Гражданский кодекс часть 1

Острые порфирии (ОП) - группа генетически детерминированных заболеваний, ассоциированных с циклом биосинтеза гема, имеющих индуцированный характер, быстро прогрессирующее течение с поражением различных отделов нервной системы и нейрогуморальными нарушениями.

Порфирины, предшественники порфиринов - продукты промежуточных ступеней биосинтеза гема.

Аминолевулиновая кислота (АЛК) и порфобилиноген (ПБГ) - предшественники порфиринов, обладающие нейротоксичностью и отвечающие за развитие болевого синдрома и острой автономной дисфункции.

Нейровисцеральные симптомы - боли в животе, запор, тошнота, рвота, тахикардия, артериальная гипертензия, парез мочевого пузыря - симптомы, обусловленные острой автономной дисфункцией.

Атака острой порфирии - острое развитие нейровисцеральных симптомов, ассоциированное с повышенной экскрецией АЛК и ПБГ с мочой.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Порфирии - группа редких наследственных метаболических заболеваний, в основе которых лежит генетический дефект функциональной активности ферментов, участвующих в биосинтезе гема (рис. 1).

Острые порфирии - группа порфирий, при которых латентный генетический дефект при воздействии провоцирующих (порфириногенных) факторов проявляется избыточным накоплением в печени предшественников порфиринов, аминолевулиновой кислоты (АЛК) и порфобилиногена (ПБГ), обладающих выраженными нейротоксическими эффектами и опосредующих развитие острого приступа заболевания (атака) с широким спектром нейровисцеральных симптомов [1, 2].

Рисунок 1. Биосинтез гема и различные формы порфирий в соответствии с биохимическим дефектом.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В основе развития острых порфирий лежат мутации генов, ответственных за синтез ферментов цикла биосинтеза гема в печени (рис 1, табл. 1). Все острые порфирии, за исключением крайне редкой формы, обусловленной дефицитом АЛК дегидратазы, являются аутосомно-доминантными заболеваниями с неполной пенетрантностью (табл. 1) [3].

Таблица 1. Молекулярная генетика острых порфирий

Заболевание	Фермент	Ген					Количество выявленных мутаций <*>	Наследование
		Символ		Размер		Позиция
Порфирия, обусловленная дефицитом АЛК дегидратазы	Дегидратаза аминолевулиновой кислоты	ALAD	7 kb		9q34		12	АР
Острая перемежающая порфирия (ОПП)	Гидроксиметил-билиан синтетаза	HMBS	10 kb		11q23		424	АД
Наследственная копропорфирия (НКП)	Оксидаза копропорфириногена	CPO	14 kb		3q12		75	АД
Вариегатная порфирия (ВП)	Оксидаза протопорфириногена	PPOX	5.5 kb		1q22		185	АД

АР, аутосомно-рецессивный; АД, аутосомно-доминантный; kb, тысячи пар нуклеотидов (килобаз)

--------------------------------

<*> По данным Интернет-ресурса "The Human Gene Mutation Database" http://www.hgmd.cf.ac.uk на 09.2019.

Для всех форм острых порфирий характерна лишь частичная недостаточность ферментной активности, и в физиологических условиях остаточной активности фермента хватает для поддержания нормального гомеостаза гема. Для развития острого приступа необходимо воздействие провоцирующих факторов, чаще нескольких последовательно. К установленным провоцирующим (порфириногенным) факторам относятся многие лекарственные препараты, алкоголь, инфекции, колебания гормонального фона (менструальный цикл, беременность) и гипогликемия, т.е. факторы, способные стимулировать синтез гема гепатоцитами [4]. Основной механизм действия порфириногенных факторов, по-видимому, связан с повышенной потребностью в синтезе цитохрома P 450 или других гемопротеинов и, как следствие, интенсификацией синтеза гема, что условиях недостаточной активности одного из ферментов цикла биосинтеза гема проявляется накоплением токсичных концентраций порфиринов и развитием острого приступа порфирии [2].

