Гражданский кодекс часть 1

Полной ремиссией (ПР) острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) принято называть то состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0 x 109/л, при количестве тромбоцитов более или равном 100 x 109/л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Указанные показатели должны сохраняться в стабильном состоянии в течение 1 месяца и более.

Резистентная форма ОМЛ по мнению большинства российских экспертов констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения двух курсов индукционной терапии.

Ранняя смерть - смерть больного в период индукционной терапии (1 -- 2 курса).

Рецидив ОМЛ констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга более 5% бластных клеток.

Минимальной резидуальной болезнью (МРБ), или минимальной остаточной болезнью (МОБ) называют небольшую популяцию опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 104 - 6 исследуемых.

Цитогенетическая ремиссия - это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом цитогенетическими методами не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотип должен быть нормальным.

Цитогенетический рецидив острого лейкоза (ОЛ) констатируется при наличии в пунктате костного мозга митозов с хромосомными аберрациями, обнаруживается в дебюте заболевания на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Молекулярная ремиссия - это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии исходно определявшихся методом ПЦР молекулярных маркеров ОЛ (дважды проведенный анализ).

Молекулярный рецидив - появление исходно определявшихся молекулярных маркеров ОЛ в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Трансплантация костного мозга (ТКМ) - под этим термином объединены трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга периферической крови, пуповинной (плацентарной) крови.

Общая выживаемость. Для построения кривой общей выживаемости анализируют временные параметры всех больных, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть больного от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива).

Безрецидивная выживаемость. При построении кривой безрецидивной выживаемости учитывают данные только тех больных, у которых была достигнута полная ремиссия. Точкой отсчета считается дата достижения полной ремиссии. Событиями считаются рецидив и смерть от любой причины (в период консолидации или поддерживающего лечения, от рецидива, в период ремиссии от другой причины, например, суицида).

Вероятность сохранения полной ремиссии (обратное от вероятности развития рецидива). При построении кривой вероятности сохранения полной ремиссии учитываются данные только о тех больных, у которых достигнута полная ремиссия. При этом точкой отсчета служит дата достижения полной ремиссии. Событием считается только рецидив заболевания. Цензурируют всех больных, кто жив в полной ремиссии в момент проведения анализа.

Бессобытийная выживаемость. Этот показатель оценивает выживаемость всех больных, включенных в анализ, с момента начала терапии.

Индукция ремиссии. Период начального лечения, целью которого является максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии, называется периодом (обычно 1 - 2 курса). Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, т.е. в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется менее 5% опухолевых клеток.

Консолидация ремиссии. Вторым этапом терапии ОЛ - закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта (обычно 1 -- 2 курса). В настоящее время в большинстве случаев консолидация является наиболее агрессивным и высокодозным этапом при лечении ОЛ. Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток.

Противорецидивное или поддерживающее лечение. Продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон.

Профилактика или, при необходимости, лечение нейролейкемии. Принципиальным этапом при лечении некоторых вариантов ОЛ (лимфобластных, промиелоцитарных, миеломоно- и монобластных) являются. Этот этап распределяется на все периоды программного лечения - индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающее лечение.

Резистентная форма ОЛ по мнению большинства российских экспертов констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения двух курсов индукционной терапии.

Важно отметить, что по международным критериям резистентность при ОМЛ можно оценивать лишь через 7 дней после завершения курса полихимиотерапии. Если больной умирает в течение курса химиотерапии (ХТ) и в течение 7 дней после него, определить, резистентная у него форма лейкоза или нет, нельзя, и больных относят к категории неудач в лечении как неопределенный исход.

Ранняя смерть - смерть больного в период индукционной терапии (1 - 2 курса). Следует подчеркнуть, что этот критерий является обобщающим для понятия гибели больного в процессе индукционной терапии. Этот критерий как таковой отсутствует в международных рекомендациях. Он рассматривается, наряду с резистентностью, в категории неудач в лечении и объединяет два понятия: 1) аплазия - смерть больного, пережившего после окончания курса ХТ 7 дней, в период миелотоксического агранулоцитоза и аплазии кроветворной ткани, доказанной пункцией костного мозга; 2) неопределенность эффекта - а) смерть больного в течение 7 дней после завершения ХТ; б) смерть больного в период проведения курса ХТ; в) смерть больного, пережившего после окончания курса ХТ 7 дней и более, у которого в периферической крови не выявляются бластные клетки, но пункция костного мозга не выполнена.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Острый миелоидный лейкоз - это клональное опухолевое заболевание кроветворной ткани, связанное с мутацией в клетке - предшественнице гемопоэза, следствием которой становится блок дифференцировки и бесконтрольная пролиферация незрелых миелоидных клеток [1, 2].

