Гражданский кодекс часть 1

Первичный гиперпаратиреоз - эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией ПТГ при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии ОЩЖ.

Вторичный гиперпаратиреоз - состояние, характеризующееся увеличением функциональной активности ОЩЖ вследствие различных заболеваний или приема некоторых медикаментозных препаратов, приводящих к нарушению фосфорнокальциевого гомеостаза (хронической гипокальциемии, гиперфосфатемии, гипомагниемии, дефициту 25(OH)D или нарушению синтеза 1,25(OH)2D), и в отсутствии адекватного лечения приводящее к их компенсаторной гиперплазии.

Третичный гиперпаратиреоз - эндокринное заболевание, развивающееся в результате длительно текущего вторичного гиперпаратиреоза и характеризующееся автономной секрецией ПТГ вследствие персистирующей гиперфункции одной или нескольких ОЩЖ, несмотря на устранение причин его развития, включая успешную трансплантацию почки.

Гиперкальциемия - повышение содержания общего и/или ионизированного кальция в крови.

Гиперкальциемический криз - тяжелое жизнеугрожающее состояние, остро развивающееся у пациентов на фоне быстрого и резкого повышения уровня кальция в крови (риск гиперкальциемического криза значимо повышается при уровне кальция крови более 3,5 ммоль/л).

Гиперкальциурия - повышение экскреции кальция с мочой.

Инсипидарный синдром - состояние, характеризующееся полидипсией, полиурией и низким удельным весом мочи (менее 1010 г/л).

Нефрокальциноз - диффузное отложение солей кальция внутри клеток почечного эпителия, сопровождающееся воспалительно-склеротическими изменениями.

Нефролитиаз - наличие конкрементов в чашечно-лоханочной системе почки.

Остеопороз - хроническое системное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани и, как следствие, переломами при минимальной травме.

Фиброзно-кистозный остеит (osteitis fibrosis cystica, болезнь Энгеля - Реклингхаузена, паратиреоидная остеодистрофия) - заболевание скелета, вызванное гиперфункцией ОЩЖ и избыточной секрецией ПТГ, проявляющееся избыточной остеокластической резорбцией, фиброзным перерождением костного мозга и генерализованным остеопорозом и приводящее к патологическими переломам, деформации скелета с формированием кист ("бурых" опухолей).

Почечная остеодистрофия (ПОД) - широкий спектр костных нарушений вследствие хронической болезни почек, включающий в себя ПОД с высоким метаболизмом кости (фиброзный остеит и смешанную остеодистрофию), ПОД с нормальным костным обменом, ПОД с низким метаболизмом кости (адинамическую костную болезнь и остеомаляцию); компонент синдрома минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) - эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией ПТГ при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии ОЩЖ. ПГПТ проявляется полиорганными нарушениями различной степени выраженности и, как следствие, может приводить к существенному снижению качества жизни, инвалидизации пациентов, повышенному риску преждевременной смерти [1].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ПГПТ в 85 - 90% случаев обусловлен солитарной аденомой ОЩЖ, в 5 - 10% случаев - множественными аденомами или гиперплазией нескольких/всех ОЩЖ; в 1% - раком ОЩЖ. В 90 - 95% случаев ПГПТ является спорадическим, около 5 - 10% составляют наследственные формы, которые проявляются изолированной патологией ОЩЖ или протекают в сочетании с другими компонентами генетически детерминированных синдромов [2].

Патогенез опухолей ОЩЖ изучен недостаточно, в литературе обсуждается влияние некоторых протоонкогенов и генов супрессоров опухолевой активности на развитие образований ОЩЖ. В качестве предположительных механизмов запуска гиперплазии с последующей трансформацией в аденому ОЩЖ рассматриваются хронический дефицит витамина D и усиление его инактивации в печени {Артемова, 2010 #627} [3]. Постоянная потребность в гиперсекреции ПТГ, предположительно, порождает конверсию протоонкогенов в онкогены или инактивацию генов-супрессоров пролиферации. Образование опухоли часто представляет собой многоэтапный процесс, во время которого клетки приобретают мутации/делеции в одном или нескольких генах, не исключается участие эпигенетических факторов. Большинство новообразований являются моноклональными, что подразумевает их происхождение из одной аномальной клетки. В ряде случаев спорадических форм ПГПТ могут происходить ключевые соматические онкогенные события - соматические мутации в генах MEN1, CDC73, CASR или ингибиторов циклин-зависимых киназ CDKIs, что приводит к формированию опухолевой ткани. По результатам исследований с использованием высокопроизводительного секвенирования (NGS) было показано, что в основе формирования спорадических аденом ОЩЖ в 35% случаев лежат соматические мутации MEN1, и только в 10% определяются соматические мутации в других генах, например, EZH2, POT1 [4].

