Клинические рекомендации Наследственный ангиоотек (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2020

Возрастная категория: Взрослые, Дети

Год окончания действия: 2022

ID: 267

- Союз педиатров России

- Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов

- Национальная Ассоциация Экспертов в области Первичных Иммунодефицитов

- Ассоциация медицинских генетиков

АО - ангиоотек

НАО - наследственный ангиоотек

БК - брадикинин

сГКС - кортикостероиды для системного применения

C1-ИНГ - C1-ингибитор

фаC1-ИНГ - функциональная активность C1-ингибитора

SERPING1 - Serpin Family G Member 1

КК - калликреин

ВМК - высокомолекулярный кининоген

FXII - XII фактор свертывания крови

B2 - брадикининовые рецепторы 2 типа

НАО-FXII - НАО вследствие мутации в гене XII фактора свертывания крови

НАО-ANGPT1 - НАО вследствие мутации в гене ангиопоэтина 1

НАО-PLG - НАО вследствие мутации в гене плазминогена

НАО-KNG1 - НАО вследствие мутации в гене кининогена 1

UNK-НАО - НАО вследствие неизвестной мутации

МКБ-10 Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра, принятая 43-ей Всемирной Ассамблеей Здравоохранения

УЗИ - ультразвуковое исследование

КТ - компьютерная томография

C4 - C4 фракция комплемента

ПАО - приобретенный ангиоотек

C1q - C1q фракции компонента комплемента

MLPA - Multiplex ligation-dependent probe amplification

в/в - внутривенно

п/к - подкожно

МЕ - международные единицы

мг - миллиграмм

мл - миллилитр

кг - килограмм

г - грамм

ЛОР - врач-оториноларинголог

Ангиоотек (АО) - локализованный, остро возникающий, транзиторный, склонный к рецидивированию отек кожи или слизистых оболочек. Обычно длится от нескольких часов до нескольких дней и проходит самостоятельно.

Наследственный ангиоотек (НАО, устаревшее название наследственный ангионевротический отек) - редкое, потенциально жизнеугрожающее генетически детерминированное заболевание, проявляющееся в виде отеков кожи и слизистых/подслизистых оболочек, возникающих под воздействием брадикинина (БК). Характерными особенностями отеков при НАО являются отсутствие зуда, гиперемии кожи, сопутствующей крапивницы, а также отсутствие эффекта от лечения кортикостероидами для системного применения (сГКС) и антигистаминными препараты для системного применения. [1 - 4]

НАО относится к первичным иммунодефицитам без инфекционных проявлений. [5]

В основе развития заболевания лежит дефицит и/или снижение функциональной активности C1-ингибитора (C1-ИНГ) вследствие мутации в гене SERPING1 (Serpin Family G Member 1). К настоящему времени, известно более 450 причинно-значимых мутаций. Наследование НАО в абсолютном большинстве случаев происходит по аутосомно-доминантному типу, однако имеются единичные данные об аутосомно-рецессивном типе наследования. Примерно у 20 - 25% пациентов заболевание обусловлено вновь возникшей мутацией в гене SERPING1, то есть семейный анамнез отсутствует [6, 7].

C1-ингибитор - сериновая протеаза, которая принимает участие в регуляции работы следующих систем: системы комплемента, калликреин-кининовой системы, системы свертывания крови по внутреннему пути и фибринолитической системы [8]. Наибольшее значение имеет влияние фермента на калликреин-кининовую систему (рисунок 1): в отсутствии C1-ИНГ (и/или при снижении его функциональной активности (фаC1-ИНГ)) происходит неконтролируемое превращение прекалликреина в калликреин (КК), под воздействием которого расщепляется высокомолекулярный кининоген (ВМК) с образованием БК. Этот эффект усиливает активизация XII фактора свертывания крови (FXII) в результате запуска свертывания крови по внутреннему механизму (также обусловленному отсутствием и/или нарушением функциональной активности C1-ИНГ) [9 - 11].