1.2 Этиология и патогенез

ОМЛ является следствием повреждения - мутации - в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки. В результате этого происходит нарушение контроля за клеточным циклом, изменение процесса транскрипции и продукции ряда ключевых белков. Вследствие бесконтрольной пролиферации в отсутствие дифференцировки происходит накопление патологических клеток. Тот факт, что патогенез острых лейкозов связан с генетическими поломками, довольно часто подтверждается обнаружением различных хромосомных аберраций (транслокаций, делеций, инверсий и т.д.). В большинстве случаев конкретная причина возникновения ОМЛ остается неизвестной. Однако существует несколько предрасполагающих факторов, которые значительно увеличивают риск развития этого заболевания. Четко доказанная взаимосвязь между ионизирующей радиацией при взрыве атомной бомбы, а также химио- и радиотерапией по поводу других опухолей с повышенным риском возникновения острых лейкозов заставила изучить другие возможные лейкемогенные факторы (низкие дозы радиации, химические вещества, курение, электромагнитные волны). Доказано, что между курением и риском развития острого лейкоза существует дозовая зависимость, которая особенно очевидна для лиц старше 60 лет. Ряд исследователей предполагает, что около 20% ОМЛ являются следствием курения. Бензол при длительном воздействие на организм человека дает лейкемогенный эффект, но при небольших концентрациях этого вещества, с которыми чаще всего сталкиваются люди на производстве, не доказана взаимосвязь с повышенным риском возникновения ОМЛ. При изучении постоянного воздействия малых доз радиации пока не получено доказательств в пользу увеличения частоты заболеваемости острыми лейкозами. Впервые взаимосвязь между предшествующей химиотерапией, лучевым

Прогностические факторы могут быть подразделены на 2 основные группы:

1-я группа - факторы, основанные на характеристиках пациента и состоянии его общего здоровья;

2-я группа - факторы, обусловленные биологическими характеристиками лейкемического клона;

3-я группа, отмеченная в этой главе, является не объективным критерием, а субъективным, но исключительно принципиальным, фактором, особенно в условиях Российской Федерации.

Факторы прогноза, связанные с пациентом

Возраст является одним из универсальных, независимых и устойчивых факторов прогноза. Долгосрочные результаты

В основном они связаны с замещением нормальной гемопоэтической ткани опухолевыми клетками (анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения), инфильтрацией ими различных органов и продукцией различных цитокинов. Дебют ОМЛ может быть острым со значительным повышением температуры тела, резкой слабостью, интоксикацией, кровоточивостью, тяжелыми инфекциями. Однако нередко диагноз устанавливают случайно при профилактическом осмотре или в случае госпитализации по другой причине. У пожилых больных нередко на фоне анемизации появляется или усугубляется стенокардия, возникают нарушения ритма, в связи с чем их госпитализируют в кардиологическое отделение.

При объективном обследовании может не наблюдаться никаких симптомов. Но довольно часто выявляется увеличение периферических лимфатических узлов, печени, селезенки (что наиболее характерно для моно- и миеломонобластном лейкозе), гиперплазия десен (при миеломоно- и монобластных вариантах), инфильтрация кожи (миеломоно- и монобластных вариантах), геморрагический синдром различной степени тяжести - от петехиальных высыпаний до тяжелых кровотечений, боли в костях, артралгии, неврологическая симптоматика (менингеальные знаки - головная боль, ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, парез лицевого, глазодвигательного и других нервов, парезы нижних конечностей и т.д.). В анализах крови могут быть неспецифические изменения: трехростковая цитопения, или анемия, или только лейкопения или лейкоцитоз, или тромбоцитопения. Бластные клетки могут не определяться в анализе периферической крови и, наоборот, составлять 90 - 95% всех лейкоцитов. Количество лейкоцитов также варьирует от менее 1,0 до 200 - 300 x 109/л. Примерно в 15% случаев в дебюте заболевания определяется более 100 x 109/л.