ПГПТ, сопровождающийся гиперплазией ОЩЖ или множественными аденомами, как правило, связан с наследственными синдромами и может быть обусловлен мутациями в различных генах. Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1) ассоциирован с мутациями в гене-супрессоре опухолевого роста MEN1; синдром МЭН-2 - с мутациями протоонкогена RET; синдром МЭН-4 развивается вследствие мутации ингибитора циклин-зависимой киназы CDNK1B [5]. Синдром гиперпаратиреоза с опухолью нижней челюсти (HPT-JT) ассоциирован с мутациями в гене CDC73, кодирующем белок парафибромин [6]. Семейный изолированный гиперпаратиреоз (FIHP) - редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся развитием опухолей одной или нескольких ОЩЖ и отсутствием других новообразований эндокринных и неэндокринных органов, иногда может представлять собой неполный вариант других синдромов (МЭН-1, HPT-JT). FIHP может быть ассоциирован с мутациями в генах MEN1, CASR и CDC73 [7]. Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (FHH) - генетически гетерогенное заболевание, обусловленное мутациями в генах CASR, Ga11, AP2S1, требует проведения дифференциальной диагностики с ПГПТ. [5]. Для карцином ОЩЖ описаны мутации в генах CDC73 (около 50% случаев), мутации PRUNE2 - в 18% [8].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

До середины 1970-х гг. ПГПТ считали редкой патологии фосфорно-кальциевого обмена, проявляющейся тяжелой клинической симптоматикой с поражением почек (рецидивирующий нефролитиаз), костной системы (патологические переломы, деформация скелета, фиброзно-кистозный остеит) и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ, рецидивирующие язвы желудка и 12-перстной кишки). По результатам крупнейшего эпидемиологического исследования, проведенного в 1965 - 1974 гг. в клинике Мейо г. Рочестера (США), заболеваемость ПГПТ составила в среднем 7,8 +/- 1,2 случая на 100 000 жителей [9].

За последние десятилетия произошли существенные изменения в представлениях об эпидемиологии заболевания. Отмечено резкое увеличение выявляемости ПГПТ, в том числе за счет бессимптомных форм, не сопровождающихся высокой гиперкальциемией. Указанные данные изменения обусловлены, прежде всего, появлением автоматических биохимических анализаторов и активным внедрением повсеместного определения уровня кальция в странах Северной Америки, Западной Европы и Китае. В общей популяции распространенность ПГПТ составляет в среднем 0,86 - 1% [10]. Необходимо отметить, что результаты эпидемиологических исследований остаются вариабельными, что обусловлено различиями в диагностических критериях ПГПТ и методологии биохимического скрининга кальциемии. ПГПТ может встречаться во всех возрастных группах, включая детей и подростков. Однако совокупность фактических данных свидетельствует о том, что частота возникновения ПГПТ увеличивается с возрастом, и средний возраст на момент постановки диагноза составляет 54 - 59 лет [11]. Большинство пациентов при спорадическом ПГПТ - женщины в постменопаузе с развитием заболевания в течение первого десятилетия после наступления менопаузы. Соотношение мужчин и женщин в среднем 1:3 [11].

