Клинические рекомендации Нейробластома у детей (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2017 (пересмотр каждые 3 года)

ID: KP78

URL

Профессиональные ассоциации

- Российское общество детских онкологов (РОДО)

Ключевые слова

- нейробластома

- детская онкология

- полихимиотерапия

Список сокращений

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

в/в кап. - внутривенно капельно

в/в стр. - внутривенно струйно

ВХТ - высокодозная химиотерапия

Гр - грей

д.м.н. - доктор медицинских наук

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗНО - злокачественное новообразование

к.м.н. - кандидат медицинских наук

КМ - костный мозг

КТ - компьютерная томография

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛТ - дистанционная лучевая терапия

ЛТ - лучевая терапия

мг/м2 - миллиграмм на метр квадратный

МЗ РФ - Министерство здравоохранения Российской Федерации

мкг/м2 - микрограмм на метр квадратный

МРТ - магниторезонансная томография

НИИ ДОГ - Научно-исследовательский институт детской онкологии и гематологии Федерального государственного бюджетного учреждения "Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина" Минздрава России

НСЕ - нейроспецифическая нейролаза

ОХЧЭ - очень хороший частичный эффект

ПБ - прогрессирование болезни

ПСК - периферические стволовые клетки

ПХТ - полихимиотерапия

ПЭ - полный эффект

РИД - радиоизотопная диагностика

РКИ - рандомизированное контролируемое исследование

РФ - Российская Федерация

РФП - радиофармпрепарат

СБ - стабилизация болезни

СОД - суммарная очаговая доза

УЗВТ - ультразвуковая томография

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХТ - химиотерапия

ЧЭ - частичный эффект

INSS - International Neuroblastoma Staging System - международная система стадирования нейробластомы

MIBG - метайодбензилгуанидин

Термины и определения

1. Краткая информация

1.1 Определение

Нейробластома - эмбриональная опухоль симпатической нервной системы, возникающая в процессе внутриутробного или раннего постнатального периода жизни из нейробластов нервного гребня.

1.2 Этиология и патогенез

Нарушение дифференцировки нейробластов нервного гребня во внутриутробном периоде в следствии возникновения мутаций определенных локусов генов супрессоров опухолевого роста приводит к неконтролируемой пролиферации этих клеток - развитию злокачественной опухоли.

1.3 Эпидемиология

Нейрогенные опухоли являются одними из наиболее распространенных в детском возрасте и составляют 8 - 10% от всех опухолевых заболеваний, в возрастной группе до 5 лет - 80% [1]. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 22 месяца. Мальчики заболевают несколько чаще девочек, соотношение 1,2:1.

Как правило, нейрогенные опухоли поражают надпочечники (35%), симпатические ганглии забрюшинного пространства (30 - 35%), заднего средостения (20%), шеи (1 - 5%), малого таза (2 - 3%), реже опухоль может развиться в вилочковой железе, легких, почке и др.

Метастазирование протекает как лимфогенным, так и гематогенным путем: наиболее часто поражаются печень, легкие, кости и костный мозг.

Возраст пациента и стадия заболевания являются основными факторами, влияющими на прогноз заболевания. Клинические проявления весьма разнообразны и неспецифичны: астения, потливость, лихорадка, боли в области первичной опухоли или метастазов. Для пациентов в возрасте до 2-х лет характерно увеличение размеров живота, лихорадка и потеря веса. У детей старшего возраста заболевание может манифестировать болевым синдромом, обусловленным метастатическим поражением костей, респираторными нарушениями, увеличением размеров живота, абдоминальных болей, запоров.

Гистологически группа нейрогенных опухолей представлена широким спектром новообразований: ганглионевромой, недифференцированной нейробластомой и - ганглионейробластома (промежуточный вариант) [1, 4].

Ганглионевромы - доброкачественные, медленно растущие опухоли, которые как правило, локализуются в средостении, реже - в забрюшинном пространстве и малом тазу [3].

Ганглионейробластомы - опухоли с низкой дифференцировкой, состоящие из ганглиозной стромы и нейробластов различной степени дифференцировки, вплоть до зрелых ганглиозных клеток [2].

