Клинические рекомендации Нейробластома (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2020

Возрастная категория: Дети

Год окончания действия: 2022

ID: 78

- Национальное общество детских гематологов и онкологов

АКС - абдоминальный компартмент синдром

БСВ - бессобытийная выживаемость

ГН - ганглионейрома

ГНБ - ганглионейробластома

ДВИ - диффузионно-взвешенные изображения

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

ЗНО - злокачественные новообразования

ЖУС - жизнеугрожающие симптомы

КТ - компьютерная томография

КУ - контрастное усиление

МЙБГ - йобенгуан [123I]

МРТ - магнитно-резонансная томография

НБ - нейробластома

НСЕ - нейронспецифическая енолаза

ОВ - общая выживаемость

ОМС - опсоклонус-миоклонус синдром

ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ОХЧО - очень хороший частичный ответ

ПО - полный ответ

ПХТ - полихимиотерапия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РОД - разовая очаговая доза

РФ - Российская Федерация

РФП - радиофармпрепарат

СОД - суммарная очаговая доза

СНС - симпатическая нервная система

СПОН - синдром полиорганной недостаточности

ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ЦВК - центральный венозный катетер

ЦНС - центральная нервная система

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭХО-КГ - эхокардиография

ЭК - эпидуральная компрессия

BuMel - режим кондиционирования бусульфан/мелфалан

CEM - режим кондиционирования карбоплатин/этопозид/мелфалан

CTV - clinical target volume

del1p - делеция 1 p

FISH - флуоресцентая гибридизация in situ

GTV - gross tumor volume

IDRF - Image Defined Risk Factors

imb1p - дисбаланс 1p

IMRT - Intensity-Modulated Radiation Therapy

INRGSS - International Neuroblastoma Risk Group Staging System

NSS - International Neuroblastoma Staging System

PTV - planning target volume

TreoMel - режим кондиционирования треосульфан/мелфалан

VMAT - VoluMetric Arc Therapy

Термины и определения

Общая выживаемость (ОВ) оценивается как время, прошедшее от момента постановки диагноза НБ до смерти пациента от любых причин или до последнего наблюдения за пациентом.

Бессобытийная выживаемость (БСВ) оценивается как время, прошедшее от момента постановки диагноза НБ до неблагоприятного события, под которым понимают прогрессию, рецидив (в случае достижения полного ответа), развитие вторичной злокачественной опухоли, смерть от любой причины, или даты последнего наблюдения за пациентом.

Под прогрессией заболевания понимают появление любого нового опухолевого очага; увеличение любого ранее существующего доступного измерению очага > 25%; выявление поражения костного мозга клетками НБ в случае, если ранее костный мозг был не поражен.

Под рецидивом заболевания понимают появление любых новых опухолевых очагов у пациентов, достигших ранее ПО согласно критериям оценки ответа на терапию у пациентов с НБ.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Нейробластома (НБ) - злокачественная опухоль, развивающаяся из клеток предшественников симпатической нервной системы (СНС). НБ является самой частой злокачественной экстракраниальной солидной опухолью детского возраста. На долю НБ приходится 7 - 8% всех злокачественных новообразований (ЗНО) у детей в возрасте 0 - 14 лет [1 - 3]. Это наиболее частая солидная опухоль у детей раннего возраста, пик заболеваемости приходится на 18 мес. и 90% случаев диагностируется в возрасте до 10 лет.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Большинство случаев НБ рассматриваются как спорадические, однако показана возможность развития опухоли у лиц, имеющих генетическую предрасположенность, включая семейные формы заболевания и формирование НБ на фоне определенных генетических синдромов. В ранних популяционных исследованиях, направленных на оценку вклада генетических факторов в развитие ЗНО детского возраста, было показано, что наследственность ответственна за 1 - 2% всех случаев НБ. Однако, в последние годы широкое внедрение молекулярно-генетических исследований позволило гораздо лучше охарактеризовать генетические события, способствующие развитию НБ и выявить дополнительные генетические синдромы, характеризующиеся повышенной частотой развития НБ, а также лучше охарактеризовать семейные случаи заболевания [4].

