 Jun 3; 10(1): 9037.

14. Балашова М.С., Соловьева О.В., Фастовец С.В. и др. Клиническая ценность секвенирования гена ATP7B в диагностике болезни Вильсона-Коновалова. Медицинская генетика. 2016; 15 (7): 14-16.

15. Ferenci P. Regional distribution of mutations of the ATP7B gene in patients with Wilson disease: impact on genetic testing. Hum Genet. 2006 Sep; 120(2): 151-9.

16. Гернер Е.А., Назаров В.Д., Федорова Т.Ф. и др. Клинико-лабораторная и молекулярно-генетическая диагностика болезни Вильсона-Коновалова. Российский неврологический журнал. 2019; 24(3): 10-18

17. Баязутдинова Г.М., Щагина О.А., Поляков А.В. Мутация с. 3207 C>A гена АТР7В - наиболее частая причина гепатолентикулярной дегенерации в России: частота и причина распространения. Медицинская генетика. 2018; 17(4): 25-30.

18. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. Методические рекомендации МР 2.3.1.2432-08

19. Scheiber I.F.,