1.2.1 Патогенез атаки острой порфирии

Вся симптоматика атак острой порфирии, включая боли в животе, является проявлением вегетативной и моторной полиневропатии, а также диффузно-очагового поражения ЦНС (энцефалопатии) (табл. 5) [5]. В настоящее время обсуждаются несколько потенциальных механизмов транзиторного повреждения нервной системы во время атаки:

- прямой нейротоксический эффект высокой концентрации АЛК;

- опосредованный эффект АЛК из-за структурного сходства с тормозными нейротрансмиттерами - ГАМК и глутаматом, и утратой их тормозного эффекта в ЦНС при избытке АЛК;

- цитотоксические эффекты свободных радикалов вследствие их повышенной продукции, обусловленной энолизацией и аутооксидацией избыточного количества АЛК;

- вероятный дефицит гем-содержащих ферментов в нервной ткани.

Течение атаки, включая начальные проявления и последовательность симптомов, присоединяющихся при прогрессировании атаки, вероятно, связано с различной степенью проницаемости гемато-неврального и гемато-энцефалического барьеров для предшественников порфиринов. Отсутствие барьера для автономных нервов и высокая проницаемость гемато-энцефалического барьера в области гипоталамуса и лимбической области, могут служить объяснением дебюта атаки с автономной дисфункции и легких аффективных расстройств. При прогрессировании атаки происходит нарушение функциональной целостности гемато-неврального барьера с развитием моторной полиневропатии и, далее, гемато-энцефалического барьера, что проявляется отеком головного мозга с МРТ-признаками обратимых симметричных очаговых изменений [5].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Распространенность острых порфирий в странах Западной Европы составляет 1 - 10:100 000 населения, тогда как носительство мутантного гена может быть существенно выше (1 - 2 на 10 000 человек), т.к. пенетрантность заболевания варьирует от 1 до 60% [3].

Самая частая из острых порфирий - ОПП, составляет более 85% всех случаев острой порфирии. Распространенность вариегатной порфирии составляет около 1.3:100 000 населения, наследственной копропорфирии - еще меньше, в мировой литературе опубликовано менее 400 случаев. Самой редкой является порфирия, обусловленная дефицитом АЛК дегидратазы, описано меньше 10 случаев этого заболевания.

Поскольку менструальный цикл является главным эндогенным провоцирующим фактором, более 80% пациентов с острой порфирией составляют женщины в возрасте от 20 до 45 лет. Заболевание редко проявляется до пубертатного возраста, а также в менопаузе. Атаки порфирии у мужчин возможны, но встречаются гораздо реже, чем у женщин.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Рубрика "E.80.2: Другие порфирии" включает в себя все четыре нозологические единицы острых порфирий.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Гем синтезируется в каждой аэробной клетке человека. В 90% местом синтеза гема являются костный мозг, где из него образуется гемоглобин, и печень, где гем участвует в синтезе ферментов (цитохромы, пероксидазы и др.), участвующих в процессах детоксикации, в том числе метаболизме лекарственных препаратов (CYP 450). В зависимости от места преимущественной продукции и накопления порфиринов и их предшественников, порфирии подразделяются на эритропоэтические и печеночные (рис. 2) [1, 2].

Рисунок 2. Классификация порфирий

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клиническая картина атаки острой порфирии (ОП) характеризуется острым началом в виде сочетания интенсивных болей в области живота без перитонеальных знаков и/или спины с одним или более симптомом острой автономной дисфункции, таких как синусовая тахикардия, артериальная гипертензия, запор, тошнота, рвота, парез мочевого пузыря [2, 5, 6].

Дополнительными симптомами атаки ОП являются:

- гипонатриемия вследствие синдрома неадекватной секреции АДГ,

- вялые симметричные парезы вследствие острой моторной полиневропатии,

- когнитивные, поведенческие нарушения, эпилептические припадки вследствие острой энцефалопатии.

Обязательным критерием является отсутствие других причин для появления указанных симптомов, а также более, чем 5-кратное повышение концентрации ПБГ в моче, собранной в острую фазу заболевания [2, 5 - 7].

Вариабельность перечисленных симптомов - значительна как по степени выраженности каждого из них, так и по возможному их сочетанию. Именно сочетание указанных симптомов является ключевым для того, чтобы заподозрить атаку острой порфирии и провести исследование мочи на ПБГ с целью подтверждения или исключения данного диагноза (рис. 3). Более, чем 5-кратное повышение уровня ПБГ в моче в сочетании с типичной клинической картиной заболевания, позволяют диагностировать атаку острой порфирии и незамедлительно начать лечение [8, 9].