Биологические особенности НБ представляют одну из наиболее важных инициальных характеристик опухоли, оказывающих влияние на прогноз заболевания [5]. В основе биологической и клинической гетерогенности НБ лежат генетические нарушения, которые могут быть объединены в две большие группы: нарушения числа хромосом и сегментарные нарушения. Последние характерны для опухолей, характеризующихся агрессивным клиническим течением.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Показатель заболеваемости НБ составляет 0,95 - 1,4 на 100 тыс. детского населения в возрасте 0 - 14 лет, при этом пик заболеваемости приходится на детей первого года жизни. НБ является самым частым видом ЗНО у детей первого года жизни, составляя до 28,6 - 35% всех случаев заболевания в этой возрастной группе [6 - 8].

Необходимость оптимизации терапевтических подходов у пациентов с НБ подчеркивается тем фактом, что НБ занимает непропорционально высокое место в структуре смертности детского населения в развитых странах, располагаясь на 3-м месте и уступая только лейкозам и опухолям центральной нервной системы (ЦНС). При этом удельный вес НБ в структуре смертности доходит до 15% [6 - 8].

Дифференцированный подход к лечению пациентов со ЗНО в целом и, в частности, НБ у детей в настоящее время рассматривается как стандарт оказания специализированной медицинской помощи. В основу данного подхода положен анализ различных клинических характеристик и биологических особенностей опухоли, которые обладают влиянием на течение и прогноз заболевания, с последующей адаптацией объема и интенсивности проводимой противоопухолевой терапии в зависимости от наличия или отсутствия неблагоприятных факторов прогноза. Следует отметить, что основной задачей является минимализация терапевтического воздействия у пациентов с благоприятными характеристиками заболевания путем уменьшения количества и кумулятивных доз цитостатических препаратов, уменьшения числа пациентов, требующих проведения лучевой терапии (ЛТ) и большеобъемных хирургических вмешательств, и, следовательно, снижения риска отдаленных последствий терапии при сохранении высоких показателей бессобытийной выживаемости (БСВ) и общей выживаемости (ОВ). Напротив, у пациентов с сочетанием неблагоприятных характеристик опухоли предпринимаются попытки интенсификации терапии, включения новых терапевтических опций с целью нивелирования неблагоприятного влияния на прогноз заболевания упомянутых выше факторов.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

C38.2 - ЗНО заднего средостения

C47.3 - ЗНО Периферических нервов грудной клетки

C47.4 - ЗНО Периферических нервов живота

C47.5 - ЗНО Периферических нервов таза

C47.6 - ЗНО Периферических нервов туловища неуточненное

C47.8 - ЗНО Поражение периферических нервов и вегетативной нервной системы, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

C47.9 - ЗНО Периферических нервов и вегетативной нервной системы неуточненной локализации

C48.0 - ЗНО Забрюшинного пространства

C74.1 - ЗНО Мозгового слоя надпочечника

C74.9 - ЗНО Надпочечника неуточненной части

C76.0 - ЗНО Головы, лица и шеи

C76.1 - ЗНО Грудной клетки

C76.2 - ЗНО Живота

C76.7 - ЗНО Других неуточненных локализаций

C76.8 - ЗНО Других неточно обозначенных локализаций, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В зависимости от степени дифференцировки различают НБ, ганглионейробластому (ГНБ) и ганглионейрому (ГН).

Терапия пациентов с НБ основывается на их разделении на группы риска в зависимости от сочетания прогностических факторов, таких как возраст на момент постановки диагноза, стадия заболевания, молекулярно-генетические характеристики опухоли, включающие статус гена MYCN и делецию 1p.

Оценка распространенности процесса при НБ проводится в рамках международной системы стадирования - INSS (International Neuroblastoma Staging System - INSS) [9]. Необходимо отметить, что INSS является постхирургической системой оценки стадии (табл. 1).

Таблица 1. Международная система оценки стадии при нейробластоме (INSS)

Стадия заболевания при мультифокальных опухолях (например, двухстороннее поражение надпочечников) оценивается по наиболее пораженной стороне и обозначается буквой М (например, 2м).