Наиболее объективные данные о распространенности ПГПТ представляют крупные эпидемиологические исследования, проведенные в Швеции с 1976 по 2002 годы, и десятилетнее проспективное исследование одного округа Шотландии среди всех жителей старше 20 лет [12 - 15]. По данным шведских исследований распространенность ПГПТ среди взрослых лиц обоих полов старше 18 лет составляла примерно 1% от всего взрослого населения, возрастая до 2,1% в группе женщин в менопаузе (55 - 75 лет). В результате исследования шотландской популяции за 10 лет зарегистрировано 2709 новых случаев ПГПТ: 1918 женщин (71%) и 791 мужчина (29%). В подавляющем большинстве заболевание диагностировалось у лиц старше 40 лет. Пик заболеваемости приходился на период 60 - 70 лет, что подтверждало повышение риска развития заболевания с возрастом. Соотношение женщины/мужчины возрастало от 2 (в возрасте 40 - 49 лет) до 4 (в период старше 80 лет). В результате заболеваемость ПГПТ составила в разные годы от 4,13 до 11,3 случаев на 10 000 человеко-лет [14]. В одном из последних исследований по эпидемиологии ПГПТ в Калифорнии были проанализированы данные о 15 234 пациентах с хронической гиперкальцемией, и установлено, что в 87% наблюдений причиной повышения кальция сыворотки крови являлся ПГПТ. Распространенность ПГПТ колебалась в среднем в пределах 34 - 120 случаев на 10000 среди женщин и 13 - 36 случаев среди мужчин. С возрастом определялось значимое увеличение заболеваемости в целом и превалирование среди женщин, кроме того авторы выявили достоверную разницу в частоте развития заболевания в зависимости от этнической принадлежности пациентов (максимальная распространенность отмечена для афроамериканцев, p < 0,0001) [16]. Таким образом, первичное поражение ОЩЖ остается основным этиологическим фактором гиперкальциемии. Необходимо отметить, что на втором месте среди причин гиперкальциемии находятся злокачественные новообразования. В более чем 50% случаев паранеопластическая гиперкальциемия обусловлена раком молочной железы с отдаленными метастазами в кости. Гиперкальциемия наблюдается при злокачественных опухолях легких и почек, гемобластозах (миеломная болезнь, лимфомы, лимфогранулематоз, лейкозы). Повышение кальция сыворотки крови развивается в результате метастатического поражения скелета, а также локальной активации процессов костной резорбции из-за выработки метастазами цитокинов типа фактора некроза опухоли и интерлейкина-1 или гуморальных активаторов остеокластов, особенно ПТГ-подобного пептида.

У большей части пациентов в Российской Федерации гиперкальциемия диагностируется отсрочено, поскольку определение содержания кальция не входит в общетерапевтический биохимический анализ крови. Это создает предпосылки для позднего выявления гиперпаратиреоза. Согласно приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 3 декабря 2012 года N 1006 "Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения" общетерапевтический биохимический анализ включает в себя только определение уровня общего белка, альбумина, креатинина, общего билирубина, аспартат-аминотрансаминазы, аланин-аминотрансаминазы, глюкозы, холестерина, натрия, калия.

В Российской Федерации широкомасштабных эпидемиологических исследований не проводилось. Пилотные скрининговые исследования уровня кальция крови проводились в период с 2005 по 2017 гг. на независимых выборках взрослых жителей четырех регионов России, различных по своим экологическим и социальным условиям (Сургут n = 191 (группа 1), Иркутск n = 243 (группа 2), Москва n = 499 (группа 3), Московская область n = 675 (группа 4)). Частота гиперкальциемии по группам составила 9%, 5%, 3% и 1% случаев соответственно, составляя в среднем около 3% (51/1608). Эти результаты соответствуют американским эпидемиологическим данным, где повышение кальция сыворотки крови выявлялось в 2,7% случаев.

По результатам анализа 1914 пациентов с ПГПТ (Российский регистр пациентов с первичным гиперпаратиреозом) на декабрь 2017 года наблюдается возрастание распространенности заболевания по г. Москва. В 2017 она составила 13 случаев на 100 000 взрослого населения (2016 год - 5,6 случаев, на 2010 год - 4 случая на 100 000 взрослого населения). По Московской области распространенность ПГПТ на декабрь 2017 года составила 3,4 случаев на 100 000 взрослого населения (по сравнению с 2014 годом - 0,25 случаев). Несмотря на повышение распространенности, полученные данные не соответствуют частоте гиперкальциемии, обнаруженной по данным пилотного скрининга уровня кальция среди взрослого населения. В основном, преобладали манифестные формы ПГПТ - в 67% случаев, бессимптомное течение заболевания определялось в 33%, в то время как в странах Европы, Северной Америки уже к 2004 г. частота манифестных форм не превышала 20%.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Гиперпаратиреоз и другие нарушения паращитовидной [околощитовидной] железы (E21):

- E21.0 Первичный гиперпаратиреоз

- E21.2 Другие формы гиперпаратиреоза

- E21.3 Гиперпаратиреоз неуточненный

- E21.4 Другие уточненные нарушения паращитовидной железы

- E21.5 Болезнь паращитовидных желез неуточненная

- D35.1 Доброкачественное образование паращитовидной [околощитовидной] железы

- C75.0 Злокачественное образование паращитовидной [околощитовидной] железы

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Формы гиперпаратиреоза представлены в таблице 1.