Рисунок 3. Симптомы, позволяющие заподозрить атаку острой порфирии.

1.6.1 Боли в животе

Ключевой симптом атаки ОП - боли в животе, имеют острое начало, обычно нарастают до максимальной интенсивности в течение 2 - 3 дней, имитируют острую хирургическую патологию, однако перитонеальные знаки отсутствуют. На начальном этапе отсутствуют лабораторные симптомы воспаления (лейкоцитоз, повышение СОЭ или CРБ). Характер и локализация болей сильно варьируют, но боли редко носят коликообразный характер. Патогенез болей в животе связывают с автономной дисфункцией, обусловленной нарушением работы внутренних органов, например, кишечной дилатацией или спазмом. Возможен альтернативный механизм - вазоконстрикция или ишемия кишечника. Точный механизм развития боли при ОП остается недостаточно ясным.

Абдоминальный синдром нередко является основанием для диагностического хирургического вмешательства (лапароскопии, лапаротомии), особенно при первых атаках еще не диагностированной ОП. Использование при этом для анестезии порфириногенных препаратов (см. Российский реестр лекарственных препаратов, применяемых у больных с нарушениями порфиринового обмена [10]) может усугубить течение атаки [7, 11, 12].

1.6.2 Острая автономная дисфункция

Острая автономная дисфункция является следствием снижения активности n. vagus, что приводит к усилению влияния симпатической нервной системы и объясняет развитие большинства симптомов "неосложненной атаки острой порфирии": болей в животе, запора, тахикардии, систолической артериальной гипертензии, пареза мочевого пузыря [7, 11, 12]. Степень тахикардии обычно отражает активность атаки. Изредка на первый план в клинической картине атаки ОП может выходить гипертонический криз. Причины тошноты и рвоты во время атаки ОП не известны. Можно предположить, как вовлечение центральных механизмов, так и нарушение моторики кишечника.

1.6.3 Неврологические симптомы

Большинство атак ОП, особенно у пациентов с уже установленным диагнозом, проявляются в виде болей в животе в сочетании с легкими аффективными нарушениями и автономной дисфункцией и даже могут проходить самостоятельно, если исключить воздействие провоцирующих факторов. Симптомы неврологического дефицита (моторная полиневропатия или энцефалопатия) развиваются только в случае прогрессирования атаки, и им всегда предшествует ранняя, "доневрологическая" фаза атаки, длящаяся от 3 до 30 дней (в среднем, 10 дней). Ретроспективно, можно обнаружить воздействие экзогенного провоцирующего фактора (обычно лекарственного препарата), который за 1 - 2 дня предшествует появлению новых неврологических симптомов (рис. 4). При устранении провоцирующих факторов, прогрессирование мышечной слабости завершается в течение 30 дней (в среднем 13 дней) [5 - 7].

Ключевым в диагностике неврологических симптомов ОП является их острый, пароксизмальный характер и обязательная временная ассоциация с предшествующими болями в животе (рис. 3). К моменту развития парезов, интенсивность болей в животе часто уменьшается, что необходимо учитывать при обследовании пациентов.

Рисунок 4. Типичное течение атаки порфирии (стадирование) и связь с провоцирующими факторами

Острая моторная (моторно-сенсорная) полиневропатия проявляется генерализованной мышечной слабостью (обычно периферическим тетрапарезом). Возможно вовлечение дыхательной мускулатуры с развитием дыхательной недостаточности. Вовлечение диафрагмы приводит к ее парадоксальному движению, истончению, а дополнительное вовлечение межреберных мышц уменьшает дыхательный объем, делает невозможным кашлевой рефлекс, что может привести к обструкции трахеобронхиального дерева, гиперкапнической дыхательной недостаточности. Ситуация усугубляется вовлечением черепных нервов с развитием бульбарного синдрома и нарушения глотания, что может осложниться аспирационной пневмонией [5 - 7].