Дифференциальная диагностика ОМЛ проста, поскольку, если есть его морфологическое подтверждение (бластные клетки в пунктате или в периферической крови), диагноз очевиден. Трудности возникают на первых этапах - при анализе мазков периферической крови, когда бластных клеток нет. Увеличение числа лейкоцитов со сдвигом формулы влево при различных инфекционных процессах может вызывать сомнения в диагнозе ОЛ, но в таких случаях никогда не обнаруживаются типичные бластные клетки. Увеличение числа лейкоцитов при тяжелых инфекциях, сепсисе (например, менингококковом) может сопровождаться снижением числа тромбоцитов, анемией, геморрагическим синдромом, тем не менее, никогда не выявляются характерные бластные клетки. Нередко требуется дифференциальная диагностика с инфекционным мононуклеозом и некоторыми другими вирусными инфекциями, тем более, что клиническая симптоматика (повышение температуры тела, боли в горле, увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки) может напоминать таковую при ОЛ. Следует также дифференцировать ОМЛ с бластным кризом хронического миелолейкоза (присутствие филадельфийской хромосомы не всегда помогает, так как этот маркер может обнаруживаться и при острых лейкозах, возникших de novo). Но это не принципиально, так как и в том и другом случае показана агрессивная химиотерапия.

Особого внимания заслуживают внекостномозговые проявления ОЛ, особенно нейролейкемия, которая может определяться и в момент диагностики ОЛ. Возникновение нейролейкемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в паутинную и мягкую мозговые оболочки головного и спинного мозга. В ряде случаев наблюдается лейкозная инфильтрация периферических нервов с разнообразными двигательными и чувствительными нарушениями, или обнаруживается очаговое поражение вещества головного мозга. Нейролейкемия характеризуется менингеальным и гипертензивным синдромом: отмечается постоянная головная боль, возможна рвота, вялость, выявляется отек дисков зрительных нервов, может быть нистагм, косоглазие, другие признаки поражения черепно-мозговых нервов, выявляется ригидность затылочных мышц, симптом Кернига. При ОМЛ нейролейкемия довольно редка в дебюте болезни, тем не менее встречается при миеломоно- и монобластных вариантах, особенно при тех формах лейкозов, когда обнаруживают поломку 16 хромосомы - inv (16) (у 30% таких больных при отсутствии профилактики возникает нейролейкемия). При ОМЛ к экстрамедуллярным относят поражения кожи (лейкемиды - чаще всего это багрово-синюшные уплотнения, узелки в коже), сетчатки, десен, яичек, яичников. Описаны поражения лимфатических узлов, легких, кишечника, сердечной мышцы, мочеточников. При ОМЛ экстрамедуллярные поражения мягких тканей ранее называли "хлоромой". В настоящее время для обозначения поражения мягких тканей и органов используют термин миелоидная или гранулоцитарная саркома [2].

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Клинические проявления при ОМЛ обычно связаны с изменениями в гемограмме - цитопенией:

Нейтропения - бактериальные инфекции, проявляющиеся как правило лихорадкой;

Анемия - слабость, утомляемость. Общая слабость присутствует у большинства пациентов и может наблюдаться за несколько месяцев до установления диагноза;

Тромбоцитопения - геморрагический синдром в виде петехий, кровоточивости десен, рецидивирующих носовых кровотечений, гиперполименорреи.

В некоторых случаях могут наблюдаться оссалгии, B-симптомы (лихорадка, снижение массы тела, выраженная потливость).

В ряде случаев у пациентов в течение нескольких месяцев до обращения может наблюдаться немотивированная слабость.

При остром миеломонобластном лейкозе и остром монобластном лейкозе характерна гиперплазия десен и пациенты могут первоначально обращаться к стоматологу.

- Рекомендовано при ОМЛ тщательный сбор анамнеза заболевания с уточнением терапии, которая проводилась в связи с данным заболеванием и ранее по поводу других заболеваний, а также подробное описание жалоб больного.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2a) [2].

2.2 Физикальное обследование

- Рекомендуется при осмотре больного ОМЛ включает измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния кожных покровов, костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы [2].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2a)

Комментарии: При физическом обследовании у части пациентов (в основном с острым миеломонобластным лейкозом, острым монобластным лейкозом, бластным кризом хронического миелолейкоза) выявляются признаки пролиферативного синдрома - спленомегалия, увеличение лимфатических узлов, кожные лейкемиды. Лейкемиды выявляются в 13% случаев и имеют вид узлов с измененным цветом кожи над ними. В остальном проявления малоспецифичны и включают симптомы, связанные с анемией и тромбоцитопенией.