В 2009 г. была опубликована и внедрена новая система стратификации по стадиям, основанная не на оценке объема хирургического вмешательства, а на выявлении факторов риска при визуализации (Image Defined Risk Factors - IDRF) определяемых по данным визуализационных методов исследования (КТ и МРТ) - INRGSS (International Neuroblastoma Risk Group Staging System). IDRF включают вовлечение опухолью крупных сосудов, нервных стволов, почечной ножки и других факторов, которые могут ограничить объем хирургического вмешательства и предопределить хирургические осложнения [10] (табл. 2).

Таблица 2. Факторы риска при нейробластоме выявляемые при проведение визуализационных методов исследования (КТ и/или МРТ) (Image Defined Risk Factors - IDRF) [5].

INRGSS является предоперационной системой стадирования, в рамках нее выделяют четыре стадии - L1, L2, M и MS (таб. 3).

Таблица 3. Международная система стадирования при нейробластоме, основанная на анализе факторов риска при визуализации (INRGSS) [10].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клиническая картина заболевания обусловлена анатомической локализацией первичной опухоли, степенью инвазии и компрессии прилежащих органов и тканей, а также анатомической локализацией метастазов. Клиническая картина может варьировать от бессимптомного течения - являться случайно находкой при проведении диспансерного обследования или обследования по поводу другого заболевания, или проявляться пальпируемыми опухолевыми массами в брюшной полости, увеличением в размерах живота, болевым синдром, кашлем и одышкой при локализации опухоли в средостении. При инвазии опухоли в спинномозговой канал, сдавлении периферических нервных стволов возможно развитие неврологической симптоматики в виде парезов, параличей, нарушение функции тазовых органов, отека конечностей, болевого синдрома и других проявлений [2].

При метастатических формах клиническая картина обусловлена локализацией метастазов, варьируя от случайной находки при выполнении обследования, до развития анемического синдрома при поражение костного мозга, болевого синдрома при поражении костей, нарушение зрения при наличии метастазов в орбите, вплоть до полной слепоты. Массивное метастатическое поражение печени может проявляется в виде увеличения в размерах живота, гепатомегалии.

Клиническая картина заболевания так же может быть обусловлена наличием и характером паранеопластического синдрома.

НБ является опухолью, которая по сравнению с другими видами ЗНО наиболее часто сопровождается развитием паранеопластических синдромов.

Паранеопластические синдромы при НБ включают следующие состояния: секреторная диарея (первичная и вторичная), синдром опсоклонус-миоклонус (ОМС), запоры, артериальная гипертензия и другие.

Так, у ряда пациентов продукция вазоинтестинального пептида приводит к длительной, некупируемой диареи, сопровождающейся электролитными нарушениями.

НБ рассматривается как высокоиммуногенная опухоль, при которой описано развитие иммуноопосредованных паранеопластических синдромов. Одним из наиболее частых паранеопластических синдромов при НБ является ОМС - опсоклонус-миоклонус синдром. Частота ОМС при НБ достигает 2 - 4%. ОМС, известный под синонимами "синдром танцующих глаз" и "энцефалопатия Кинсбурна", характеризуется тремя основными проявлениями: опсоклонус (совместные быстрые, нерегулярные и неравномерные по амплитуде движения глазных яблок, обычно в горизонтальной плоскости, наиболее выраженные в начале фиксации взгляда), миоклонус (подергивания неэпилептического характера, которые захватывают туловище, конечности и лицо) и атаксия. Эти симптомы часто ассоциированы с поведенческими нарушениями (например, раздражительностью, плаксивостью, вплоть до проявлений аутоагрессии и агрессии по отношению к родителям), нарушением сна и когнитивными расстройствами [11].

2. Диагностика

Диагнозы нейробластомы и ганглионейробластомы устанавливаются на основании международных критериев (Brodeur G.M., 1993), которые включают [12]:

- патолого-анатомическое исследование ткани первичной опухоли/метастаза/трепанобиоптата костного мозга с применением иммуногистохимических методов;

ИЛИ

- патолого-анатомическое исследование ткани первичной опухоли/метастаза/трепанобиоптата костного мозга (с или без выполнения иммуногистохимического исследования) и повышения уровня метаболитов катехоламинов в сыворотке крови и/или моче);

ИЛИ

- выявление клеток нейробластомы в костном мозге, полученном при костномозговых пункциях и/или трепанобиопсии, и повышение уровня метаболитов катехоламинов в сыворотке крови и/или моче.

