Клинические рекомендации Нодальные T-клеточные лимфомы (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2020

Возрастная категория: Взрослые, Дети

Год окончания действия: 2022

ID: 138

Разработчик клинической рекомендации

- Национальное общество детских гематологов, онкологов

- Ассоциация онкологов России

- Российское профессиональное общество онкогематологов

- Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество"

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Ключевые слова

Список сокращений

ALK - киназа анапластической лимфомы

ПТКЛн - периферическая T-клеточная лимфома, неспецифицированная

АИТЛ - ангиоиммунобластная T-клеточная лимфома

АККЛ - анапластическая крупноклеточная лимфома

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ИФТ - иммунофенотипирование

ПЭТ/КТ - позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией

ПТКЛ - периферические T-клеточные лимфомы

РФП - радиофармпрепарат

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ХТ - химиотерапия

** - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# - препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

Термины и определения

ECOG - оценка общего состояния пациента по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) - см. приложение Г1.

B-симптомы - неспецифичиеские симптомы опухолевой интоксикации, включающие лихорадку выше 38 °C не менее трех дней подряд без признаков воспаления; ночные профузные поты; похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Нодальные периферические T-клеточные лимфомы (ПТКЛ) представляют довольно редкую группу лимфопролиферативных заболеваний, субстратом которых является зрелый (посттимический) активированный T-лимфоцит. Несмотря на различные патоморфологические и биологические особенности, нодальные T-клеточные лимфомы за редким исключением представляют собой агрессивные заболевания с крайне неблагоприятным прогнозом [1].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология периферических нодальных T-клеточных лимфом остается недостаточно изученной [2], однако некоторые нозологические формы напрямую связаны с обнаружением в крови и/или экспрессией на опухолевых клетках вируса Эпштейна-Барр [3] или человеческого T-клеточного лимфотропного вируса I типа [4]. Также показано, что риск возникновения лимфом увеличивается при иммунодефицитных состояниях [5].

Патогенез развития T-клеточных лимфом индивидуален в зависимости от нозологической принадлежности, наличия или отсутствия определенных хромосомных аномалий, реакции микроокружения опухоли, и включает в себя на подавление иммунного ответа и ингибирование апоптоза через различные сигнальные пути [1].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Периферические T-клеточные лимфомы диагностируются примерно в 10% случаев всех неходжкинских лимфом [6, 7]. В этой группе лимфом наиболее распространенным подтипом является периферическая T-клеточная лимфома, неспецифицированная (ПТКЛн, 26%), ангиоиммунобластная T-клеточная лимфома (АИТЛ, 19%), анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ): позитивная по киназе анапластической лимфмы (ALK-позитивная) (7%) и ALK-негативная (6%).

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

- C84.5 Другие зрелые Т/NK-клеточные лимфомы

- Если T-клеточное происхождение или вовлечение упоминается в связи со специфической лимфомой, следует кодировать более специфическое описание.

- C84.6 Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-положительная

- C84.7 Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-отрицательная

- C84.9 Зрелая T/NK-клеточная лимфома неуточненная

- C86.0 Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип

- C86.5 Ангиоиммунобластная T-клеточная лимфома

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В пересмотренной классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ 2017 г. нодальные ПТКЛ подразделяются на следующие нозологические варианты [8]:

- Периферическая T-клеточная лимфома, неспецифицированная

- Ангиоиммунобластная T-клеточная лимфома

- Фолликулярная T-клеточная лимфома

- Нодальная периферическая T-клеточная лимфома с TFH-фенотипом

- Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-позитивная

- Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-негативная

- Анапластическая крупноклеточная лимфома, ассоциированная с грудными имплантами

Морфологическое и иммуногистохимическое описание различных вариантов ПТКЛ описано в разделе 7.2 данных рекомендаций.

Кроме определения варианта ПТКЛ, у каждого пациента нодальной ПТКЛ должна быть определена стадия заболевания согласно классификации Ann Arbor [9] (см. раздел 7.3 данных рекомендаций), а также группа риска согласно одной из прогностических моделей для ПТКЛ [10] (см. раздел 7.4 данных рекомендаций).

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Группа ПТКЛ гетерогенна, в связи с чем, помимо общей клинической картины (слабость, ночная потливость, повышение температуры тела, снижением массы тела), для некоторых нозологических форм специфичны определенные клинические признаки [7].

При ПТКЛн заболевание чаще манифестирует с увеличения лимфатических узлов любой локализации, вторично вовлекаются костный мозг, селезенка, экстранодальные ткани (кожа, желудочно-кишечный тракт, реже легкие, центральная нервная система), часто заболевание протекает с наличием B-симптомов.

АИТЛ - заболевание, протекающее агрессивно, со стремительной манифестацией, выраженными общими симптомами, гепатоспленомегалией, генерализованной лимфаденопатией, поражением костного мозга, поликлональной гипергаммаглобулинемией, нередко с вовлечением серозных оболочек и картиной экссудативного плеврита, асцита, артритов. Клиническая картина и данные инструментальных исследований при фолликулярной ТКЛ неотличимы от таковых при АИТЛ, однако заболевание первично возникает в лимфатических узлах, реже поражаются кожа и костный мозг [11].