2.3 Лабораторная диагностика

- Рекомендуется выполнение общего анализа периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением числа тромбоцитов [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2a).

Комментарии: Как правило, выявляется нормохромная, нормоцитарная анемия различной степени тяжести. Количество ретикулоцитов в пределах нормы или снижено. Примерно у 75% пациентов имеется тромбоцитопения. Средний уровень лейкоцитов на этапе установления диагноза около 15 x 10^9/л. 20% пациентов имеют лейкоцитоз более 100 x 10/л

- Рекомендуется выполнить биохимическое исследование крови (общий белок, белковые фракции, мочевина, креатинин, билирубин, аминотрансферазы, ЛДГ, магний, натрий, калий, кальций, глюкоза) [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2a).

- Рекомендуется выполнить исследование свертывающей системы крови (АЧТВ, протромбиновый индекс по Квику, тромбиновое время, фибриноген) [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2a).

- Рекомендуется выполнить исследование общего анализа мочи [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2a).

- Рекомендуется определение маркеров ВИЧ, сифилис и гепатитов B и C (иммуноферментный метод и ПЦР) [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2a).

- Рекомендуется определение маркеров герпесвирусной инфекции (иммуноферментный метод и ПЦР) [1, 7 - 9].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2b).

- Рекомендуются микробиологические исследования (посев со слизистой оболочки рта и кишечника, посев крови; посев мочи) [1, 7 - 9].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2a).

- Рекомендуется определение группы крови с фенотипом по системе резус [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2a).

- Рекомендуется выполнить морфологическое и цитохимическое исследование аспирата костного мозга [1, 2, 4].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2a).

Комментарии: Для установления диагноза ОМЛ в мазке периферической крови или костного мозга необходимо наличие 20% или более бластных клеток. Следует подчеркнуть, что пункцию костного мозга необходимо выполнять во всех случаях, независимо от процентного содержания бластных клеток в периферической крови. При ОМЛ с t (15; 17), t (8; 21), inv (16) or t (16; 16) и при некоторых случаях острого эритромиелоза доля бластных клеток может быть менее 20%. Для идентификации линии клеточной дифференцировки выполняется цитохимическое исследование бластных клеток.

- Рекомендуется выполнить иммунофенотипическое исследование аспирата костного мозга [1 - 4].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2a).

Комментарии: Иммунофенотипирование выполняют с помощью мультипараметрической проточной цитофлюориметрии (обычно как минимум 3- или 4-цветной). Особенно это исследование необходимо для установления диагноза ОМЛ с минимальной дифференцировкой, острого мегакариоцитарного лейкоза и ОЛ с неопределенной дифференцировкой. Также его используют для более четкого определения принадлежности бластных клеток к той или иной линии клеточной дифференцировки после установления морфологического диагноза ОМЛ. Далее для достоверной диагностики билинейного или бифенотипического ОЛ необходимо выполнить расчеты в соответствии со шкалой EGIL и ВОЗ (табл. 3): если сумма баллов для каждой линии кроветворения составляет более 2, то указанный диагноз может быть установлен. Объединенная цитохимическая и иммунофенотипическая характеристика бластных клеток при острых миелоидных лейкозах представлена в табл. 4.

- Рекомендуется выполнить цитогенетическое исследование аспирата костного мозга [1 - 4].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2a).

Комментарии: Стандартное цитогенетическое исследование является необходимым компонентом диагностических процедур у пациента с подозрением на ОЛ. Хромосомные аномалии детектируются в примерно у половины больных ОМЛ. Для определения кариотипа достоверным считается только исследование как минимум 20 метафаз. Аномалии в кариотипе могут устанавливаться и на основании исследования клеток периферической крови.

- Рекомендуется выполнить детекцию реарранжировок генов методом флюоресцентная in situ гибридизация (FISH) из аспирата костного мозга [1 - 4].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2a).