Клинически данная полиневропатия мало отличается от острой моторной (моторно-сенсорной) полиневропатии при других заболеваниях, в первую очередь при синдроме Гийена-Барре. Поэтому порфирию необходимо исключать во всех случаях острой полиневропатии, кроме случаев с полным отсутствием болевого синдрома, в том числе до развития парезов [5, 7, 12, 13].

Острая энцефалопатия при атаке ОП может проявляться аффективными, поведенческими расстройствами, угнетением/помрачением сознания (в 19 - 56% случаев во время атак ОП), эпилептическими припадками (в 2 - 20% атак ОП). Очаговые неврологические симптомы, такие как симптом Бабинского, транзиторная корковая слепота, церебеллярная атаксия, дисфазия, встречаются нечасто [5, 7, 11, 12, 14, 15].

1.6.4 Фотодерматоз

Фотодерматоз - кожный невоспалительный процесс, обусловленный повышенной чувствительностью кожи к солнечному свету, вызывается ультрафиолетовым спектром излучения дневного света на кожные покровы (диапазон 400 - 800 нм) [16].

При некоторых формах ОП (вариегатная порфирия, наследственная копропорфирия), помимо предшественников порфиринов (АЛК и ПБГ) в крови и дерме накапливаются порфирины, которые являются фотосенсибилизаторами, резко повышающими чувствительность кожи к воздействию солнечного света. В соответствии с этим, у больных развиваются дерматиты, сходные с поражениями кожи у больных эритропоэтическими порфириями и поздней кожной порфирией (рис. 2). Характерная локализация сыпи - на открытых участках кожи. Высыпания чаще всего появляются в весенне-летнее время, однако в тяжелых случаях могут быть в любое время года в дневные часы. Под действием солнечного света появляется болезненная гиперемия, крупные пузыри с мутным содержимым, в дальнейшем появляются эрозии, участки синюшно-багровой рубцовой атрофии, иногда - псевдомилиум, редко - гиперпигментация и гипертрихоз.

Фотодерматоз наблюдается вне связи с атаками ОП у 14 - 80% больных вариегатной порфирией, чаще в южных широтах, и, крайне редко - при наследственной копропорфирии [2]. Терапия заключается в защите от солнечного излучения (одежда, фотозащитные крема).

1.6.5 Редкие симптомы атаки ОП

Редкими симптомами атаки ОП являются острый интерстициальный нефрит и рабдомиолиз [17].

В патогенезе поражения почек предполагается действие следующих факторов:

- цитотоксическое и вазоспастическое воздействие на нефрон избытка порфиринов и их предшественников;

- транзиторная артериальная гипертензия с высокими цифрами артериального давления, сопровождающаяся патологическим вовлечением почечных артерий с последующим формированием артериоло-нефросклероза;

- нефротоксичность продуктов тканевого катаболизма (миоглобин и др.).

Рабдомиолиз - клинические проявления варьируют от бессимптомного повышения активности креатинфосфокиназы (КФК), до тяжелой острой почечной недостаточности вследствие миоглобинурии (особенно при КФК > 10 000 Ед/л). Типичные проявления рабдомиолиза включают миалгии, мышечную слабость и изменение цвета мочи. Рабдомиолиз может быть пропущен во время атак ОП, если не исследовать уровень активности сывороточной КФК, т.к. боли в мышцах и темная моча характерны как для атак ОП, так и рабдомиолиза. Основной причиной рабдомиолиза у пациентов ОП являются нарушения электролитного обмена.

Острую порфирию называют "великим имитатором", так как клинические проявления атаки мимикрируют большой спектр соматических, в том числе ургентных, заболеваний, при этом никаких лабораторных отклонений не наблюдается.

1.7 ОП у детей

Атаки ОП редко проявляются до пубертатного возраста. Вместе с тем, необходимо учитывать более раннее развитие детей в южных широтах, по сравнению с северными. В соответствии с этим, атаки порфирии у детей с юга могут наблюдаться в более раннем возрасте. За период с 1907 по 2019 год в литературе описано всего 52 ребенка с атаками ОП. Самому младшему было 8 лет [18]. Большинство педиатрических пациентов страдало эпилепсией, не связанной с порфирией, и атаки были спровоцированы приемом противоэпилептических средств, барбитуратов и их производных. У детей обязательно выявлялось повышение уровня ПБГ в моче во время атаки ОП, однако цифры этого повышения могли быть ниже, чем у взрослых пациентов. Принципиальных отличий в клинической картине атак ОП и тактике ведения педиатрических и взрослых пациентов нет.