Диагностика и ведение пациентов в возрасте до 3 месяцев в хорошем клиническом состоянии с локализованным образованием надпочечников [13].

Новорожденные или дети раннего возраста имеют хороший прогноз даже без специфического лечения. Образования надпочечников, выявляемые при выполнении стандартного УЗИ, у ребенка с хорошим клиническим статусом могут являться как нейробластомой, так и кровоизлиянием. В данном случае первичное обследование может состоять из двух этапов.

1. Обследования, необходимые для всех детей в возрасте до 3 месяцев:

a. клинический статус - особое внимание нужно уделить кожным покровам, окружности живота, размерам печени при пальпации;

b. полный анализ крови: электролиты, оценка функции печени (АЛТ, АСТ, ГГТ), почек (креатинин, мочевина, мочевая кислота) и коагулограмма;

c. опухолевые маркеры: ЛДГ, ферритин, НСЕ, при возможности - уровень метаболитов катехоламинов (ВМК, ГВК) в сыворотке крови и моче;

d. УЗИ шеи, брюшной полости (с оценкой размеров образования надпочечника и с оценкой размеров и структуры печени для исключения метастатического поражения), таза и головного мозга;

В случае наличия у ребенка первых 3-х месяцев жизни локализованного объемного образования надпочечника, без компрессии окружающих органов по данным УЗИ ОБП; отсутствии данных за метастатическое поражение по результатам клинического осмотра и УЗИ ОБП; при удовлетворительном соматическом статусе, ребенок может быть оставлен под динамическим наблюдением до достижения возраста 3 месяцев с регулярной оценкой общего состояния и выполнением УЗИ ОБП (не реже 1 раза в 2 недели).

Другие исследования могут быть отложены, если ребенок в хорошем клиническом состоянии, но должны быть выполнены в возрасте 3 месяцев в случае сохранения объемного образования перед какой-либо противоопухолевой терапией.

Обследования, необходимые при сохранении опухоли в возрасте старше 3 месяцев.

В случае сохранения объемного образования надпочечника у ребенка в возрасте 3 месяцев, проводится весь комплекс лабораторных и инструментальных обследований, указанных в разделе "Диагностика", включая гистологическую верификацию процесса.

2.1 Жалобы и анамнез

Клиническая симптоматика при НБ обусловлена анатомической локализацией первичной опухоли и метастазов. Общие симптомы (слабость, снижение аппетита, лихорадка, потливость и другие) наиболее часто выявляются при распространенном характере процесса. При локализации опухоли в забрюшинном пространстве наиболее частые жалобы на увеличение в размерах живота, болевой синдром, нарушение стула (от запоров до развития длительной некупируемой диареи, как проявление паранеопластического синдрома - секреторной диареи). При локализации опухоли в заднем средостении - кашель, одышка. Неврологическая симптоматика в виде парезов и нарушения функции тазовых органов, выявляется при распространении опухоли в канал спинного мозга и развитии эпидуральной компрессии (ЭК).

Необходимо активно расспросить ребенка/родителей пациента о наличие жалоб и времени их появления.

В ряде случаев НБ выявляется при прохождение диспансерного обследования или обследования по поводу другого заболевания (например, острого бронхита).

- Рекомендуется сбор следующей информации всем пациентам при подозрении на НБ для выявления клинической симптоматики характерной для основного заболевания, врожденных и семейных форм [2, 13]:

- акушерский анамнез,

- предшествующие заболевания,

- вакцинация,

- семейные анамнез,

- клинические признаки на момент дебюта заболевания, динамика и терапевтические опции до постановки диагноза НБ

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: выявление случаев заболевания НБ, других злокачественных новообразований или генетических синдромов в семье требует проведения медико-генетического консультирования для выявления генетических механизмов, лежащих в основе предрасположенности.