1. Комментарии: Исследование выполняется при отсутствии результата стандартного цитогенетического исследования (мало материала, не было получено митозов) или получен нормальном кариотипе, но при этом имеются яркие клинико-лабораторные симптомы. При ОМЛ исследуются RUNX1 - RUNX1T1, CBFB - MYH11, MLL и EVI1 или потеря хромосомы 5q и 7 FISH зачастую необходим для идентификации слияний MLL при транслокациях региона 11q23.

- Рекомендуется выполнить молекулярное исследование аспирата костного мозга на химерные гены RUNX1 - RUNX1T1, CBFB - MYH1, PML/RARA [1 - 4].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2a).

Комментарии: ОМЛ с мутациями в генах NPM1 или CEBPA определены ВОЗ как условные категории. Скрининг этих двух маркеров, так же как и FLT3, должен выполняться при проведении клинических испытаний. Экспрессия генов ERG, MN1, EVI1, BAALC, мутации генов WT1, RUNX1, MLL, KITRAS, TP53, TET2, IDH1 и определение МРБ исследуются в рамках Клинических исследований. Молекулярный скрининг на указанные маркеры самостоятельного значения не имеет, но как вспомогательный метод может быть использован при отсутствии результатов стандартного цитогенетического исследования.

- Рекомендуется выполнить люмбальную пункцию с исследованием ликвора [1, 2, 4].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2a).

Комментарии: При ряде вариантов ОМЛ высока вероятность вовлечения оболочек головного мозга. Поэтому всем больным показано выполнение диагностической люмбальной пункции с морфологическим исследованием ликвора.

Если уровень тромбоцитов не удается повысить до 30 x 10^9/л и выше, от пункции можно воздержаться до восстановления показателей после курса. Если у больного определяется лейкоцитоз выше 100 x 10^9/л, то первую люмбальную пункцию следует отложить до редукции числа лейкоцитов менее 10 x 10^9/л.

- Рекомендуется выделять и сохранять первичную ДНК или РНК из клеток костного мозга больных в биобанке, или направлять материал на хранение в лаборатории Федеральных Центров [1, 2, 4].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2b).

Комментарии: Сохранение первичного биологического материала (ДНК, выделенная из костно-мозговых клеток, или замороженные клетки) для выполнения в будущем молекулярных исследований, позволяющих четко определить группы риска.

2.4 Инструментальная диагностика

- Рекомендуется выполнение электрокардиографии (ЭКГ) [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2a).

Комментарии: выявление нарушения проводимости импульсов в сердечной мышце;

- Рекомендуется выполнение компьютерной томографии (КТ) головного мозга [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: выявление изменений головного мозга;

- Рекомендуется выполнение рентгенографии и/или КТ органов грудной клетки [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: выявление изменений легочной ткани и органов средостения;

- Рекомендуется выполнение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: определение размеров печени, селезенки и внутрибрюшных лимфатических узлов, а также оценка состояния органов брюшной полости;

- Рекомендуется выполнение Эхо-электрокардиографии (Эхо-КГ) исследование [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: оценка функционального состояния сердечной мыщцы;

- Рекомендуется выполнение УЗИ органов малого таза у женщин и предстательной железы у мужчин [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется выполнение УЗИ периферических и внутрибрюшных лимфоузлов [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

2.5 Иная диагностика

- Рекомендуется выполнение определение статуса больного (по шкалам ECOG/WHO), оценка коморбидности [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2a).

- Рекомендуется выполнение женщинам репродуктивного возраста теста на беременность [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2b).

- Рекомендуется выполнение HLA-типирование больного и сиблингов с целью поиска потенциального донора костного мозга [1, 4, 6].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2a).

- Рекомендуется консультация невропатолога [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется консультация окулиста [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется консультация отоларинголога [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется консультация гинеколога [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2).

В дальнейшем контрольные обследования больного (общий анализ периферической крови, биохимическое исследование крови, общий анализ мочи) проводится 1 раз в неделю или по необходимости.

На фоне постремиссионной терапии рекомендовано повторять пункции костного мозга перед каждым курсов ХТ предусмотренным протоколом. После окончания терапии желательно выполнять пункции костного мозга 1 раз в 3 месяца в течение первого года. Большинство рецидивов происходят в течение 1 -- 3 лет после окончания терапии. Стандартизованные временные точки взятия костного мозга необходимы при мониторинге МРБ. Исследование общего анализа крови выполняется каждый месяц в течение первых 2 лет и затем 1 раз в 2 -- 3 месяца до 5 лет от начала лечения [1, 2].