При ALK+ АККЛ поражаются как лимфатические узлы, так и экстранодальные области, такие как кожа, кости, мягкие ткани, легкие и печень. Вовлечение кишечника и ЦНС редки. Около 30% пациентов имеют поражение костного мозга, иногда выявляемое только с помощью ИГХ исследования трепаната. У большинства пациентов (около 70%) заболевание дебютирует с III - IV стадии с наличием периферической/абдоминальной лимфаденопатии, часто с вовлечением экстранодальных очагов и костного мозга. Большинство пациентов имеют общие симптомы, наиболее часто лихорадку.

При ALK- АККЛ могут поражаться как лимфатические узлы, так и экстранодальные области, однако, вовлечение экстралимфатических тканей не такое частое, как при ALK+ АККЛ. У большинства пациентов заболевание манифестирует с III - IV стадии с периферической/абдоминальной лимфаденопатией, большинство пациентов имеют общие симптомы [12].

При АККЛ, ассоциированной с грудным имплантом опухолевые клетки могут локализоваться в послеоперационной сероме, или инфильтрируют фиброзную перикапсулярную ткань, при этом могут также вовлекаться локо-регионарные л/у, что и определяет клиническую картину заболевания. Около трети пациентов имеют увеличенные аксиллярные л/у, в редких случаях на момент установления диагноза болезнь имеет диссеминированный характер [13].

2. Диагностика

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии с шкалами оценки УДД и УРР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны.

Критерии установления диагноза/состояния: диагноз ПТКЛ устанавливается на основе патолого-анатомического исследований биопсийного материала с применением иммуногистохимических методов и формулируется в соответствии с пересмотренной классификацией опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ 2017 г. [1, 8].

2.1 Жалобы и анамнез

- Всем пациентам с подозрением на T-клеточную лимфому, а также всем пациентам с верифицированной ПТКЛ на каждом врачебном приеме рекомендуется сбор анамнеза для оценки состояния пациента, а также для установления факторов, которые могут оказать влияние на определение лечебной тактики пациента [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: при нодальных T-клеточных лимфомах больной достаточно часто может предъявлять жалобы на общее недомогание, увеличение в размерах лимфатических узлов, ночную потливость, снижение массы тела, кожный зуд. Анамнез заболевания, как правило, краткосрочный (не более 6 месяцев).

2.2 Физикальное обследование

- Всем пациентам с подозрением на ПТКЛ, или с выявленной ПТКЛ, при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется выполнение визуального осмотра терапевтического, пальпации терапевтической и аускультации терапевтической для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента по органам и системам [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: при осмотре необходимо оценить общее состояние пациента по шкале ECOG (см. приложение Г1), а также осмотреть кожные покровы, миндалины и полость рта; пальпация должна включать в себя пальпацию всех доступных групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- Всем пациентам с подозрением на ПТКЛ или выявленной ПТКЛ при первичном или повторном приеме, после завершения каждого цикла терапии и перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях, и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для уточнения состояния пациента, планирования терапевтической тактики и определения необходимости ее модификации, а также для определения потребности в сопутствующей и сопроводительной терапии выполнить следующие диагностические исследования [1]:

- общий (клинический) анализ крови развернутый с исследованием уровней общего гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов в крови, с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула), с исследованием уровня ретикулоцитов в крови, а также с исследованием скорости оседания эритроцитов;

- общий (клинический) анализ мочи;

- анализ крови биохимический общетерапевтический с определениями активностей лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы в крови, исследованиями уровней мочевины, креатинина, альбумина, общего белка, общего билирубина, калия, натрия, общего кальция, хлоридов в крови, исследованием уровня бета-2-микроглобулина в крови (другие параметры биохимического анализа крови могут быть включены в исследование на усмотрение врача);

- исследование свертывающей системы крови (коагулограмма) с включением следующих параметров: протромбин, МНО, АЧТВ, фибриноген, тромбиновое время, антитромбин III, плазминоген, D-димер [14, 15].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: объем исследования включает в себя дифференциальный подсчет клеток крови с использованием автоматического анализатора; исследование морфологии эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов по мазку, при необходимости - оптический подсчет количества тромбоцитов (по Фонио).