Совершенно другую картину заболевания имеют носители компаунд-гетерозиготных или гомозиготных мутаций генов HMBS или PPOX (гомозиготная форма ОП или ВП). Описано около 10 таких случаев: дети, у которых заболевание начинается вскоре после рождения, клинически и по данным МРТ головы, напоминает хроническую лейкоэнцефалопатию с прогрессирующими нарушениями интеллектуального и моторного развития, эпилептическими припадками. Диагноз можно заподозрить по красноватому окрашиванию подгузников из-за мочи с крайне высоким содержанием ПБГ, стандартные методы лечения ОП у данных пациентов не эффективны.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза.

Диагноз острой порфирии основывается на совокупности клинических симптомов и биохимических данных, зарегистрированных во время атаки заболевания. В бессимптомной фазе заболевания диагноз может быть установлен на основании результатов исследования ДНК и, в некоторых случаях, биохимического анализа (рис. 5) [4, 8, 9, 19, 20].

2.1 Жалобы и анамнез

В дебюте заболевания жалобы могут носить самый разнообразный характер, но чаще всего больные жалуются на сильные боли в животе, изменение окраски мочи, развитие запора. Нарушение сна на фоне беспричинной тревоги может предшествовать болям в животе, особенно у пациентов с циклическими атаками. В продвинутой стадии атаки (2 - 3 недели от появления первых симптомов) пациенты жалуются на резкую слабость в конечностях, потерю способности к активным движениям из-за нарастающих парезов мышц, изменение тембра голоса и даже афонию [4, 6, 8, 9, 11 - 14, 20].

Началу заболевания предшествует воздействие порфириногенных факторов: прием алкоголя, похудание, стрессы, респираторные и кишечные инфекционные заболевания, прием лекарственных препаратов с высокой порфириногенной активностью. Атаки часто развиваются в предменструальном периоде, а также на фоне нарушенного менструального цикла. При активном расспросе, можно выявить похожие (но более легкие) атаки в прошлом (периодические боли в животе), регрессировавшие самостоятельно.

- Рекомендуется при сборе анамнеза и жалоб у всех пациентов с подозрением на острую порфирию обратить внимание на наличие и выраженность наиболее распространенных проявлений заболевания с целью диагностики, дифференциальной диагностики и определения тяжести атаки [4, 8, 9, 20]:

- характер и интенсивность болей

- наличие и характер стула, тошноты, рвоты, сердцебиений, нарушений мочеиспускания

- цвет мочи

- сроки появления мышечной слабости от начала первых симптомов атаки, характер ее развития (тетра- или парапарез)

- трудности при глотании

- оценить эмоциональный фон, выяснить характер сна, питания

- обратить внимание на возможное наличие бредовых мыслей и идей (нелогичность и несвязность высказываний), галлюцинаций

- эпизоды утраты сознания и генерализованных судорог

- при наличии повышенной температуры - ее значение, давность появления

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется при сборе анамнеза у всех пациентов с подозрением на острую порфирию обратить внимание на анамнестические данные, свидетельствующие о наличии порфириногенных факторов, предшествовавших атаке порфирии, с целью диагностики и дифференциальной диагностики заболевания, а также исключения данных факторов в будущем [4, 8, 9, 20]:

- установить разновидность порфириногенного фактора, длительность его воздействия и сроки, прошедшие с момента его окончания; уточнить гинекологический анамнез (возраст menarche, регулярность менструального цикла, беременности и роды, прием гормональных контрацептивов); переносимость лекарственных препаратов, алкоголя, характер питания, колебания массы тела;

- выяснить, нет ли среди родственников других членов семьи, имеющих похожую симптоматику, в том числе неврологическую.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

2.2 Физикальное обследование

В дебюте заболевания обычно ярко выражены тахикардия, эмоциональная лабильность, увеличенный в размерах живот за счет вздутых петель кишечника, при аускультации - отсутствие перистальтических шумов. Несмотря на интенсивные боли в животе, при пальпации нет симптомов раздражения брюшины. В продвинутой, неврологической фазе атаки ОП, возможно развитие двух основных синдромов: острой моторной (моторно-сенсорной) полиневропатии и острой энцефалопатии.