Таблица 1. Формы гиперпаратиреоза

Первичный гиперпаратиреоз	Вторичный гиперпаратиреоз	Третичный гиперпаратиреоз
эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией ПТГ при верхненормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии ОЩЖ.	состояние, характеризующееся увеличением функциональной активности ОЩЖ вследствие различных заболеваний и приема ряда медикаментозных приводящих к нарушению фосфорно-кальциевого гомеостаза (хронической гипокальциемии, гиперфосфатемии, дефициту 25(OH)D или нарушению синтеза 1,25(OH)2D), и в отсутствии адекватного лечения проявляющееся в их компенсаторной гиперплазии.	эндокринное заболевание, развивающееся в результате длительно текущего вторичного гиперпаратиреоза, несмотря на устранение причин его развития (включая успешную трансплантацию почки), и характеризующееся автономной секрецией ПТГ вследствие персистирующей гиперфункции одной или нескольких ОЩЖ.

Симптомный (манифестный) ПГПТ характеризуется наличием "классических" проявлений заболевания, к которым относят костные (остеопороз, низкотравматичные переломы и фиброзно-кистозный остеит) и висцеральные нарушения (нефролитиаз, язвенную болезнь верхних отделов слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)). Определение бессимптомной формы заболевания находится на стадии разработки, так как вопрос о "неклассических" проявлениях ПГПТ, прежде всего со стороны нейрокогнитивной и сердечно-сосудистых систем, до сих пор остается открытым. Прежде всего это связано с тем, что результаты имеющихся рандомизированных исследований, посвященных оценке влияния паратиреоидэктомии на указанные патологические изменения, не позволяют прийти к однозначному выводу о вкладе ПТГ в нарушения сердечно-сосудистого ремоделирования и когнитивной функции [2, 10]. Кроме того, исследования показали, что при тщательном анкетировании "бессимптомных" пациентов более чем в 90% случаев отмечаются неспецифические жалобы (общая слабость, утомляемость, снижение работоспособности и эмоционального фона, склонность к запорам и др.). Учитывая неспецифичность данных изменений, их сложно классифицировать и можно отнести как к возраст-ассоциированным состояниям или симптомам других заболеваний, так и к проявлениям ПГПТ.

В настоящее время к пациентам с бессимптомным ПГПТ (ранее классифицировали как мягкую форму) относят лиц, не имеющих специфических проявлений заболевания, при этом диагностика заболевания, как правило, происходит на этапе рутинного скрининга кальция. В странах Европы и Северной Америки бес. ПГПТ относится к наиболее распространенной форме болезни и составляет до 80% всех случаев. До настоящего времени точно не установлено, является ли бессимптомный ПГПТ началом заболевания или его самостоятельной формой. Ряд исследований свидетельствует о возможности длительного доброкачественного течения бессимптомного ПГПТ у большинства пациентов. Однако у некоторых пациентов с течением времени отмечается прогрессирование заболевания с развитием специфической симптоматики [11].

Наиболее часто диагностируется гиперкальциемический вариант ПГПТ, характеризующийся повышением уровня кальция сыворотки крови в сочетании с повышенным (редко высоконормальным) уровнем ПТГ. Однако ПГПТ не всегда сопровождается повышением уровня кальция крови выше верхней границы референсного диапазона. Нормокальциемия может быть транзиторной при гиперкальциемическом варианте и стойкой при нормокальциемическом варианте заболевания. Нормокальциемический вариант ПГПТ (нПГПТ) характеризуется неизменно верхненормальным уровнем общего и ионизированного кальция в сыворотке крови в сочетании со стойким повышением уровня ПТГ, в отсутствии очевидных причин вторичного гиперпаратиреоза (дефицит витамина D, патология печени и почек, синдром мальабсорбции, гиперкальциурии и др.) [11, 17]. Классификация ПГПТ представлена на рис. 1.