1.4. Кодирование по МКБ 10

C47.3 - ЗНО Периферических нервов грудной клетки

C47.4 - ЗНО Периферических нервов живота

C47.5 - ЗНО Периферических нервов таза

C47.6 - ЗНО Периферических нервов туловища неуточненное

C47.8 - ЗНО Поражение периферических нервов и вегетативной нервной системы, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

C47.9 - ЗНО Периферических нервов и вегетативной нервной системы неуточненной локализации

C48.0 - ЗНО Забрюшинного пространства

C74.0 - ЗНО Коры надпочечника

C74.1 - ЗНО Мозгового слоя надпочечника

C74.9 - ЗНО Надпочечника неуточненной части

C76.0 - ЗНО Головы, лица и шеи

C76.1 - ЗНО Грудной клетки

C76.2 - ЗНО Живота

C76.7 - ЗНО Других неуточненных локализаций

C76.8 - ЗНО Других неточно обозначенных локализаций, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

1.5. Классификация нейробластомы

Классификация TNM (International Society of Paediatric Oncology, (SIOP), 1987)

1. Стадия I: T1 - единичная опухоль размером 5 см и менее в наибольшем измерении; N0 - нет признаков поражения лимфатических узлов; M0 - нет признаков отдаленных метастазов.

2. Стадия II: T2 - единичная опухоль более 5 см, но менее 10 см; N0 - нет признаков поражения лимфатических узлов; M0 - нет признаков отдаленных метастазов

3. Стадия III: T1-2, N1 - метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, M0 или T3 - единичная опухоль более 10 см, N - любая, M0

4. Стадия IVa: T1-3, N - любая, M1 - есть отдаленные метастазы

5. Стадия IVb: T4 - множественные синхронные опухоли, N - любая, M - любая

6. Стадия IVs: пациенты в возрасте до 1 года с T1-2, M1 (без поражения костей скелета)

Стадирование нейробластомы по системе International Neuroblastoma Staging System (Международной системы стадирования нейробластомы, INSS):

1. Стадия 1. Локализованная опухоль с возможностью полной резекции (с или без микроскопических резидуальных очагов опухоли; в лимфатических узлах той же стороны при микроскопическом исследовании опухолевые клетки не обнаруживаются; лимфоузлы, прилежащие к первичной опухоли и удаляемые вместе с нею, могут содержать опухолевые клетки) [9].

2. Стадия 2A. Локализованная опухоль, макроскопически полностью не удаляемая; в лимфоузлах той же стороны, не примыкающих к опухоли, при микроскопическом исследовании опухолевые клетки не обнаруживаются [9].

3. Стадия 2B. Локализованная опухоль с возможностью макроскопической полной или частичной резекции; в лимфоузлах той же стороны, не примыкающих к опухоли, определяются опухолевые клетки. Увеличенные лимфоузлы на противоположной стороне не содержат опухолевых клеток [9].

4. Стадия 3. Нерезектабельная односторонняя опухоль, инфильтративно распространяющаяся за среднюю линию, с или без поражения регионарных лимфоузлов; локализованная односторонняя опухоль с поражением регионарных лимфоузлов противоположной стороны; опухоль средней линии с двухсторонним распространением посредством инфильтративного роста (нерезектабельная) или распространяющаяся по лимфатическим узлам [9].

5. Стадия 4. Любая первичная опухоль с поражением отдаленных лимфатических узлов, костей скелета, костного мозга, печени, кожи и/или других органов (за исключением органов, обозначенных в стадии 4S) [9].

6. Стадия 4S. Локализованная первичная опухоль (как при стадиях 1, 2A или 2B) с диссминацией в кожу, печень и/или костный мозг (строго у пациентов до 1 года)

Классификация групп риска:

Наиболее распространено стадирование заболевания по критериям INSS, которые основаны на клинических, рентгенологических, хирургических и патоморфологических признаках в сочетании с возрастом, что определяет прогностические группы для определения программы специального лечения.