3. Лечение

Эффективность ХТ острых лейкозов зависит от двух ключевых факторов - специфичности цитостатического воздействия и адекватности сопроводительного лечения. Конечно, биологические особенности лейкемического клона - цитогенетические аномалии, молекулярные маркеры, кинетические свойства опухолевых клеток, их химиочувствительность - определяют в рамках современной ХТ прогноз заболевания, но только при условии соблюдения основного принципа лечения ОЛ - максимум эффективности (за счет специфичности и адекватности воздействия) при минимуме токсичности (за счет грамотной сопроводительной терапии). Долгосрочные результаты лечения ОМЛ взрослых в течение последних 20 лет, несмотря на совершенствование терапии выхаживания и использования ряда новых препаратов, принципиально не изменились. В среднем 5-летняя общая выживаемость больных в возрасте до 60 лет по данным больших кооперативных исследовательских групп составляет 35 - 50%, варьируя от 10 до 90% в зависимости от молекулярно-генетических особенностей лейкемии. Доля летальных исходов, связанных с лечением, у этих больных составляет 7 - 18%. В лечении пожилых больных долгосрочные результаты не претерпели практически никаких изменений в течение 3 последних десятилетий, и 5-летняя выживаемость не превышает 10 - 12%. Именно ОМЛ является той областью клинической гематологии, в которой продолжаются интенсивные как клинические, так и лабораторные исследования, направленные на хоть какой-то положительный сдвиг в устоявшихся долгосрочных результатах [1 - 5].

Международные эксперты настоятельно советуют включать больных в клинические исследования и сохранять биологические образцы для возможности их сопоставления в дальнейшем с полученными результатами терапии и установления корреляции между лабораторными данными и исходом заболевания. Использование принципов "доказательной" медицины в такой области как гематология является необходимым, поскольку, пожалуй, ни в какой другой области медицинских знаний не приходится постоянно сталкиваться с критическими ситуациями и принятием критических решений [1 - 5].

В 2010 г. были опубликованы Рекомендации европейских экспертов по диагностике и лечению ОМЛ [4]. В течение десятка лет в США разрабатываются и постоянно обновляются рекомендации, так называемой Национальной общественной противораковой сети (NCCN) [5]. В последние годы был достигнут значительный прогресс в понимании молекулярно-генетической и эпигенетической основы развития ОМЛ, что позволило определить новые диагностические и прогностические маркеры заболевания. В классификации ВОЗ (2008) учтены и генетические и молекулярные варианты ОМЛ [3]. Изданы Европейские рекомендации по оптимальной интеграции трансплантации аллогенного костного мозга в программную терапию ОМЛ [6].

При всех ОЛ существует несколько основных этапов терапии - индукция ремиссии (табл. 5), консолидация (табл. 6), поддерживающая терапия (табл. 7) и профилактика нейролейкемии для некоторых вариантов ОЛ [1, 2]. После стандартной индукционной терапии (7 3) или терапии аналогичной интенсивности, оценка ответа обычно осуществляется на 21 - 28-й день после начала терапии либо на момент восстановления показателей периферической крови. Время может варьировать в зависимости от протоколов. Если полная ремиссия после двух курсов индукции не достигнута, то констатируется первичная резистентность, и больным проводят терапию по программам лечения рефрактерных форм лейкемии. Сразу же необходимо подчеркнуть, что недостижение полной ремиссии после первого индукционного курса является достоверным фактором плохого долгосрочного прогноза ОМЛ, поэтому уже сразу после первого курса (при условии адекватности доз и длительности цитостатического воздействия) больные должны рассматриваться в качестве потенциальных кандидатов для выполнения трансплантации аллогенного костного мозга [1, 4].

Группа Российских экспертов полагает, алло-ТКМ показана всем больных ОМЛ в первой полной ремиссии в возрасте моложе 60 лет, кому не выполнены молекулярно-генетические исследования, естественно, с учетом трансплантационных рисков и коморбидностей. Если цитогенетические и молекулярные исследования были выполнены, то показания к выполнению алло-ТКМ в первой полной ремиссии ОМЛ рассматриваются в рамках международных критериев (табл. 8). Представленная в табл. 9 информация может служить подсказкой в принятии решения о выполнении ТКМ у больного ОМЛ в первой полной ремиссии. Если риск развития рецидива превышает на ХТ интегрированные риски после алло-ТКМ, то решение принимается в пользу ТКМ [1, 4, 6].