2.2 Физикальное обследование

- Рекомендуется проведение первичного осмотра всем пациентам с подозрением на НБ для оценки общего соматического статуса и распространенности заболевания (выявления отдаленных метастазов), который должен быть проведен до начала химиотерапии и выполнения хирургических вмешательств [2, 13 - 15].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии:

Первичный осмотр включает:

- антропометрические измерения (вес, рост и площадь поверхности тела) и оценка нутритивного статуса (процентили). Оценка наличия пороков развития и стигм дизэмбриогенеза;

- оценку кожных покровов и слизистых;

- оценку функции сердечно-сосудистой системы;

- оценку функции легочной системы;

- пальпацию живота, измерение окружности живота, оценку размеров печени и селезенки, исключение или подтверждение пальпируемых образований в брюшной полости;

- оценку размеров периферических лимфатических узлов;

- характеристику функции тазовых органов;

- оценку двигательной активности.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- Рекомендуется всем пациентам с подозрением на НБ выполнение клинического анализа крови (лейкоциты (формула крови), гемоглобин, тромбоциты, СОЭ) для выявления изменений, которые могут косвенно указывать на метастатическое поражение костного мозга и проявляются в виде анемии и тромбоцитопении, перед началом терапии, на фоне проведения курсов ПХТ, для контроля за развитием осложнений на фоне проведения специфической терапии, перед хирургическим вмешательством и/или другими терапевтическими опциями [2, 13, 14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендуется всем пациентам с подозрением на НБ выполнение биохимический анализ крови: лактатдегидрогеназа (ЛДГ), билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, щелочная фосфатаза (ЩФ), электролиты (Na+, K+, Cl-, Ca++, Mg++, фосфаты), для оценки функции почек и печени, а также уровня общей опухолевой нагрузки (оценка уровня ЛДГ). Динамика данных показателей также проводится в процессе терапии пациентов для оценки органной токсичности и ответа на терапию (уровень ЛДГ) [2, 13 - 15].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендуется всем пациентам с подозрением на НБ выполнение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) (особенно для пациентов с 4S стадией заболевания - метастатическим поражением печени) или перед выполнением хирургических вмешательств любой степени сложности для исключения нарушения в свертывание и определение показаний для их коррекции [2, 13, 14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендуется всем пациентам с подозрением на НБ определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактор) с целью подбора инфузионных сред и минимализации трасфузионных осложнений [14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендуется всем пациентам с подозрением на НБ определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антигена вируса гепатита C (Hepatitis C virus), в крови определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови для исключения сопутствующей патологии [14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендуется всем пациентам с подозрением на НБ при инициальной диагностике и в процессе проведения специфического лечения проведение оценки скорость клубочковой фильтрации по клиренсу эндогенного креатинина или исследование уровня цистатина C в крови для исключения патологии со стороны почек [14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: данные исследования выполняются так же и перед началом курсов химиотерапии, включающих нефротоксичные лекарственные препараты.

- Рекомендуется пациентам с подозрением на НБ первых 12 месяцев жизни выполнение молекулярно-биологического исследования крови на цитомегаловирус (Cytomegalovirus) для исключения сопутствующей инфекционной патологии [2, 13, 16].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

- Рекомендуется пациентам с подозрением на НБ выполнение общего анализа мочи для исключения сопутствующей патологии [2, 13, 14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендуется пациентам с подозрением на НБ, которым планируется терапия с включением ифосфамида**, выполнение оценки тубулярной функции почек, с использованием фракционированной экскреции фосфатов (оценка креатинина и фосфора в моче) для исключения сопутствующей патологии [17].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: оценку тубулярной функции целесообразно проводить до начала проведения ПХТ, и в последующем использовать исходные показатели для исключения тубулярных повреждений у пациентов, получающих терапию ифосфамидом**.

Опухолевые маркеры:

- Рекомендуется пациентам с подозрением на НБ определение уровня ферритина в сыворотке крови для подтверждения/исключения опухолевого процесса и степени распространенности при НБ [2, 13 - 15].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: результат зависит от возраста пациента и теста, с помощью которого определяется показатель. Показатели "норма" или "повышение" определяются в соответствии с нормативами лаборатории, в которой проводится измерение.

- Рекомендуется пациентам с подозрением на НБ определение уровня нейронспецифической енолазы (НСЕ) в сыворотке крови для подтверждения/исключения опухолевого процесса и степени распространенности при НБ [2, 13].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: на уровень НСЕ влияет гемолиз и деградация при комнатной температуре. Поэтому негемолизированная проба крови должна быть исследована в течение 2 - 6 ч в местной лаборатории. Если проба отсылается в другую лабораторию, то необходимо использовать только сыворотку. Результат зависит от возраста пациента и теста, используемого для определения. Показатели "норма" или "повышение" определяются в соответствии с нормативами лаборатории, в которой проводится измерение.