В последние несколько лет появились маркеры, определяющие биологическую характеристику и поведение нейробластомы, а также прогноз заболевания. Среди них: плоидность опухолевой клетки (ДНК индекс), число копий протоонкогена N-myc в геноме опухолевой клетки, и гистологические признаки Shimada [9].

Таблица 1 - Стратификация больных по группам риска

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

- При сборе анамнеза рекомендовано выяснить акушерский анамнез матери, особенности течения беременности, особенности развития ребенка.

Уровень убедительности - D (уровень достоверности - 4)

Комментарии: Нередко за несколько месяцев до обращения к врачу возникает общий опухолевый симптомокомплекс. В ходе сбора анамнеза рекомендовано обратить внимание на длительность того или иного клинического проявления, его динамику, изменение внешнего вида и поведения пациента. Локализация опухоли в шейногрудном отделе симпатического ствола вызывает синдром Горнера на ранних стадиях заболевания, затруднения при дыхании и глотании. Поражение заднего средостения может стать причиной сухого кашля, дыхательных расстройств, деформации грудной клетки, частого срыгивания. При абдоминальной локализации характерны частые периодические боли в животе, понос и рвота без видимых причин, запоры, боль в конечностях. При локализации опухоли в полости таза отмечают нарушение функции тазовых органов, отеки нижних конечностей. Особое внимание следует уделить онкологическому семейному анамнезу, а также обратить внимание на возможность воздействия на родителей неблагоприятных факторов: профессиональных вредностей, облучения матери во время беременности и др. Необходимо помнить, что опухолевое поражение нередко сочетается с пороками развития.

2.2. Физикальное обследование

У пациентов с большими забрюшинными опухолями можно обнаружить развитую сеть подкожных вен, развернутые края грудной клетки. Признаки отдаленных метастазов можно обнаружить в виде экзофтальма, кровоизлияний в орбиты, опухолевых узлов на голове.

2.3 Лабораторные исследования

- Рекомендовано выполнить следующие лабораторные исследования - общий и биохимический анализ крови, определить уровень нейронспецифической энолазы (НСЕ) в крови.

Уровень убедительности - D (уровень достоверности - 4)

Комментарии: в анализах периферической крови у больных нейробластомой часто удается обнаружить ускоренную СОЭ, анемический синдром различной степени выраженности. Возможна как лейкопения, так и лейкоцитоз. Нередко отмечается сдвиг формулы влево, в основном за счет метамиелоцитов, в ряде случаев до миелоцитов. Довольно часто наблюдается тромбоцитоз. Анализы мочи в подавляющем большинстве случаев - без отклонений от нормы, изредка имеет место непостоянная микрогематурия и альбуминемия. В крови или моче больного определяются и другие опухолевые маркеры: НСЕ, ферритин и ганглиосайды.

2.3 Инструментальные исследования

- При обследовании пациентов с подозрением на нейрогенную опухоль рекомендованы следующие инструментальные исследования - ультразвуковая томография (УЗВТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ), пункция костного мозга из 3-х точек с цитологическим исследованием полученного материала, сцинтиграфия с 123I-метайодбензилгуанидином (MIBG), сцинтиграфия с радиоактивным технецием (Tc99) [9].

Уровень убедительности - C (уровень достоверности - 3)

Комментарии: УЗВТ является наиболее распространенным методом в диагностике объемных образований в проекции живота. КТ или МРТ применяются для определения распространенности опухолевого процесса. При этом МРТ позволяет точнее определить взаимосвязь опухоли и магистральных сосудов, а также позволяет выявить наличие интраспинального распространения. Преимущество КТ заключается в возможности определения кальцификатов, характерных для большинства больных с нейробластомой. Для установления метастатического поражения костей используется радиоактивный технеций. В последние годы для диагностики нейробластомы предложено проведение радиоизотопного исследования с применением метайодобензилгванидина (131-J-mJBG), аналога гуанетидина, меченного йодом-123. Сканирование, проведенное после введения этого препарата, позволяет выявить первичную остаточную и рецидивную опухоль, наличие метастатического поражения костного мозга, костей, лимфатических узлов и мягких тканей. Диагностическая ценность метода составляет более, чем 90%. Костно-мозговую пункцию или трепанобиопсию грудины, крыла подвздошной кости, пяточной кости или большеберцовой кости (не менее чем из 3 зон) относят к обязательным диагностическим процедурам. Полученные аспираты или биоптаты изучают цитологически, иммунологически или с помощью проточной цитометрии. Заключительный этап клинической диагностики заболевания - аспирационная или открытая биопсия опухоли с цитологическим, гистологическим, иммунологическим и молекулярно-генетическим исследованием полученного материала. Проведенный алгоритм обследования позволит установить группу риска пациентов и начать соответствующее лечение.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