- Всем пациентам с ПТКЛ при наличии клинических или лабораторных признаков гемолиза перед проведением первой линии противоопухолевой терапии рекомендуется прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Всем ранее не получавшим лечение пациентам с ПТКЛ перед проведением первой линии противоопухолевой терапии рекомендуется определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактора) для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний до, во время или после терапии [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Всем ранее не получавшим лечение пациентам с ПТКЛ перед проведением первой линии противоопухолевой терапии рекомендуется для уточнения наличия сопутствующих инфекционных заболеваний и планирования необходимой сопутствующей терапии выполнение следующих исследований [1]:

- молекулярно-биологического исследования крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и на вирус гепатита C (Hepatitis C virus);

- молекулярно-биологического исследования крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Всем пациентам с ПТКЛ младше 18 лет до начала противоопухолевой терапии, а также всем пациентам с ПТКЛ независимо от возраста, получающим или получавшим противоопухолевую терапию, после первого эпизода тяжелой инфекции рекомендуется определение иммунного статуса - исследования уровня иммуноглобулинов G, A и M в крови для уточнения риска развития инфекционных осложнений и необходимости назначения соответствующей профилактики [1, 16].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: если IgG < 4 г/л, клиническая ситуация расценивается как симптоматическая гипогаммаглобулинемия. В этих случаях показана заместительная терапия иммуноглобулинами (см. раздел "Сопутствующая и сопроводительная терапия)

- Пациентам с верифицированной экстранодальной T/NK-клеточной лимфомой перед началом и после завершения специфической терапии рекомендуется молекулярно-биологическое исследование крови на вирус Эпштейна-Барра (Epstein - Barr virus) [2].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Всем пациентам при установлении диагноза ПТКЛ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнить КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием) для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Пациентам с противопоказаниями к КТ, либо при невозможности выполнения КТ, при установлении диагноза ПТКЛ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов выполнить следующие диагностические исследования [1]:

- прицельную рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях;

- ультразвуковое исследование лимфатических узлов и внутренних органов.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: при ультразвуковом исследовании необходимо оценить периферические лимфатические узлы, внутрибрюшные, забрюшинные узлы, органы брюшной полости и малого таза. Лимфоузлы диаметром менее 1 см считаются непораженными, лимфоузлы диаметром 1 - 2 см требуют динамического наблюдения в процессе терапии, лимфоузлы диаметром более 2 см считаются пораженными.

- Всем пациентам при установлении диагноза ПТКЛ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется при наличии возможности выполнить позитронную эмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) с туморотропными радиофармпрепаратами (РФП) или (хуже, при отсутствии технической возможности выполнит ПЭТ/КТ) позитронную эмиссионную томографию (ПЭТ) всего тела с туморотропными РФП для более точного стадирования заболевания и лучшей оценки эффекта на терапию [1, 17 - 19].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), высокоинформативным методом диагностики. ПЭТ/КТ, выполненная до начала лечения, позволяет не только уточнить стадию, но и более точно определить локализацию очагов поражения, особенно экстранодальные вовлечения, которые могут плохо диагностироваться при КТ, что имеет существенное значение для последующей оценки эффекта терапии индукции и качественного планирования последующей лучевой терапии и минимизации облучения здоровых тканей. При наличии возможности выполнения ПЭТ/КТ, она может быть применена в соответствии с пересмотренными критериями оценки ответа, в первую очередь у больных с минимальным объемом опухоли, а также с учетом возможной коррекции лечения.

При наличии технической возможности ПЭТ/КТ должна оцениваться по шкале Deauville (см. приложение Г2).

- Всем пациентам с установленным диагнозом ПТКЛ, которым планируется лечение по поводу впервые установленного заболевания, либо по поводу рецидива, рекомендуется для своевременного выявления сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем и для определения необходимости их профилактики или лечения рекомендуется выполнить следующие исследования [1]:

- электрокардиографию;

- эхокардиографию;

- эзофагогастродуоденоскопию;

- ультразвуковую допплерографию сосудов (артерий и вен) нижних конечностей [20]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

2.5 Иные диагностические исследования

- Всем пациентам с подозрением на ПТКЛ, с подозрением на рецидив ПТКЛ, а также при неоднозначности трактовки противоопухолевого ответа после завершения лечения рекомендуется выполнить биопсию (взятие биопсийного материала) лимфатического узла либо другого очага поражения, патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов для верификации диагноза [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: выбор ткани и объем биопсии должны быть адекватны поставленной диагностической задаче.

- Тонкоигольные биопсии лимфоидной ткани могут быть диагностически значимыми, но не всегда

- Краевые биопсии лимфоидной ткани мало информативны.

- Фрагментация материала крайне затрудняет его оценку.

- Материал для патолого-анатомического исследования исследования должен быть помещен в фиксирующую среду как можно быстрее. Нельзя допускать высыхания материала.

- Соотношение объема фиксирующей среды к объему фиксируемого объекта не менее чем 10:1

- Время фиксации не должно быть менее 12 и более 48 часов.

Неадекватная (слабая или чрезмерная) фиксация приводит к изменению морфологических свойств ткани и артефициальным результатам ИГХ.

Гистологический материал должен сопровождаться направлением, содержащим информацию о пациенте, длительности и характере заболевания, локализации очага поражения, описании биопсии [21].

Диагностические полостные операции - торакоскопия/томия, лапароскопия/томия с биопсией внутригрудных, внутрибрюшных л/у или печени проводятся только при отсутствии увеличенных периферических лимфоузлов и невозможности верификации диагноза.