БК - основной медиатор отеков при НАО. Вследствие взаимодействия брадикинина с брадикининовыми рецепторами 2 типа (B2) происходит вазодилятация, повышается проницаемость сосудистой стенки с экстравазацией жидкости, обуславливающей развитие отека различной локализации. При выраженном АО слизистой оболочки кишечника возникает клиника острой кишечной непроходимости, экстравазация жидкости в этом случае может быть настолько велика, что приводит к образованию асцита, выраженной гиповолемии, гипотонии. Брадикинин быстро расщепляется на пептиды эндогенными металлопротеиназами (включая АПФ) [4, 10 - 12].

Несмотря на активизацию процессов свертывания крови, у пациентов с НАО не отмечено повышенной склонности к тромбообразованию, благодаря тому, что в отсутствии C1-ИНГ активизирована также и система фибринолиза, что приводит к повышенной трансформации плазминогена в плазмин [10, 13, 14].

Рисунок 1. Патогенез НАО с дефицитом C1-ингибитора (I и II типа).

Патогенез НАО без дефицита C1-ИНГ до конца не изучен, однако сходство клинической картины с таковой при НАО I/II типов дает основания предполагать, что ключевым медиатором отека также может являться брадикинин [1]. Чаще всего к развитию этой формы НАО приводит мутация в гене XII фактора свертывания крови - НАО-FXII (примерно 25% всех случаев НАО без дефицита C1-ИНГ). Наследование происходит по аутосомно-доминантному типу с низкой пенетрантностью (более 90% мужчин - носителей мутации и более 40% женщин - носителей мутации не имеют клинических проявлений заболевания) [3, 15]. Также описаны единичные случаи развития НАО без дефицита C1-ИНГ вследствие мутации в гене ангиопоэтина 1 (НАО-ANGPT1); плазминогена (НАО-PLG); кининогена 1 (НАО-KNG1). Однако при НАО без дефицита C1-ИНГ выявить причинно-значимую мутацию чаще всего не удается, в таком случае при типичной клинической картине и наличии семейного анамнеза выставляется диагноз: НАО с неизвестной мутацией (UNK-НАО) [1, 16 - 18].

Распространенность НАО с дефицитом C1-ИНГ 1:50 000 [1, 19]. В настоящее время на территории РФ зарегистрировано 276 пациентов (таблица 1) [19]. Несмотря на то, что заболевание наследуется не сцепленно с полом, количество пациентов женского пола превалирует над количеством пациентов мужского пола (табл. 1) [20]. Точная распространенность форм НАО без дефицита C1-ИНГ неизвестна [21].

Таблица 1. Данные Российского регистра пациентов с НАО с дефицитом C1-ингибитора.

D84.1 - Дефект в системе комплемента (данный код используется для кодирования НАО с дефицитом C1-ИНГ (I и II типов) и для НАО без дефицита C1-ИНГ [22].

НАО с дефицитом C1-ИНГ.

- НАО I-го типа обусловлен снижением количества и функциональной активности C1-ИНГ в плазме (85% всех случаев НАО) [1].

- НАО II-го типа обусловлен снижением функциональной активности C1-ИНГ, при этом уровень C1-ИНГ сохраняется в пределах нормы или повышен (15% всех случаев НАО) [1].

НАО без дефицита C1-ИНГ (без патологии системы комплемента):

- НАО с мутацией в гене XII фактора свертывания крови (НАО-FXII);

- НАО с мутацией в гене плазминогена (НАО-PLG);

- НАО с мутацией в гене ангиопоэтина 1 (НАО-ANGPT1);

- НАО с мутацией в гене кининогена 1 (НАО-KNG1)

- НАО с неизвестной мутацией (UNK-НАО), устанавливается при нормальном уровне C1-ингибитора и его функциональной активности в случае типичной клинической картины в сочетании с положительным семейным анамнезом. [1, 23, 24]

Характерен ранний дебют заболевания в первой или второй декаде жизни, однако возможно более позднее появление первых симптомов вплоть до пожилого возраста [25, 26]. У большинства пациентов прослеживается семейный анамнез, однако у 25% пациентов он отсутствует [25]. Клиническая картина заболевания проявляется АО различной локализации, нечувствительными к терапии антигистаминными препаратами для системного применения и сГКС [1, 3, 19].