Рис. 1 Классификация ПГПТ

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Развитие клинической картины ПГПТ обусловлено, прежде всего, патологическим действием повышенного уровня ПТГ и кальция крови. В большинстве случаев симптомный ПГПТ сопровождается "классическими" проявлениями, к которым относят нарушения опорно-двигательного аппарата (остеопороз, фиброзно-кистозный остеит, деформации костей, переломы, нарушения походки), патологию почек (нефролитиаз/нефрокальциноз, снижение фильтрационной и концентрационной функции почек), реже ЖКТ (рецидивирующие дефекты слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и желудка, панкреатиты, кальцинаты поджелудочной железы - панкреокалькулез). Помимо этого, выявляются изменения состояния сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда левого желудочка и диастолическая дисфункция левого желудочка, нарушения ритма и проводимости сердца), находящиеся в прямой зависимости от уровня интактного ПТГ (иПТГ), нарушений фосфорно-кальциевого обмена и состояния фильтрационной функции почек, а также нейрокогнитивные расстройства [18 - 22]. Тем не менее, пока нет убедительных данных считать нейрокогнитивные и сердечно-сосудистые нарушения характерными клиническими проявлениями ПГПТ, несмотря на то, что в ряде исследований было показано улучшение этих симптомов после паратиреоидэктомии.

По данным литературы ПГПТ может являться дополнительным фактором риска развития ожирения, приводить к повышению риска развития инсулинорезистенстности и сахарного диабета 2 типа, проатерогенным нарушениям липидного спектра крови, к вторичной гиперурикемии [23 - 25].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза гиперкальциемической формы ПГПТ на основании результатов лабораторных исследований: гиперкальциемия в сочетании со стойким повышением уровня ПТГ (исключив семейную доброкачественную гипокальциурическую гиперкальциемию), гиперкальциемия в сочетании с высоконормальным уровнем ПТГ (на верхней границе референсного интервала, но не выходящий за его пределы).

- Диагноз гиперкальциемической формы ПГПТ рекомендуется устанавливать у пациентов при наличии гиперкальциемии в сочетании со стойким повышением уровня ПТГ или высоконормальным уровнем ПТГ (на верхней границе референсного интервала, но не выходящий за его пределы), исключив семейную доброкачественную гипокальциурическую гиперкальциемию с целью решения о проведении дополнительного обследования и выбора оптимальной тактики лечения [26 - 28].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Критерии установления диагноза нормокальциемической формы ПГПТ на основании результатов лабораторных исследований при условии минимум двукратного определения в интервале 3 - 6 мес: стойкая нормокальциемия (сохранение показателей альбумин-скорректированного и ионизированного кальция в референсном диапазоне), повышение уровня иПТГ после исключения возможных вторичных причин гиперпаратиреоза, нормокальциурия.

- Диагноз нормокальциемического формы ПГПТ рекомендуется устанавливать у пациентов при наличии следующих критериев [29 - 42]:

- стойкое сохранение показателей альбумин-скорректированного и ионизированного кальция в референсном диапазоне за весь период наблюдения при повышенном уровне иПТГ (минимум двукратное определение в интервале 3 - 6 мес);

- исключение возможных вторичных причин гиперпаратиреоза (прежде всего дефицита/недостаточности витамина D (25(OH)D >= 30 нг/мл) и ХБП (СКФ) <= 60 мл/мин));

- отсутствие гиперкальциурии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: у ряда пациентов с ПГПТ уровень общего кальция в крови может сохраняться в пределах референсного диапазона, при этом отмечаться повышение уровня ионизированной фракции, что также считается гиперкальциемией и не соответствует критериям постановки диагноза нПГПТ [29]. Таким образом, определение Ca++ поможет избежать диагностических ошибок, однако не все клинические лаборатории располагают необходимым оборудованием. В таких случаях необходимо ориентироваться на показатели альбумин-скорректированного кальция. С целью верификации нПГПТ нормокальциемия и повышенный уровень ПТГ должны выявляться по меньшей мере в двух последующих измерениях в течение 3 - 6 месяцев [30, 31].