Гистологические и иммуногистохимические характеристики различных ПТКЛ, а также обязательные требования к патолого-анатомическому заключению представлены в разделе 7.1 данных рекомендаций. Описание морфологической и иммуногистохимической картины различных ПТКЛ представлено в разделе 7.2 данных рекомендаций

- Всем пациентам при подозрении или наличии подтвержденного диагноза ПТКЛ первично (для стадирования заболевания), после завершения терапии (для оценки противоопухолевого ответа), при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется [1, 2]:

- получение цитологического препарата костного мозга путем пункции, цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма), а при повышении количества лимфоидных клеток, наличия атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в костном мозге - исследование биологического материала (аспирата костного мозга) методом проточной цитофлуориметрии

- получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: исследование костного мозга (аспират и трепанат) также рекомендуется при появлении клинически немотивированных цитопении и лихорадки (вне зависимости от наличия исходного поражения).

У детей трепанобиопсия подвздошной кости должна обязательно проводиться под общей анестезией.

- Пациентам с верифицированной ПТКЛ с абсолютным лимфоцитозом в периферической крови при первичном обследовании рекомендуется иммунофенотипирование биологического материала (периферической крови) для дифференциальной диагностики с реактивным лимфоцитозом [22]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: выполнение иммунофенотипического исследования (ИФТ) обязательно при наличии лимфоцитоза в общем анализе крови (независимо от числа лейкоцитов), или в миелограмме, а также при преобладании лимфоидных клеток, атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в плевральной, асцитической или других биологических жидкостях. Выполнение ИФТ позволяет быстро провести дифференциальную диагностику опухолевого и реактивного лимфоцитоза, что важно для определения дальнейшей тактики обследования пациента.

- Пациентам с верифицированной ПТКЛ при первичном обследовании и планировании терапии рекомендуется в зависимости от сопутствующей патологии осмотр (консультация) врача-кардиолога, врача-эндокринолога, врача-невропатолога, врача-инфекциониста и других врачей-специалистов для определения необходимости терапии сопутствующих заболеваний [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Пациентам с верифицированной ПТКЛ при первичном обследовании и планировании терапии рекомендуется оценить риск развития венозных тромбоэмболических осложнений (шкала оценки риска ВТЭО по Khorana - см. приложение Г3 данных рекомендаций) для выявления пациентов, требующих назначения и определения способов профилактики тромботических осложнений при проведении цитостатической терапии [14, 15, 23 - 25].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

- Всем женщинам детородного возраста с впервые выявленной ПТКЛ, а также с рецидивом ПТКЛ, перед началом терапии рекомендуется выполнение комплекса исследований по определению беременности для коррекции терапевтической тактики и консультации акушера-гинеколога в случае наличия беременности и желания женщины ее сохранить [1, 26].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

3. Лечение

При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

Учитывая наличие неудовлетворенных медицинских потребностей (большое количество рецидивов, недостаточная эффективность и высокая токсичность существующих методов лечения), а также интенсивное изучение новых методов диагностики и лечения, рекомендуется участие пациентов в исследовательских проектах.

Каждый цикл терапии начинается, если состояние пациента удовлетворяет следующим критериям:

- гранулоциты > 1 x 109/л,

- тромбоциты > 100 x 109/л.

Для больных с цитопенией, обусловленной поражением костного мозга, специфическая терапия возможна и при более низких показателях лейкоцитов и тромбоцитов, однако в этих случаях должна быть обеспечена соответствующая сопроводительная терапия.

Пациент прекращает лечение по протоколу в случаях прогрессии заболевания или токсических эффектов, не позволяющих продолжать химиотерапию в необходимом объеме.

3.1 Первая линия терапии ПТКЛ

- Ранее не получавшим лечение пациентам 18 - 60 лет без тяжелых сопутствующих заболеваний с ПТКЛн, АИТЛ или АККЛ рекомендовано проведение полихимиотерапии с включением этопозида** (CHOEP-21/14 или DA-EPOCH - см. приложение А3.1) [27 - 29].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: В нескольких сериях проспективных рандомизированных исследований, выполненных немецкой группы DSHNHL, продемонстрировано улучшение результатов лечения при добавлении этопозида к курсам CHOP у пациентов моложе 60 лет, особенно с нормальным уровнем ЛДГ. Применение данного режима терапии позволило добиться более высокой частоты полных ремиссий (88% против 79% в группе, получавших лечение по схеме CHOP) и более высокой выживаемости без прогрессии (69% и 58% соответственно).

- Ранее не получавшим лечение пациентам с ПТКЛн, АИТЛ или АККЛ старше 60 лет и/или с тяжелой коморбидностью рекомендовано проведение полихимиотерапии по схеме CHOP (см. приложение А3.1) [30].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарий: В ретроспективных клинических исследованиях показано, что применение стандартных режимов химиотерапии по программе CHOP-21/14 позволяет достичь 5-летней общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у 35% и 29% пациентов, соответственно, при этом показатели 5-летней ОВ выше у пациентов из группы с низким IPI по сравнению с высоким риском (66% и 22% соответственно).