К наиболее частым клиническим проявлениям заболевания относятся:

Периферические отеки - наиболее частое клиническое проявление заболевания, встречающееся практически у 100% пациентов с НАО. Отеки рецидивирующие, не сопровождаются крапивницей. Кожные покровы над отеком не гиперемированы и обычной температуры. Отеки медленно нарастают, их средняя продолжительность 2 - 4 суток. Возможно наличие покалывания, жжения, болезненности в месте отека. Верхние и нижние конечности - наиболее частая локализация [25, 27].

Абдоминальные атаки - второй по частоте симптом, встречающийся у пациентов с НАО (более 80%). Клинические проявления могут варьировать от дискомфорта до острой боли в области живота, сопровождающейся рвотой, диареей или запором, вздутием, резкой слабостью (при развитии асцита возникает гиповолемия). С помощью визуализирующих методов исследования (ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости) можно выявить отек участка кишечника и свободную жидкость в брюшной полости или полости малого таза. Абдоминальные атаки часто являются причиной необоснованного хирургического вмешательства, так как симптомы имитируют клинику "острого живота". Нередко абдоминальные атаки являются первым клиническим проявлением заболевания, что затрудняет постановку диагноза [25, 27].

Отеки, способные привести к асфиксии (потенциально фатальные отеки): отек гортани, отек языка, отек связочного аппарата и небной занавески. При отеке языка - отмечается существенное увеличение его в объеме, часто язык не помещается в ротовой полости [25, 27 - 29].

К более редким клиническим проявлениям заболевания относятся следующие проявления заболевания:

- Интенсивные головные боли (возникающие при отеке мозговых оболочек), сопровождающиеся ощущением сдавления головы, ощущением давления в глазных яблоках, нечувствительных к действию анальгетиков;

- Сильные боли при мочеиспускании, прерывистое мочеиспускание, затруднение мочеиспускания вплоть до анурии, возникающие при отеке мочевого пузыря и уретры;

- Отеки мышц, характеризующиеся ограниченным уплотнением мышцы;

- Отеки суставов;

- Боль и/или ощущение сдавления в области грудной клетки, не сопровождающиеся изменениями на электрокардиограмме.

- Боль в области почек;

- Боль в области пищевода. [27]

У пациентов могут быть могут иметь место "предвестники" отеков: колебание настроения, депрессия, слабость, парестезии, ощущение утолщения кожи, маргинальная эритема и др. [25, 26]

Маргинальная эритема - не возвышающиеся над поверхностью кожи высыпания розово-красного цвета, без зуда и шелушения, проходящие бесследно в течение нескольких часов - двух суток. Могут быть самостоятельным проявлением заболевания или являться "предвестниками". [30]

Триггеры:

- механическая травма (в том числе, длительное сдавление, укол, ушиб, оперативные вмешательства, инвазивные методы обследования и др.);

- острые инфекции/декомпенсация любой сопутствующей патологии

- менструация/беременность/лактация;

- прием эстрогенов

- прием ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II;

- стресс. [31]

- Всем пациентам с подозрением на НАО рекомендуется проводить дифференциальную диагностику со следующими заболеваниями с целью уточнения диагноза:

- Приобретенный ангиоотек (ПАО) с дефицитом/нарушением функциональной активности C1-ингибитора;

- АО, вызванными приемом ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II;

- АО, вызванными медиаторами тучных клеток;

- Идиопатическими АО; [3, 32]

- Псевдоангиоотеками (гипопротеинемические отеки, синдром Мелькерссона-Розенталя, синдром верхней полой вены и др.). [33]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при проведении дифференциальной диагностики АО с любым другим заболеванием (псевдоангиоотеки) рекомендуется помнить о том, что симптомы при АО длятся от часов до нескольких суток и проходят бесследно, если отек сохраняется более длительное время, то диагноз АО маловероятен. В большинстве случаев исключение этих заболеваний, приводящих к развитию псевдоангиоотека, возможно уже на этапе сбора анамнеза и осмотра. [33]

Таблица 2. Критерии диагностики Наследственного ангиоотека (НАО).