- Рекомендуется пациентам с подозрением на НБ определение уровня метаболитов катехоламинов: ванилилминдальной (ВМК) и гомованилиловой (ГВК) кислот, в моче (разовая или суточная порции) для подтверждения/исключения опухолевого процесса и степени распространенности при НБ [2, 13].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: в случае, если результат нормализуется по концентрации креатинина, нет необходимости в сборе суточной мочи. Показатели "норма" или "повышение" определяются в соответствии с нормативами лаборатории, в которой проводится измерение.

Данное исследование проводится в зависимости от доступности метода. Оценка уровня ГВК и ВМК проводится инициально, в процессе терапии и на этапах катамнестического наблюдения.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Рекомендуется выполнение аудиологического обследования пациентам с установленным диагнозом НБ, которым планируется проведение химиотерапии с включением ототоксичных препаратов (циспланин**, карбоплатин**) для оценки функции слухового анализатора [2, 13, 14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: желательные сроки проведения аудиологического тестирования:

- Базовое тестирование перед началом лечения.

- После каждого курса ПХТ с использованием цисплатина**. При выявлении нейросенсорной тугоухости, вызванной ототоксическим действием препаратов платины, обсудить возможное изменение схемы лечения.

- Через 4 - 6 недель после завершения лечения (последнего введения цисплатина**, карбоплатина**).

- 1 - 2 раза в год в течение 3 - 5 лет после завершения лечения для пациентов с нормой слуха.

Основные методы исследования слуха для выявления тугоухости, вызванной ототоксическим действием лекарственных препаратов:

- Тональная пороговая аудиометрия в стандартном и расширенном диапазоне частот до 16 - 20 кГц (методика определения тональных порогов слуха зависит от возраста и уровня развития ребенка: аудиометрия со зрительным подкреплением от 6 до 24 мес., игровая аудиометрия от 2 до 5 лет или стандартная аудиометрия от 5 лет).

- Регистрация отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения в диапазоне частот до 8 - 10 кГц.

- Импедансометрия.

- Регистрация коротколатентных и тоноспецифичных слуховых вызванных потенциалов (например, стационарных слуховых вызванных потенциалов - ASSR) для детей раннего возраста при отсутствии отоакустической эмиссии и невозможности проведения тональной пороговой аудиометрии.

При выявлении тугоухости пациент направляется к врачу-оториноларингологу (сурдологу) для определения индивидуальной программы наблюдения, лечения, реабилитации.

- Рекомендуется выполнение регистрации зрительных вызванных потенциалов коры головного мозга детям первого года жизни на момент постановки диагноза НБ и пациентам любого возраста с подозрением на наличие орбитальных метастазов НБ для оценки функции зрительного анализатора [2, 13, 14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендуется выполнение электрокардиографии (ЭКГ) и эхокардиографии (Эхо-КГ) всем пациентам с подозрением на НБ для оценки функции сердечно-сосудистой системы [14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: при наличии пороков развития сердечно-сосудистой системы необходима консультация врача - медицинского генетика и врача-кардиолога; при наличии изменений по данным Эхо-КГ и ЭКГ - врача-кардиолога. Выполнение данных методов обследования показано всем пациентам при установленном диагнозе НБ перед началом курсов химиотерапии с включением кардиотоксичных препаратов (например, доксорубицин**) и в дальнейшем после завершения специфического лечения и при длительном динамическом наблюдение, учитывая потенциальную возможность развития отдаленной кардиотоксичности. При выявлении патологии или появлении клинической симптоматики (одышка, отеки), показана консультация врача-кардиолога.