Больные с впервые установленным диагнозом ПТКЛ старше 60 лет чаще всего не включаются в протокол высокодозной химиотерапии. Исследования, оценивающие роль антрациклинов в лечении этой группы пациентов, остаются противоречивыми, но не позволяют на сегодняшний день исключить данную группу препаратов из терапии первой линии, в связи с чем режим CHOP остается терапией выбора. Добавление этопозида не улучшает результаты лечения пожилых пациентов в связи с высокой токсичностью схемы CHOEP.

- Ранее не получавшим лечение пациентам с I - II стадиями экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы, назальный тип, рекомендовано проведение одного из следующих вариантов лечения [31]:

- одновременная химиолучевая терапия: ЛТ СОД 50 Гр и выполнение редуцированного (2/3) курса DeVIC с последующей консолидацией - 3 курса DeVIC [32];

- либо ЛТ СОД 40 - 44 Гр и еженедельное введение цисплатина (30 мг/м2), с последующей консолидацией - 3 курса VIPD [33];

- последовательная химиолучевая терапия: ХТ по схеме VIPD с последующей ЛТ 36 - 44 Гр (для пожилых пациентов) [34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

- Ранее не получавшим лечение пациентам с I - II стадиями экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы, назальный тип, при наличии противопоказаний к ХТ рекомендовано проведение ЛТ СОД 50 - 55 Гр. [31].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Ранее не получавшим лечение пациентам с распространенными стадиями экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы, назальный тип, а также с неназальными формами экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы рекомендовано проведение химиотерапии с включением L-аспарагиназы (AspMetDex или SMILE - см. приложение А3.1), +/- ЛТ 45 - 50 Гр с целью индукции ремиссии [31].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Пациентам 18 - 60 лет с ПТКЛн, АИТЛ или АККЛ, а также с вненазальной или с распространенными стадиями назальной экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы, достигшим ПР после индукционной терапии, рекомендовано проведение стимуляции гемопоэза с мобилизацией и последующим сбором гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), после чего проведение высокодозной терапии одним из режимов кондиционирования (описание режимов - см. приложение А3.1.5) с последующей трансплантацией ГСК [35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Пациентам с локализованными (I - II) стадиями ПТКЛн, АИТЛ или АККЛ, ответившим на индукционную терапию (достигнута частичная ремиссия или более), которым не планируется аутоТГСК, после завершения индукционной терапии, рекомендовано проведение лучевой терапии на зоны исходного поражения 30 - 36 Гр (в случае достижения ПР после ХТ) или 40 - 50 Гр (в случае достижения ЧР после ХТ) с целью консолидации достигнутого противоопухолевого ответа [36, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Пациентам с анапластической T-клеточной лимфомой, ассоциированной с грудными имплантами, рекомендовано хирургическое удаление импланта вместе с окружающей имплант фиброзной капсулой и любым образованием, прилежащим к капсуле [38].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Пациентам с анапластичекой T-клеточной лимфомой, ассоциированной с грудными имплантами, в случае очагового поражения паренхимы молочной железы и/или вовлечения региональных лимфоузлов рекомендовано проведение полихимиотерапии по схеме CHOP (см. приложение А3.1) [38].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: анапластическая T-клеточная лимфома, ассоциированная с грудными имплантами, имеет индолентное течение и, как правило, характеризуется благоприятным прогнозом, поэтому агрессивные терапевтические подходы при этом заболевании не рекомендованы. В случае возникновения заболевания только в виде выпота вокруг молочной железы послеоперационное лекарственное лечение не требуется [2].

3.2 Первая линия терапии ПТКЛ у детей и подростков до 18 лет

- Пациентам до 18 лет с АККЛ без исходного поражения ЦНС рекомендовано проведение полихимиотерапии по протоколу ALCL99 - предфазу и 6 альтернирующих циклов A-B-A-B-A-B (см. приложение А3.1) [39].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: наличие остаточной опухоли после терапии в объеме менее 30% от исходной у детей до 18 лет не рассматривается как неудача и не подразумевает каких-либо модификаций лечения.

- Пациентам до 18 лет с первичной ПТКЛ ЦНС рекомендовано проведение лечения в соответствии с рекомендациями по лечению пациентов с агрессивными нефолликулярными B-клеточными лимфомами у детей с поражением ЦНС, без применения ритуксимаба** [40].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

3.3 Лечение рецидивов ПТКЛ

- Пациентам с рецидивами или рефрактерными формами АККЛ с экспрессией CD30 рекомендовано проведение терапии брентуксимабом ведотином** в монорежиме или в сочетании с режимом химиотерапии для лечения рецидивов (см. приложение А3.1) [41, 42].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: в клиническом исследовании 2 фазы при медиане наблюдения 6 лет общий уровень ответа на лечение составил 86% (66% полных и 20% частичных ответов), при этом достигнутые результаты лечения статистически не различались у ALK+ и ALK- АККЛ. 5-летняя общая выживаемость и безрецидивная выживаемость составили 60% и 39%, соответственно.