- Рекомендовано проведение следующих в/в курсов ПХТ для больных группы среднего и низкого риска по следующей схеме [6, 8]:

Уровень убедительности - D (уровень доказательности - 4)

- Рекомендовано проведение специального лечения для больных группы высокого риска по следующей схеме [11 - 13]:

Уровень убедительности - B (уровень доказательности - 2)

Комментарии: Для пациентов с нейробластомой IV стадии группы высокого риска показано проведение 5 курсов ПХТ, для пациентов с нейробластомой III стадии группы высокого риска показано проведение 4 курсов ПХТ.

3.2 Хирургическое лечение

- На первом этапе лечения рекомендовано хирургическое удаление опухоли в случае ее резектабельности [7, 8].

Уровень убедительности - C (уровень доказательности - 3)

- Если опухоль признана нерезектабельной, то рекомендовано выполнить биопсию опухоли с целью гистологического исследования, определения амплификации гена N-myc, делеций 1 и 11 хромосом [8].

Уровень убедительности - C (уровень доказательности - 3)

Комментарии: Целью оперативного вмешательства при подозрении на нейробластому является гистологическая верификация диагноза, радикальное удаление первичной опухоли или максимального объема опухолевой ткани. Во время операции устанавливается вовлечение в опухолевый процесс лимфатических узлов, что необходимо для стадирования болезни. Кроме этого, опухолевая ткань направляется на биологическое исследование с целью установления группы риска.

Пациентам с интрадуральным поражением и парезами конечностей рекомендовано выполнение биопсии (следует избегать ламинэктомии) с целью морфологической верификации диагноза с последующим назначением ПХТ.

У пациентов с 4/4S стадиями болезни младше 2 месяцев при выполнении хирургического вмешательства велик риск развития осложнений, что обусловлено гепатомегалией, которая может сочетаться с коагулопатией. С целью предотвращения развития осложнений рекомендовано исследовать экстраабдоминальные участки поражения (подкожные узлы или лимфатические узлы), если они диагностированы. Для пациентов в возрасте до 1 года, у которых велик риск развития послеоперационных осложнений в виде расхождения краев раны, инфекции, геморрагического синдрома, целесообразно на первом этапе выполнить биопсию костного мозга с последующим гистологическим и биологическим исследованием.

3.3 Лучевая терапия

- Лучевую терапию (ЛТ) рекомендовано проводить на область остаточной опухоли, если она активна (накапливает 123I-MIBG), после завершения ПХТ (8 курсов) и повторного хирургического лечения у больных с нейробластомой группы среднего риска 3 или 4 стадии по INSS с неблагоприятной гистологией по Shimada. Пациенты групп низкого и среднего риска определяются в соответствии с клиническими (стадия по INSS, возраст) и биологическими прогностическими факторами (наличие/отсутствие амплификации N-myc, гистопатология по Shimada).

Уровень убедительности - D (уровень доказательности - 4)

Комментарии: Остаточная активная опухоль определяется либо гистологическим исследованием, либо при радиоизотопном исследовании (РИД) с MIBG.

Пациентам группы среднего риска, имеющим симптомы, связанные с органной недостаточностью из-за остаточного объема опухоли и не реагирующие на ПХТ, а также пациентам с остаточной опухолью после хирургического лечения, проведенного по поводу местного рецидива, возникшего через 3 месяца после завершения программного лечения, может быть проведена ЛТ.

ЛТ не рекомендовано начинать до полной стабилизации состояния пациента после операции, угрозе развития непроходимости кишечника и до восстановления показателей крови: число нейтрофилов