Принципы лечения ОМЛ и протоколы определяются возрастом больного.

3.1 Лечение больных ОМЛ в возрасте от 18 - 60 лет

- Рекомендуется начинать индукционную терапию сразу после того, как все диагностические мероприятия будут завершены [1 - 4].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a).

- Не рекомендуется начинать немедленно проведение адекватной цитостатической терапии при:

1) тяжелая застойная сердечная недостаточность (фракция выброса менее 50%), нестабильная стенокардия, грубые нарушения ритма и проводимости с нестабильностью гемодинамики, острый инфаркт миокарда (анамнез менее 1 месяца);

2) почечная недостаточность (показатель сывороточного креатинина более 0,2 ммоль/л (или более 200 мг/мкл); за исключением случаев, обусловленных лейкемической инфильтрацией почек);

3) печеночная недостаточность (за исключением случаев, обусловленных лейкемической инфильтрацией органа), острый вирусный гепатит B или C;

4) тяжелая пневмония (дыхательная недостаточность -- одышка более 30 дыхательных движений в мин, артериальная гипоксемия менее 80 mm Hg, при этом, следует иметь в виду, что если в течение 2 - 3 дней не удается стабилизировать состояние больного, курс ХТ должен быть начат, поскольку нередко диагностируется исходное поражение легочной ткани лейкемическими клетками, и без специфической терапии шансы на излечение пневмонии чрезвычайно малы);

5) сепсис (при нестабильности гемодинамики); только высокая лихорадка без характерных признаков сепсиса не может служить поводом к отсрочке ХТ);

6) угрожающие жизни кровотечения (желудочно-кишечный тракт, профузное маточное, кровоизлияние в головной мозг);

7) тяжелые психические нарушения (бред, тяжелый депрессивный синдром и другие проявления продуктивной симптоматики);

8) физическая несостоятельность, требующая постоянного ухода, кахексия (показатель общего белка ниже 35 г/л);

9) декомпенсированный сахарный диабет (сахар крови выше 15 ммоль/л);

10) неконтролируемое течение сопутствующего онкологического заболевания [1].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a).

Комментарии: В том случае, если на момент поступления у больного было одно из вышеуказанных состояний, но его в результате интенсивного симптоматического лечения удалось купировать или взять под контроль (сепсис, пневмония, кровотечение, диабет и т.д.), то больному по истечении 3 -- 7 дней может быть начата цитостатическая ХТ. Если в ходе симптоматического лечения сопутствующей патологии отмечается увеличение числа лейкоцитов, процентного содержания бластных клеток в периферической крови, или исходно уровень лейкоцитов составляет 100 x 10^9/л и более, целесообразно к терапии осложнений добавить гидроксимочевину в дозе 100 мг/кг в день, и в случае необходимости для профилактики тумор-лизис синдрома выполнить плазмаферез. Если состояние больного вследствие крайне тяжелых осложнений, связанных с заболеванием, или вследствие тяжелой сопутствующей патологии, не удается стабилизировать в течение максимум 7 дней, допускается рассмотреть вопрос о паллиативном цитостатическом воздействии (например, цитарабин в малых дозах).

- Рекомендуется проведение первого курса индукции по схеме "7 3" [1 - 5].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a).

Комментарии: 7-дневное введение цитарабина может быть выполнено в дозе 100 - 200 мг/м2 либо 2 раза в сутки как короткая инфузия либо в виде непрерывной в/в инфузии в сочетании с 3-дневным введением антрациклинов (даунорубицина в дозе как минимум 60 мг/м2 или идарубицина в дозе 12 мг/м2 или митоксантрона 10 мг/м2).

- Не рекомендуется использование доксорубицин (адриабластин) при проведении курса "7 3 в индукции ремиссии ОМЛ [1 - 5].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a).

- Не рекомендуется использовать цитарабин в высоких дозах в индукционных курсах при ОМЛ [1, 4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: это возможно только в рамках клинических исследований.

- Рекомендуется проведение 1 или 2 курсов ХТ (в зависимости от того, после какого курса - 1-го или 2-го - достигается полная ремиссия) индукции ремиссии и 3 курса консолидации ВДЦ [1, 4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a).