Помимо недостаточности/дефицита витамина D [32, 33] и ХБП (СКФ <= 60 мл/мин) [34, 35] также необходимо исключить и другие вторичные причины гиперпаратиреоза: прием препаратов, влияющих на уровень кальция/ПТГ [бифосфонаты (M05BA), деносумаб**, препараты лития) [39 - 42]; гиперкальциурия [36]; заболевания ЖКТ, вызывающие мальабсорбцию [37, 38].

2.1 Жалобы и анамнез

- Определение уровня кальция сыворотки крови рекомендуется пациентам, имеющим одно или несколько из следующих клинических состояний и/или признаков, с целью принятия решения о дальнейшем обследовании на предмет исключения или верификации ПГПТ:

- клинические симптомы гиперкальциемии, включая инсипидарный синдром (полиурия/никтурия/полидипсия, не обусловленные сахарным или несахарным диабетом); тошноту, рвоту, снижение аппетита, дегидратацию [43, 44];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- остеопороз или предшествующие низкотравматичные переломы в анамнезе (особенно переломы шейки бедра, переломы дистального отдела костей предплечья), клинические проявления фиброзно-кистозного остеита, включая деформации скелета, боли в ребрах [45 - 49];

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

- нефролитиаз (особенно рецидивирующий), нефрокальциноз [49 - 55];

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

- рецидивирующая язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, калькулезного панкреатита [56 - 58].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: клинические проявления ПГПТ в большинстве случаев обусловлены гиперкальциемией. Легкая гиперкальциемия (общий кальций < 3 ммоль/л (12 мг/дл)) может длительно оставаться бессимптомной или проявляться в виде неспецифических жалоб, таких как общая и мышечная слабость, утомляемость, снижение эмоционального фона. Умеренная гиперкальциемия (общий кальций сыворотки крови > 3 - 3,5 ммоль/л (12 - 14 мг/дл)) при хроническом течении может протекать с минимальной симптоматикой. Быстро прогрессирующая гиперкальциемия может сопровождаться ухудшением состояния в виде появления таких симптомов, как полиурия, полидипсия, дегидратация, снижение аппетита, тошнота, мышечная слабость. У пациентов с тяжелой гиперкальциемией (общий кальций сыворотки крови > 3,5 ммоль/л (14 мг/дл)) отмечается высокий риск гиперкальциемического криза [59, 60]. При сборе анамнеза необходимо учитывать прием препаратов, влияющих на фосфорно-кальциевый обмен (см. раздел 7.4).

Нефролитиаз - одно из основных осложнений ПГПТ, поэтому в анамнезе необходимо учитывать наличие приступов спастических болей в поясничной области (почечная колика) с тошнотой, рвотой, изменением мочевого осадка, лейкоцитурией и гематурией. В 10% случаев симптомный нефролитиаз при ПГПТ может характеризоваться рецидивирующим течением с частыми приступами почечной колики [55, 61]. По результатам последних исследований частота симптомного нефролитиаза в когорте пациентов с ПГПТ значимо сократилась, однако при проведении визуализирующих методов исследования (ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ) почек) чаще стали диагностироваться "молчащие" формы заболевания (бессимптомный нефролитиаз/нефрокальциноз) [62]. Анализ результатов обследования когорты пациентов с нефролитиазом (5 крупных исследований, n = 5927) продемонстрировал, что распространенность ПГПТ в данной популяции может значимо превышать общепопуляционные значения и достигать 3,2 - 5% [50 - 54].

Фиброзно-кистозный остеит относится к тяжелым костным нарушениям, характерным для симптомного (манифестного) ПГПТ и сопровождается выраженными болями в костях, деформациями скелета и патологическими переломами. В настоящее время фиброзно-кистозный остеит диагностируется значимо реже, тем не менее пациенты могут сообщать о перенесенных низкотравматичных переломах. При бессимптомном течении ПГПТ патологические изменения скелета верифицируются, как правило, при снижении минеральной плотности кости (МПК) по результатам рентгенденситометрии [2, 63]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ПГПТ чаще выявляется среди пациентов с переломом шейки бедра по сравнению с лицами без перелома (n = 888, 4,7% против 1,13%) [45]. При обследовании женщин в постменопаузе (n = 119) в 6,7% случаев при наличии перелома дистального отдела предплечья в анамнезе выявляется ПГПТ [46].