Острая моторная (моторно-сенсорная) полиневропатия. При физикальном осмотре выявляют диффузную, относительно симметричную, мышечную слабость с вовлечением более одной конечности с низким мышечным тонусом и низкими глубокими рефлексами (в половине случаев, кроме ахиллова), минимальными чувствительными нарушениями, часто с вовлечением черепных нервов (глазодвигательных, лицевого и бульбарных). При прогрессировании может присоединяться дыхательная недостаточность. Отличительной особенностью порфирийной полинейропатии является преимущественное вовлечение проксимальных групп мышц (до половины случаев), также нередкий дебют мышечной слабости с верхних конечностей. В подавляющем числе случаев моторным проявлениям сопутствует нейропатический болевой синдром, даже в отсутствии, или при минимальных признаках сенсорных нарушений в конечностях.

Острая энцефалопатия. При физикальном осмотре выявляют комплекс неврологических и психических нарушений: симптомы угнетения сознания, нарушение поведения, эпилептические припадки, симптомы очагового поражения ЦНС: нарушения зрения, координации, симптом Бабинского.

- Рекомендуется при физикальном исследовании у всех пациентов с подозрением на атаку острой порфирии оценить следующие факторы: наличие и характер болей в животе (прежде всего необходимо исключить наличие симптомов раздражения брюшины, мышечного дефанса, т.к. их наличие не характерно для атаки ОП); витальные функции: пульс, артериальное давление; психический статус: ясность сознания, адекватность поведения; неврологический статус, включая мышечную силу (уточнить глубину и распространение парезов), тембр голоса, артикуляцию, поперхивания при глотании, работу мимических мышц. Это позволит дифференцировать ОП от других заболеваний и оценить тяжесть атаки ОП [4, 8, 9, 20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Лабораторная диагностика ОП основывается на определении в моче избытка ПБГ и АЛК, а также порфиринов [4, 8, 9, 20, 21].

- Рекомендуется всем пациентам с подозрением на атаку острой порфирии безотлагательно проводить исследование уровня порфиринов и их производных в моче, что позволяет подтвердить или отвергнуть диагноз острой порфирии [22 - 24]:

- стандартом биохимической диагностики ОП является количественное измерение порфобилиногена (ПБГ) и уровня дельта-аминолевуленовой кислоты (АЛК) в моче методом ионно-обменной хроматографии. Обычно содержание ПБГ в 10 - 50 раз превышают верхнюю границу референтных значений, не оставляя сомнений в диагнозе. При нормальных показателях ПБГ и АЛК мочи диагноз ОП может быть исключен.

- при отсутствии возможности количественного измерения ПБГ и АЛК, допустимо проведение качественного анализа свежей мочи на ПБГ с реактивом Эрлиха. Данный тест чувствителен при повышении уровня ПБГ в 5 и более раз, что соответствует биохимическим критериям атаки ОП. Если не образуется розовое или красное окрашивание раствора мочи, проба считается отрицательной. Если образуется окрашивание розового или красного цвета, то в пробирку следует добавить раствор ацетата натрия и экстрагента для образования двух слоев раствора. Реакцию на ПБГ следует считать положительной, если изменение окраски сохраняется в водном слое после экстракции. Возможны как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты качественного теста.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: образцы мочи для исследования должны быть собраны на высоте симптомов в посуду, защищенную от солнечного света (бумага, фольга), иначе результаты теста могут быть ложноотрицательными. При невозможности исследовать мочу немедленно во время атаки, моча должна быть собрана в лабораторную посуду, защищенную от попадания света (фольга, бумага) и заморожена (-18 °C) до отправки в лабораторию. Целесообразно заморозить несколько образцов мочи. У большинства пациентов отмечается повышение концентрации ПБГ в моче и во время ремиссии. Однако при сравнении уровня экскреции ПБГ с мочой во время ремиссии и в период атаки у всех пациентов отмечается, как минимум, 2 - 4-кратное повышение содержания ПБГ во время атаки. Нужно иметь в виду, что ПБГ быстро разрушается под воздействием солнечного света, в том время, как АЛК более стабилен, поэтому желательно исследовать оба метаболита. Во время атаки при ОПП, вариегатной порфирии и наследственной копропорфирии также повышены концентрации общих порфиринов в моче. Дифференциальная диагностика вышеуказанных трех форм ОП основывается на биохимическом спектре нарушений порфиринового обмена.