- Рекомендуется выполнение ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости и других вовлеченных областей (например, область шеи), исключая случаи, при которых анатомические причины не позволяют его выполнить (например, внутригрудная локализация) всем пациентам с подозрением на НБ для оценки состояния различных органов и систем, локализации первичной опухоли и оценки метастатического распространения [2, 13, 14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии. УЗИ можно использовать для оценки размеров и характера кожных и мягкотканных метастазов. Рутинное УЗИ является основным методом обследованием у всех пациентов. Оно должно включать исследование шеи, брюшной полости, особенно печени (маленькие метастазы могут быть пропущены, если не используется высокочастотный датчик), забрюшинное пространство и головной мозг (если роднички еще открыты). В дальнейшем УЗ исследование выполняется перед каждым курсом химиотерапии и при динамическом наблюдение.

- Рекомендуется выполнение рентгенографии грудной клетки (прямая и боковая проекции) всем пациентам с подозрением на НБ с целью первичной диагностики (выявления образований расположенных в средостении и метастатического поражения легких), а также для исключения/подтверждения наличия воспалительной инфильтрации легочной ткани [2, 13, 14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии. В некоторых случаях внутригрудная нейробластома может быть выявлена с помощью рентгенограммы грудной клетки при наличии респираторных симптомов. Так как УЗИ грудной клетки ограничено из-за заполненных воздухом легких, наблюдение за пациентами с внутригрудной нейробластомой включает в себя стандартную рентгенографию органов грудной клетки, но не УЗИ. Выполнение рентгенографии органов грудной клетки показано также после катетеризации подключичной вены для исключения пневмоторакса и определения места стояния катетера.

- Рекомендуется выполнение мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) с внутривенным контрастным усилением всем пациентам с подозрением на НБ с целью анатомической верификации первичной опухоли и метастазов, а также пациентам с установленным диагнозом НБ во время лечения (для оценки ответа на проводимую терапию), при планировании оперативного вмешательства, после завершения специфического лечения и в процессе динамического наблюдения [2, 11, 13].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: для оценки распространенности опухолевого процесса инициально рекомендуется выполнять КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза.

КТ шеи и органов грудной клетки выполняется всем пациентам для исключения вторичного поражения легких, внутригрудных лимфатических узлов и мультифокального поражения при НБ.

МСКТ проводится нативно и с внутривенным болюсным фазовым контрастированием в артериальную, венозную и паренхиматозную фазы исследования. Артериальная фаза контрастирования - первые секунды исследования, в момент попадания болюса контраста в аорту. Венозная фаза контрастирования на 60 - 80 секундах от момента введения контрастного препарата. Паренхиматозная фаза контрастирования на 1 мин 50 сек - 2 мин 30 сек от момента введения контрастного препарата.

Особенности проведения томографических исследований у детей - см. раздел 7.2 данных рекомендаций.

- Рекомендуется выполнение магнитно-резонансной (МРТ) томографии с внутривенным контрастированием всем пациентам с подозрением на НБ с целью анатомической верификации первичной опухоли и метастазов, а также пациентам с установленным диагнозом НБ во время лечения (для оценки ответа на проводимую терапию), после завершения специфического лечения и в процессе динамического наблюдения [2, 11, 13].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: МРТ-исследование спинного мозга строго обязательно при первичной диагностике в случае паравертебральной локализации образования и/или при наличие неврологической симптоматики подозрительной в отношение интраканального распространения опухоли и развитии компрессии спинного мозга. Если НБ обнаруживается в паравертебральной области, МРТ требуется для документирования и подтверждения интрафораминального или интраканального распространения, даже если у пациента нет неврологических проявлений. КТ не является приемлемой, так как небольшие интраканальные опухолевые массы могут быть пропущены. При наличии неврологической симптоматики (двигательные нарушения, нарушение чувствительности и функции тазовых органов) выполнение МРТ головного и спинного мозга с контрастным усилением является строго обязательным.

Выполнение МРТ предпочтительно при локализации первичной опухоли в области шеи и малого таза; строго обязательно при наличии данных за метастатические поражение печени.

МРТ может использоваться у детей раннего возраста для проведения дифференциальной диагностики между 4 и 4S стадией НБ (для подтверждения наличия/отсутствия костных/костно-мозговых/ подкожных метастазов).

Для всех пациентов с 4-й стадией заболевания, невзирая на результаты сцинтиграфии с МЙБГ, необходима МРТ головного мозга для подтверждения или исключения интракраниального и интраорбитального поражения;

Выполнение МРТ головного мозга показано при инициальной диагностике пациентов с первичной МЙБГ-негативной НБ или пациентам, которым инициально не может быть выполнена сцинтиграфия с МЙБГ.