- Пациентам до 18 лет с поздним (продолжительность ремиссии более 1 года) рецидивом АККЛ рекомендована терапия #винбластином** 6 мг/м2/нед. в течение 2 лет [43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

- Пациентам с рецидивами или рефрактерными формами ПТКЛ моложе 65 лет без тяжелой коморбидности рекомендована консультация в специализированном центре, проводящем трансплантацию аутологичных и аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, для решения вопроса о целесообразности и возможности проведения одной из этих двух процедур и о дальнейшей тактике ведения пациента [44 - 51].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: детям до 18 лет с ранними рецидивами АККЛ, после достижения ремиссии, показана только аллогенная ТГСК

- Пациентам с рецидивами или рефрактерными формами ПТКЛ, за исключением пациентов, которым показана и может быть проведена терапия брентуксимабом ведотином**, рекомендуется проведение химиотерапии рецидива по одной из схем терапии второй линии на выбор лечащего врача либо (в случае планирования ауто- или алло-ТГСК) по рекомендации трансплантационного центра (описание режимов - см. приложение А3.1) [37]:

- DHAP [52]

- ESHAP [53]

- GDP [54]

- ICE [55]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

- Пациентам с рецидивами или рефрактерными формами ALK-позитивной АККЛ рекомендовано в качестве альтернативы цитостатической терапии применение селективного ингибитора ALK (#кризотиниб** 250 мг/м2 внутрь 2 раза в день до прогрессирования) [56].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

- Пациентам с рецидивами или рефрактерными формами экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы рекомендуется проведение химиотерапии рецидива по одной из схем терапии второй линии на основе аспарагиназы (AspMetDex или SMILE, описание режимов - см. приложение А3.1) [57, 58].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

3.4 Оценка ответа на лечение

- Всем пациентам с ПТКЛ, после 3 циклов химиотерапии и после завершения всей программы лечения, рекомендуется оценка ответа на терапию в соответствии со стандартными критериями ответа на лечение лимфом (см. раздел 7.5 данных рекомендаций) [1, 59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

3.5 Сопутствующая и сопроводительная терапия

- Всем пациентам с ПТКЛ с исходно массивным поражением, получающим противоопухолевую терапию, рекомендовано проведение профилактики синдрома лизиса опухолей согласно существующим профильным рекомендациям [60]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Всем пациентам с ПТКЛ со сниженной концентрацией гемоглобина крови рекомендовано лечение анемии согласно существующим профильным рекомендациям [61, 62].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Всем пациентам с ПТКЛ, получающим противоопухолевую химио- или лучевую терапию, рекомендована профилактика и лечение тошноты и рвоты в зависимости от эметогенного потенциала проводимого лечения согласно существующим профильным рекомендациям [63].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Пациентам с ПТКЛ с выявленной симптоматической гипогаммаглобулинемией (перенесенная тяжелая инфекция, IgG < 4 г/л) рекомендовано проведение заместительной терапии #иммуноглобулином человека нормальным 0,2 - 0,4 г/кг в/в каждые 3 - 4 недели в течение 12 месяцев [16, 64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: терапия проводится под контролем уровня IgG каждые 6 месяцев, пересмотр дозы #иммуноглобулина человека нормального каждые 6 месяцев. После завершения терапии проводится пожизненное мониторирование уровня IgG 1 раз в год, в случае повторного снижения IgG < 4 г/л проводятся повторные курсы заместительной терапии аналогичным препаратом в аналогичном режиме в течение 12 месяцев.

- Для пациенток с ПТКЛ - девочек и молодых женщин, у которых планируется лучевая терапия на подвздошную область, рекомендуется рассмотрение вопроса о необходимости гомолатеральной овариопексии для защиты яичников [65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: овариопексия особенно показана, если ожидаемая доза облучения на яичники составит более 5 Гр, так как при этом может возникнуть длительная дисфункция яичника. Этого можно избежать, если лучевая терапия проводится с противоположных полей в СОД 20 Гр и яичник находится, как минимум, на расстоянии 2 см от границы лучевой области.

При проведении овариопексии нить должна быть обязательно помечена клипсой. Процедура выполняется хирургом немедленно после консультации лучевого терапевта до начала лучевой терапии на поддиафрагмальную область.

Обезболивание

- Пациентам с ПТКЛ при возникновении острого или хронического болевого синдрома рекомендуется провести диагностику причины болевого синдрома и последующую патогенетическую или симптоматическую терапию болевого синдрома в соответствии с существующими профильными рекомендациями [66, 67].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Диетотерапия

Не применяется.

4. Реабилитация

- Всем пациентам с ПТКЛ на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лекарственного лечения рекомендуется комплексная реабилитация, а также, при необходимости, поддерживающая терапия [68].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: Специальных методов реабилитации при ПТКЛ не существует. Реабилитация пациентов с ПТКЛ должна носить комплексный характер, охватывая не только медицинские, но и социально-психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизни. Такая реабилитация требует, кроме медицинской помощи, обязательного участия социальных работников и психологов. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально, в зависимости от выявленных осложнений лекарственного лечения, сопутствующей патологии, социальных и психологических проблем.

Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий.

5. Профилактика

Методов профилактики ПТКЛ в настоящее время не существует, поскольку неизвестны этиологические факторы, ведущие к развитию заболевания.