Повышение экскреции АЛК, ПБГ и порфиринов в моче может быть выявлено не только у пациентов с острыми порфириями, но и у пациентов с различными заболеваниями печени или при отравлении тяжелыми металлами. Клинические проявления указанных состояний могут напоминать острые порфирии, однако, содержание ПБГ в моче превышает норму не более, чем в 2 - 3 раза [7]. При значительном повышении уровня АЛК в моче необходимо исключить свинцовое отравление.

Рисунок 5. Алгоритм лабораторных исследований для подтверждения диагноза ОП

(НКП - наследственная копропорфирия; ВП - вариегатная порфирия; HMBS - гидроксиметилбилиан синтетаза; CPO - копропорфириноген оксидаза; PPOX - протопорфириноген оксидаза)

- Рекомендуется всем пациентам с подозрением на острую порфирию и их близким родственникам проведение молекулярно-генетического анализа на наличие мутаций генов биосинтеза гема (HMBS, CPO, PPOX) с целью верификации диагноза ОП [19].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: исследование последовательности генов, кодирующих ферменты биосинтеза гема, служит надежным способом верификации диагноза ОП как у пациентов с клиническими проявлениями заболевания, так и у их родственников [24]. Однако, к настоящему времени описано огромное число мутаций в генах HMBS, CPO, PPOX. В соответствии с этим, молекулярно-генетическое исследование должно проводиться только в высокоспециализированных лабораториях федеральных центров [3, 4, 8, 9, 24, 25]. При выявлении патогенных мутаций у бессимптомных родственников необходимо соблюдение профилактических мероприятий, описанных в разделе 5 данных рекомендаций [3]. Если носительство ОП выявлено в детском возрасте, то при адекватной профилактике, вероятность атак в будущем снижается до 1 - 5%. Пренатальная диагностика ОП не проводится.

- Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом атаки ОП исследование рутинных лабораторных показателей с целью оценки функционального состояния внутренних органов (печени и почек), электролитного состава крови, углеводного обмена, сывороточных показателей метаболизма железа, системы гемостаза. Обязательными исследованиями являются [9]:

- общий (клинический) анализ крови развернутый с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула);

- общий (клинический) анализ мочи;

- анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня хлоридов в крови, исследование уровня мочевины в крови);

- коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) (АЧТВ, протромбин, фибриноген, агрегация тромбоцитов);

- биохимическое исследование мочи (исследование уровня натрия в моче).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: а) при острой порфирии характерно изменение цвета мочи (от розового до кирпичного или бурого) в отсутствии эритроцитурии; б) в биохимическом анализе необходимо обратить внимание на концентрацию натрия в сыворотке крови и в моче. Гипонатриемия вследствие синдрома неадекватной секреции вазопрессина - патогномоничный симптом ОП. При этом необходимо исключить другие причины гипонатриемии (надпочечниковая недостаточность, инфузионная терапия и др).

- Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом атаки ОП для диагностики сопутствующей патологии:

- Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови [26];

- Определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, Определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови [26 - 28];

- Определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в нетрепонемных тестах (RPR, РМП) (качественное и полуколичественное исследование) в сыворотке крови [29].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется пациентам с ОП при развитии острой полиневропатии или энцефалопатии и наличии сомнений в их связи с атакой острой порфирии - исследование спинномозговой жидкости, включающее: цитологическое исследование (подсчет клеток в счетной камере - определение цитоза и клеточного состава), биохимическое исследование (определение уровня белка, глюкозы, лактата), Дальнейшее обследование с целью выявления этиологии выявленной симптоматики (отличной от ОП) проводится в зависимости от клинико-лабораторного симптомокомплекса и может включать в себя бактериологические, вирусологические и другие тесты (по показаниям) [30].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при атаке острой порфирии состав спинномозговой жидкости остается нормальным.