Комментарии: Возможные варианты дозировок цитарабина - 3 г/м2, 1,5 г/м2 и 1 г/м2 2 раза в день 1, 3, 5 дни с одинаковой эффективностью.

- Рекомендуется при недостижении полной ремиссии после первого индукционного курса "7 3", руководствоваться в выборе второго индукционного курса клинической ситуацией [1].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2b).

Комментарии: Возможны 3 варианта: 1) повторение курса, аналогичного первому; 2) изменение интенсивности химиотерапевтического воздействия - выполнение высокодозного курса; 3) проведение курса цитарабином в малых дозах.

Исключением из этой рекомендации может быть ОМЛ, при котором после первого курса индукции либо не произошло уменьшения процента бластных клеток в костном мозге более чем на 50%, либо отмечена прогрессия заболевания (увеличился процент бластных клеток, появились отсутствующие ранее экстрамедуллярные очаги). В этой ситуации вторым индукционным курсом целесообразно признать курс с цитарабином в высоких дозах в сочетании с новыми антрациклиновыми антибиотиками.

- Рекомендуется при развитии у больного после первого индукционного курса жизнеугрожающих осложнений, потребовавших реанимационных мероприятий (септический шок, инфаркт миокарда, миокардит и др), или активного аспергиллеза, интенсивная индукционная/консолидирующая может быть временно заменена курсами цитарабином в малых дозах [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Также целесообразно иметь в виду, что, особенно у больных, которым в дебюте заболевания была определена благоприятная цитогенетическая группа. Могут быть выполнены 1 - 2 курса МДЦ, и после купирования всех осложнений целесообразно вернуться к высокодозной консолидации и выполнить минимум 2 курса высокодозной консолидации (ВДЦ). _МДЦ могут остаться основной терапией в течение 3 лет только у больных острым эритромиелозом (М6-вариант) и мегакариобластным (М7-вариант).

- Рекомендуется проводить профилактику нейролейкемии с помощью интратекальных введений при миеломонобластном (М4) и монобластном (М5) варианте ОМЛ, при лейкоцитозе свыше 30 x 10^9/л, при всех формах ОМЛ, при которых диагностируют экстрамедуллярные образования, а также миелоидной саркоме [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2b).

- Рекомендуется проведение поддерживающей терапии при ОМЛ [1].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2b).

Комментарии: Поддерживающая терапия должна выполняться в течение, как минимум, одного года от начала лечения (4 курса индукции/консолидации и 6 курсов поддерживающей терапии) или в течение 2 лет от начала терапии (4 курса индукции/консолидации и 9 - 12 курсов поддерживающей терапии). Большинство зарубежных исследовательских групп по лечению ОМЛ не рекомендуют проведение поддерживающий терапии.

- Не рекомендуется выполнение трансплантация аутологичных стволовых гемопоэтических клеток/костного мозга (ауто-ТСГК/ауто-ТКМ) у больных ОМЛ [5].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2a).

- Рекомендуется выполнение трансплантация аллогенного костного мозга или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТКМ/алло-ТГСК), как этапа постремиссионной терапии, у больных из группы высокого риска и больных из группы промежуточного риска, с нормальным кариотипом и неблагоприятными молекулярными маркерами в первой полной ремиссии [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Все больные, которым не выполнены цитогенетические и молекулярно-генетические исследования на момент установления диагноза, рекомендовано выполнение алло-ТКМ в период первой полной ремиссии [1]. Для больных из группы высокого риска, в том числе с FLT3-ITD алло-ТКМ следует рассматривать как обязательный этап лечения. Именно для этой группы больных крайне важно выполнение HLA-типирование пациента до начала первого индукционного курса, а после достижения первой полной ремиссии - начало поиска потенциальных доноров.

- Не рекомендуется выполнение трансплантация алло-ТКМ/алло-ТГСК в период первой полной ремиссии ОМЛ больным из группы благоприятного риска [1, 4 - 6].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: За исключением случаев - ОМЛ с t(8; 21) и лейкоцитозом выше 20 x 10^9/л, больные старше 35 лет, ОМЛ с t(8; 21) и с inv16 и мутациями KIT или персистенцией высокого уровня МРБ, для которых алло-ТКМ является оптимальным вариантом, ОМЛ с нормальным кариотипом и благоприятным молекулярным профилем, но с гиперлейкоцитозом