Необходим тщательный сбор анамнеза касательно других симптомов, ассоциированных с ПГПТ, включая язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, острый панкреатит, чаще ассоциированных с умеренной и тяжелой гиперкальциемией [64]. Рецидивирующие пептические язвы верхних отделов ЖКТ ранее относились к частым осложнениям ПГПТ. В настоящее время они диагностируются значимо реже и более характерны для молодых пациентов с синдромами множественных эндокринных неоплазий и сопутствующими гастрин-продуцирующими опухолями. Результаты исследований о патогенетической взаимосвязи между ПТГ-опосредованной гиперкальциемией и повышенной секрецией гастрина и желудочного пока остаются противоречивыми [65 - 67].

Проявления со стороны мышечной системы, включающие проксимальную мышечную слабость и атрофию, в настоящее время редки, но многие пациенты с ПГПТ предъявляют субъективные жалобы на повышенную утомляемость и генерализованную слабость [68 - 70]. Ранее к классическим психическим проявлениям ПГПТ относили тяжелое нарушение когнитивных функций и сознания, острый психоз. В настоящее время все чаще сообщается об умеренных психических расстройствах таких, как усталость, депрессия, эмоциональная лабильность, нарушения сна, ухудшение памяти и неспособность сконцентрироваться. Многие пациенты оценивают изменения своего состояния лишь ретроспективно, после успешного хирургического лечения, отмечая улучшение общего качества жизни, улучшение памяти и настроения [70 - 73].

Необходим тщательный сбор персонального и семейного анамнеза при подозрении на синдромальные формы эндокринопатий (см. главу наследственные формы ПГПТ) [5].

Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела. При осмотре у пациентов с тяжелым течением ПГПТ можно отметить атрофию мышц, формирование "утиной походки". Следует обратить внимание на деформации скелета, наличие костных разрастаний в области лицевой части черепа, крупных суставов, трубчатых костей.

2.2 Физикальное обследование

- Пациентам с подозрением на ПГПТ рекомендуется оценка общего физического состояния, роста (снижение роста на 2 см и более за 1 - 3 года или на 4 см и более за всю жизнь), нарушений походки, состояния мышц и скелета (деформации, переломы), наличия костных разрастаний в области лицевой части черепа, крупных суставов, трубчатых костей с целью выявления характерных проявлений заболевания со стороны костной системы [10, 74].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Диагноз ПГПТ основывается только на данных лабораторного обследования.

- Пациентам с впервые выявленной гиперкальциемией рекомендуется повторное определение уровня общего кальция, альбумина (с расчетом альбумин-скорректированного кальция) и/или ионизированного кальция с целью исключения ложноположительных результатов лабораторных анализов [27, 75, 76].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: около 99% кальция депонируется в костной ткани и лишь 1% циркулирует во внутриклеточной жидкости и в плазме крови. В плазме кальций присутствует в ионизированной форме (около 50%), в связанном с белками состоянии (45%, в основном с альбуминами) и с комплексирующими анионами (фосфатом, цитратом - около 5%). Метаболически активной считается свободная (ионизированная) форма кальция.

Гиперкальциемический вариант ПГПТ составляет большинство случаев заболевания, поэтому при подозрении на ПГПТ первоначально рекомендуется определение уровня альбумин-скорректированного кальция крови, при этом гиперкальциемия должна быть подтверждена более чем в одном измерении, прежде чем пациенту будет назначено расширенное обследование. Корректировка кальция на уровень альбумина крови необходима с целью исключения ложно завышенных или ложно заниженных показателей кальциемии при изменении концентрации плазменных белков [76]. Коррекция общего кальция рекомендуется при уровне альбумина менее 40 г/л и более 45 г/л.

Формулы для расчета альбумин-скорректированного кальция:

- общий кальций плазмы (ммоль/л) = измеренный уровень общего кальция плазмы (ммоль/л) + 0.02 x (40 - измеренный уровень альбумина плазмы (г/л));

- общий кальций плазмы (мг/дл) = измеренный уровень общего кальция плазмы (мг/дл) + 0.8 x (4 - измеренный уровень альбумина плазмы (г/дл));

- коэффициент пересчета: [кальций] мг/дл x 0,25 ==> [кальций] ммоль/л.