- Рекомендуется пациентам с ОП при подозрении на рабдомиолиз (у любого пациента с миалгиями) определение активности креатинкиназы (КФК) в крови и миоглобина в крови для исключения миопатии [17].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

2.4 Инструментальные диагностические исследования

При диагностике ОП необходимо иметь информацию о наличии осложнений основного заболевания, характеризующих давность его течения и степень прогрессии, а также наличии конкурирующей или сопутствующей патологии [4, 8, 9, 19, 20].

- Рекомендуется всем пациентам с атакой ОП проведение дополнительных исследований для исключения сопутствующей патологии [1, 4, 6 - 9, 17, 19, 20]:

- УЗИ и КТ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза для исключения процессов воспалительной природы и другой этиологии, как причины абдоминальных болей [31];

- ЭКГ (электрокардиография) для оценки функционального состояния сердца [31];

- КТ (компьютерная томография) или прицельной рентгенографии органов грудной клетки для исключения патологии легких [32];

- МРТ (магнитно-резонансная томография) головного мозга при симптомах энцефалопатии с целью визуализации симметричного очагового поражения головного мозга (синдром задней обратимой энцефалопатии, а также с целью исключения тромбоза венозных синусов) [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

2.5 Иные диагностические исследования

- Рекомендуется пациентам с атакой ОП проведение дополнительных консультаций специалистов по показаниям для исключения сопутствующей патологии [1, 4, 6 - 9, 17, 19, 20]:

- осмотр врача-акушер-гинеколога при подозрении на менструально-ассоциированное течение ОП;

- консультация врача-нефролога при наличии клинических или лабораторных признаков развития острой почечной недостаточности;

- осмотр врача-невролога при развитии неврологической симптоматики (мышечная слабость, эпиприпадки, нарушение сознания или поведения)

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: по результатам осмотра врача-невролога необходимо решение вопроса о необходимости проведения МРТ головного мозга, ЭЭГ (для дифференциальной диагностики судорожного синдрома) и стимуляционной ЭМГ (для оценки характера повреждения периферических нервов - аксональный или аксонально-демиелинизирующий).

Острая почечная недостаточность - редкое (5%), но серьезное осложнение атаки ОП, может развиваться даже на фоне регресса других симптомов атаки [6, 20].

При подозрении на атаку ОП, до момента исключения диагноза, врач должен воздержаться от назначения лекарственных средств и выполнения диагностических манипуляций (в том числе операций), способных повредить пациенту. В большинстве случаев неясного абдоминального синдрома диагноз порфирии не будет подтвержден, но лабораторные тесты для исключения ОП должны быть проведены [1, 7, 17].

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Целью терапии является прерывание прогрессии атаки ОП. Показаниями к началу лечения, направленного на подавление синтеза АЛК и ПБГ, служат симптомы, характерные для атаки ОП, и повышение показателей порфиринового обмена.

3.1 Лечение гемином

Препараты гемина были предложены для лечения атак ОП в 1978 г. [33]. Экзогенный гемин снижает активность АЛК синтетазы в печени по механизму отрицательной обратной связи. Внутривенное введение гемина приводит к биохимической ремиссии, т.е. к снижению экскреции АЛК и ПБГ, что достаточно для прекращения атаки ОП, при условии исключения всех провоцирующих факторов [22].

Гемин получают путем выделения и очищения концентрата человеческих эритроцитов.

- Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом атаки ОП срочное проведение курса терапии гемином в/в 3 мг/кг 1 раз в сутки в течение 4 дней (макс суточная 250 мг) [4, 6, 8, 9, 19, 22, 34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: перед и после его введения система должна быть промыта физиологическим раствором (натрия хлорид**) для снижения риска тромбофлебита. Раннее начало терапии гемином позволяет купировать атаку ОП и предупредить развитие осложнений. Введение гемина пациенту со стабилизированной атакой в фазе плато или спонтанного регресса нецелесообразно.

3.2 Лечение большими дозами углеводов

Лечение атак ОП с помощью высоко углеводной диеты или внутривенного введения декстрозы** было предложено в 1964 году [36]. Декстроза** снижает активность фактора