МРТ рекомендована при наличии единичного метастаза по данным сцинтиграфии с МЙБГ для подтверждения его наличия и топографии.

МРТ не должно заменяться КТ ввиду следующих причин:

- высокая разрешающая способность;

- лучшее контрастирование мягких тканей;

- лучшее определение интраканального и интрафораминального распространения опухолевого процесса;

- отсутствие лучевого воздействия.

Для детей до 6 лет общая анестезия обязательна при проведении исследования.

Особенности проведения томографических исследований у детей - см. раздел 7.2 данных рекомендаций.

МРТ проводится в 3-х плоскостях: аксиальной, корональной и сагиттальной. Все исследования проводятся с гадолиний содержащими контрастными препаратами.

Болюсное контрастное усиление с применением парамагнетика в артериальную фазу в момент введения контрастного препарата, в венозную фазу контрастирования с 50-й сек от момента введения контрастного препарата и в отсроченную фазу контрастирования на 2 - 3 минуту от введения контрастного препарата.

МРТ брюшной полости проводится с синхронизацией программ сканирования с дыханием пациента, с толщиной среза 3 - 4 мм

- T1ВИ нативные и T1ВИ постконтрастные в аксиальной и корональной проекциях

- T2ВИ в аксиальной, коронарной и сагиттальной проекциях

- T2FatSat/STIR (программы с подавлением жира) в аксиальной, и коронарной проекциях

- Диффузионно-взвешенные изображения (ДВИ) с построением ADC карт.

МРТ позвоночника и паравертебральных тканей при нейрогенных опухолях паравертебральной локализации, проводятся с толщиной среза 3 мм.

- T1ВИ и T1ВИ FatSat/STIR до и после контрастирования в аксиальной, корональной и сагиттальной проекциях

- T2ВИ и T2FatSat/STIR (программы с подавлением жира) в аксиальной, корональной и сагиттальной проекциях

- Аксиальные ДВИ на область интереса

При исследовании МРТ ЦНС желательна возможность одновременной установки головной и спинальной катушек для проведения исследования всей ЦНС без перекладки пациента.

При исследовании головного мозга:

- До введения парамагнетика: T1-SE/TSE, T2-SE/TSE, T2FatSat/STIR, T2-FLAIR, ДВИ (с b-фактором 1000 мс) все в аксиальной проекции. T1ВИ в сагиттальной и T2FatSat/STIR в корональной.

- После введения контраста T1-SE/TSE во всех плоскостях или T13D.

При исследовании спинного мозга:

- До введения парамагнетика: T1-SE/TSE, T2-SE/TSE, T2-STIR в сагиттальных проекциях. Толщиной среза 3 мм, межсрезовый промежуток 0,5 мм.

- После введения парамагнетика: T1-SE/TSE сагиттальные (совпадающие по геометрии с нативными), при необходимости T1-SE/TSE аксиальные на зону интереса.

- Рекомендуется всем пациентам с подозрением на НБ (выявленное по данным КТ/МРТ образование и/или при наличие атипичных клеток в костном мозге) или с верифицированной НБ проведение сцинтиграфии с 123I-метайодбензилгуанидином (МЙБГ) в режиме все тело, включая протоколы однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) или ОФЭКТ совмещенную с компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ) в следующих клинических ситуациях [18]:

- для постановки диагноза (при подозрении на НБ);

- при первичной оценке распространенности опухолевого процесса;

- при оценке эффективности проводимой терапии;

- до и после выполнения хирургического лечения;

- при динамическим наблюдении, после окончания терапии с целью ранней диагностики рецидива;

- перед планированием других терапевтических опций.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии.

Подготовка пациента и меры предосторожности перед проведением сцинтиграфии с 123I-метайодбензилгуанидином (МЙБГ):

- Отмена (прекращение) применения лекарственных препаратов

Особенно это касается пациентов с опухолями, секретирующими метаболиты катехоламинов, у которых может отмечаться повышение артериального давления, и которые вследствие этого могут принимать ряд препаратов, например