- Взрослым пациентам, завершившим лечение по поводу ПТКЛ с достижением ПР, рекомендуется диспансерное наблюдение у врача-онколога или врача-гематолога в течение первого года после завершения терапии каждые 3 месяца, 2-го года - каждые 6 месяцев, в дальнейшем - ежегодно, после 5 лет - каждые 2 года [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: диспансерное наблюдение должно включать тщательный сбор жалоб, физикальное обследование, прицельную рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях или КТ органов грудной полости, УЗИ брюшной полости и периферических лимфатических коллекторов. Для пациентов, получавших антрациклины и блеомицин в сочетании с облучением средостения - исследование функции сердца (ЭКГ и ЭхоКГ) и легких (исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков).

- Детям и подросткам, завершившим лечение по поводу ПТКЛ с достижением ПР, рекомендуется диспансерное наблюдение у врача-онколога/врача-детского онколога или врача-гематолога по графику, представленному в табл. 5.1, 5.2 и 5.3 [1, 69, 70].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий:

Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 N 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" организуется и оказывается:

1. в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;

2. в соответствии с порядком оказания помощи по профилю "онкология", обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;

3. на основе настоящих клинических рекомендаций;

4. с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера.

При выявлении у пациента ПТКЛ или подозрении на него врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи либо в первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении медицинской организации должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также организует выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания.

В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение), биопсийного (операционного) материала, проведения иных диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в онкологический диспансер или в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями.

Срок выполнения патологоанатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественного новообразования, не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления биопсийного (операционного) материала в патологоанатомическое бюро (отделение).

При выявлении ПТКЛ или подозрении на него в ходе оказания скорой медицинской помощи пациента переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета, первичного онкологического отделения) направляет пациента в онкологический диспансер или в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания, врачом-онкологом центра амбулаторной онкологической помощи, первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

Срок начала оказания специализированной, за исключением высокотехнологичной, медицинской помощи пациентам с онкологическими заболеваниями в медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, не должен превышать 14 календарных дней с даты гистологической верификации злокачественного новообразования или 14 календарных дней с даты установления предварительного диагноза ПТКЛ (в случае отсутствия медицинских показаний к проведению патолого-анатомических исследований в амбулаторных условиях).

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-онкологами, врачами-гематологами, врачами-радиотерапевтами в онкологическом диспансере или в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с ПТКЛ, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает в себя профилактику, диагностику, лечение онкологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.

В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с ПТКЛ, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента.

Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю "онкология" определяются консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

Показания для плановой госпитализации:

1. Начало специфической терапии.

2. Плановое продолжение специфической терапии.

3. Диагностические процедуры, для проведения которых необходимы стационарные условия.

Показания для экстренной госпитализации:

1. Осложнения основного заболевания, требующие специфического лечения в условиях стационара.

2. Осложнения специфической терапии, угрожающие жизни больного и требующие соответствующего лечения в условиях стационара

Показания к выписке пациента из стационара:

1. Окончание специфической терапии (при отсутствии осложнений специфической терапии, угрожающих жизни больного).

Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию составляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1 Общие требования к морфологической диагностики лимфом

До биопсии лимфатического узла необходимо выполнить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, чтобы исключить выполнение биопсии у больных хроническим лимфолейкозом, моноклональным B-клеточным лимфоцитозом, острыми лейкозами, при лимфоцитозе инфекционной (HIV, EBV, CMV-инфекции, коклюш, вирусные гепатиты, токсоплазмоз и др.) или другой этиологии (поствакцинальный, лекарственная реакция, курение, тимома, "стрессорный" лимфоцитоз).

Диагноз периферической T-клеточной лимфомы устанавливают на основании морфологического и иммуногистохимического исследования биопсийного или операционного материала. В части случаев необходимо проведение молекулярно-биологических и генетических тестов. Цитологическое исследование пунктатов или мазков-отпечатков лимфатических узлов или других опухолевых очагов является дополнительным методом исследования и не может служить достаточным основанием для диагноза лимфомы и ее нозологической верификации.

При первичном обследовании пациента во всех случаях проводится патолого-анатомическое исследование биопсийоного материала с применением иммуногистохимических методов, полученного с применением инцизионной или эксцизионной биопсии патологического очага или операционного материала при обязательном предоставлении врачу-патологоанатому выписки из амбулаторной карты/истории болезни пациента. Пунктировать лимфатические узлы для аспирации клеточной взвеси не следует. В исключительных случаях (локализация опухоли в труднодоступных анатомических зонах, тяжесть состояния пациента) при обосновании невозможности выполнения эксцизионной биопсии (отраженном в медицинской документации), объектом исследования может быть тканевой материал, полученный с помощью пистолетной ("кор"-)биопсии. Пригодным для исследования является биоптат диаметром не менее 16 G, при длине опухолевого инфильтрата в ткани не менее 1,5 см. Объем иммуногистохимического исследования определяет врач-патологоанатом при гистологическом изучении материала. Разделение материала между различными лабораториями категорически недопустимо. Протокол морфологического и иммуногистохимического исследования должен содержать:

1. Макроскопическое описание материала, присланного для исследования; при исследовании готовых блоков и микропрепаратов в протоколе должны быть указаны количество и идентификационные номера всех присланных объектов.