Ложных результатов можно также избежать путем прямого определения ионизированного кальция (Ca++) [27]. Этот показатель менее вариабельный, однако, для его определения необходимо специальное оборудование - анализатор с использованием ион-селективных электродов, доступность которого в клинических лабораториях может быть лимитирована. Корректность определения Ca++ зависит от технического состояния и калибровки аппаратуры, а также от учета влияния pH крови на его концентрацию. Кислотно-щелочное состояние влияет на содержание Ca++ в крови путем воздействия на процесс связывания кальция с белками. Ацидоз уменьшает его связывание с белками крови и ведет к увеличению уровня Ca++, в то время, как алкалоз усиливает процесс связывания кальция с протеинами и уменьшает его уровень. Эта корректировка заложена в программу современных анализаторов, однако в более ранних моделях не использовалась [75]. Таким образом, в рутинной практике рекомендуется определение альбумин-скорректированного кальция, а не ионизированной фракции.

- С целью верификации диагноза пациентам с подозрением на ПГПТ рекомендуется определение уровня общего кальция, альбумина (с расчетом альбумин-скорректированного кальция) и/или ионизированного кальция, исследование уровня паратиреоидного гормона в крови (иПТГ) [27, 28, 76 - 81].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии:

Паратиреоидный гормон

Для пациентов с ПГПТ уровень ПТГ, как правило повышен или находится на верхней границе референсного диапазона [27, 28]. В случае приема лекарственных средств, способных влиять на уровень кальция и/или ПТГ (см. раздел 7.4), проведение лабораторных тестов рекомендуется после отмены препаратов. Уровни ПТГ, находящиеся в нижнем диапазоне нормальных значений (< 25 - 30 пг/мл) более характерны для других состояний, ассоциированных с развитием гиперкальциемии. Прежде всего необходимо исключить паранеопластические процессы как вторую наиболее частую причину повышения уровня кальция крови.

В настоящее время существуют наборы второго и третьего поколения для определения уровня иПТГ. Наборы второго поколения включают иммунорадиометрические (IRMA) и иммунохемилюминометрические (ICMA) методы и измеряют как интактную молекулу ПТГ 1-84, так и улавливают крупные гормонально-неактивные C-терминальные фрагменты (ПТГ 4-84, ПТГ 7-84, ПТГ 10-84 и ПТГ 15-84) и, таким образом, могут завышать концентрацию биологически активного гормона в сыворотке [77]. Эти фрагменты составляют до 20% иммунореактивного ПТГ в сыворотке у лиц с сохранной функцией почек и до 50% у лиц с почечной недостаточностью. Наборы третьего поколения специфичны для интактного ПТГ 1-84, поскольку улавливающее антитело распознает фрагмент ПТГ 39-84, а проявляющее АТ - небольшой N-терминальный участок ПТГ 1-4, и, следовательно, обладают большей диагностической чувствительностью. По сравнению с наборами второго поколения концентрация и ПТГ, измеренная с помощью наборов третьего поколения, на 20% и 50% ниже у здоровых лиц и у лиц с почечной недостаточностью соответственно. Недостатком данных наборов является то, что они также распознают молекулу ПТГ 1-84, претерпевшую посттрансляционные изменения (фосфорилирование по серину) на участке 15 - 20 (N-ПТГ), и являющуюся вследствие этого гормонально-неактивной формой. Однако вклад этой молекулы в конечный уровень ПТГ, измеренного с помощью наборов третьего поколения, составляет менее 10% у здоровых лиц и до 15% у лиц с почечной недостаточностью. N-ПТГ может в избытке продуцироваться при карциноме ОЩЖ и тяжелом гиперпаратиреозе [82].

При оценке чувствительности наборов второго и третьего поколения для диагностики ПГПТ не получено клинически значимых различий (91,3% против 89,1% соответственно), таким образом чувствительность наборов второго и третьего поколений для выявления повышенного уровня иПТГ одинакова [78].

У 1/3 пациентов выявляется гипофосфатемия за счет реципрокного отношения между кальцием и фосфором. При нормальной функции почек может наблюдаться обратная зависимость между повышением иПТГ и снижением фосфора крови. При снижении почечной функции фосфор сохраняется в пределах нормы или повышается. Также для ПГПТ характерны повышенные или верхненормальные уровни общей щелочной фосфатазы и более специфичных маркеров костного метаболизма: резорбции - в крови C-концевого телопептида коллагена 1 типа (CTx;