2. Гистологическое описание лимфомы с указанием типа роста (диффузный, нодулярный и т.п.), характеристики клеточного состава (мелкие, крупные клетки, полиморфный состав, анапластическая, бластная/бластоидная морфология, наличие многоядерных форм, характеристика ядер), наличия реактивных и резидуальных компонентов.

3. Результаты иммуногистохимического исследования с указанием использованных антител и подробностей окрашивания, указывающих на специфический характер реакции (например, окрашивание ядер в реакциях с антителами к TdT, BCL-6, Cyclin D1; цитоплазмы - в реакциях на CD79a; гранулярная цитоплазматическая реакция - цитотоксические молекулы; окрашивание цитоплазмы или мембраны - в реакциях с антителами к CD3, тяжелым или легким цепям иммуноглобулинов; мембраны - в реакциях на CD20, CD10), интенсивность, особенности иммуногистоархитектоники. Представление результатов иммуногистохимических тестов только в виде "крестов" ("плюсов") и перечня антител недопустимо.

4. Патоморфологическое заключение, сформулированное в соответствии с действующей редакцией классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей (ВОЗ, 2017 г.).

Обязательным компонентом определения распространенности опухолевого процесса (стадии) является гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга. В процессе первичного обследования рекомендуется выполнять биопсию билатерально.

Цитологическое исследование пунктата костного мозга (стернального или др.) не заменяет патолого-анатомическое исследование трепанобиоптата.

При наличии в общем анализе крови или миелограмме лимфоцитоза, независимо от числа лейкоцитов, а также при преобладании лимфоидных клеточных элементов, атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в плевральной, асцитической или других биологических жидкостях необходимо выполнить иммунофенотипирование методом проточной цитометрии. Проточная цитометрия позволяет быстро провести дифференциальную диагностику опухолевого и реактивного лимфоцитоза, что важно для определения дальнейшей тактики обследования пациента. Материалом для анализа методом проточной цитометрии могут служить клетки крови, костного мозга, выпотных жидкостей, бронхоальвеолярного смыва, ликвора, гомогенизированные образцы тканей (селезенка, лимфатические узлы и т.д.), клеточная суспензия, полученная при аспирационной тонкоигольной пункции лимфатических узлов.

При определении стадии опухолевого процесса может потребоваться биопсия других очагов поражения, если нельзя исключить их опухолевую природу другими способами.

При рецидиве или прогрессировании заболевания обязательно выполнение повторной биопсии и патолого-анатомического исследования пораженных лимфатических узлов или экстранодальных очагов. Повторная биопсия также показана при наличии резидуальных очагов для подтверждения ремиссии. Проведение повторной биопсии патологического очага является обязательным при первично-резистентном течении или рецидиве заболевания в целях подтверждения диагноза или верификации опухолевой трансформации, а также исключения второй опухоли, инфекционного процесса.

Повторная аспирация и трепанобиопсия костного мозга выполняются для плановой оценки результатов лечения и при появлении клинически немотивированных цитопении и лихорадки. Аспират костного мозга может быть информативен для оценки регенерации и диспластических изменений миелопоэза. У больных с поражением костного мозга цитологическое исследование пунктата для оценки изменений объема опухолевой инфильтрации не всегда информативно.

6.2 Морфологическая и иммуногистохимическая диагностика ПТКЛ

Лимфома из [с иммунофенотипом] периферических T-лимфоцитов, неуточненная

Лимфома из периферических T-лимфоцитов, неуточненная (ПТКЛн) представляет собой группу неходжкинских лимфом различного гистологического строения, не обладающих специфическими признаками, которые позволили бы отнести эти опухоли к любой иной из форм T-клеточных лимфом, перечисленных в классификации ВОЗ 2017 г. Эпитет "неуточненная" подчеркивает отсутствие специфических гистологических и иммунофенотипических характеристик. Гистологическое строение ПТКЛн и клеточный состав довольно разнообразны. В опухолевом пролиферате чаще всего преобладают клетки среднего и крупного размера с ядрами неправильной формы, хроматин бывает мелкодисперсным или гиперхромным, в крупных клетках заметны ядрышки. В части наблюдений основную массу составляют лимфоидные клетки мелкого размера. Гетерогенность пролиферата обусловлена, как правило, выраженным реактивным микроокружением (в том или ином количестве присутствуют эозинофильные гранулоциты, плазматические клетки, эпителиоидные гистиоциты).

В подавляющем большинстве случаев ПТКЛн имеет иммунофенотип CD4+/CD8-, варианты с CD4-/CD8+, CD4+/CD8+, CD4-/CD8- встречаются реже. Часто отмечается аберрантная утрата одного или нескольких пан-T-клеточных антигенов (CD2, CD3, CD5, CD7). Может встречаться цитотоксический фенотип (TIA-1, перфорин, гранзим B). Обычно экспрессирован