Клинические рекомендации Рак молочной железы (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2018 (пересмотр каждые 3 года)

ID: КР379

URL

Профессиональные ассоциации

- Ассоциация онкологов России Российское общество клинической онкологии

Ключевые слова

- Рак молочной железы

- Хирургическое лечение

- Лучевая терапия

- Системная терапия

- Химиотерапия

- Гормонотерапия

- Таргетная терапия

Список сокращений

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

БСЛУ - биопсия сторожевых лимфатических узлов

в/в - внутривенно

в/м - внутримышечно

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ГРГ - гонадотропин-рилизиг-гормон

ИГХ - иммуногистохимическое (исследование)

КТ - компьютерная томография

ЛТ - лучевая терапия

МЕ - международные единицы

МКА - моноклональные антитела

МРТ - магниторезонансная томография

п/к - подкожно

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

РКТ - рентгеновская компьютерная томография

РМЖ - рак молочной железы

РМЭ - радикальная мастэктомия

РОД - разовая очаговая доза

РП - рецепторы прогестерона

РЭ - рецепторы эстрогенов

СЛУ - сторожевой лимфатический узел (узлы)

СОД - суммарная очаговая доза

сут. - сутки

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХТ - химиотерапия

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭКГ - электрокардиография

BRCA - гены рака молочной железы (breast cancer gene)

HER2 - 2-й рецептор эпидермального фактора роста человека (human epidermal growth factor receptor 2)

Ki67 - антиген, определяющийся в делящихся клетках

Термины и определения

1. Краткая информация

1.1 Определение

Рак молочной железы - злокачественная опухоль, исходящая из эпителия ткани молочной железы.

1.2 Этиология и патогенез

У 3 - 10% больных раком молочной железы развитие заболевания связано с наличием мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHECK, NBS1, tP53. У остальных пациентов рак молочной железы имеет спорадический характер.

В качестве факторов риска развития данной патологии рассматриваются: раннее менархе, поздняя менопауза, отсутствие родов, наличие абортов, курение, алкоголь, наличие сахарного диабета, ожирение или повышенный индекс массы тела, низкая физическая активность [1].

1.3 Эпидемиология

Рак молочной железы (РМЖ) - наиболее частое злокачественное заболевание у женщин в РФ. В 2015 году зарегистрировано 66366 новых случаев, что составляет 20,8% от всей опухолевой патологии у женщин. Средний возраст заболевших составил 61,2 года. Ежегодный стандартизованный показатель прироста заболеваемости составил 1,8% за последние 10 лет. Кумулятивный риск развития РМЖ составляет 5,4% при продолжительности жизни 74 года. В последние годы увеличивается количество пациентов, у которых заболевание диагностировано в I - II стадиях. Так в 2015 году этот показатель составил 69,5%, тогда как 10 лет назад равнялся 61,8%. Летальность в течение первого года после установки диагноза снижается в течение десяти лет с 10,9% в 2005 году до 6,6 в 2015. Доля женщин, состоящих на учете 5 и более лет, составляет 59,8%.

В структуре смертности женского населения РМЖ также находится на первом месте, составляя 17,0%.

РМЖ у мужчин составляет менее 1% опухолей этой локализации, занимая 0,3% в структуре заболеваемости. Принципы диагностики и лечения РМЖ у мужчин не отличаются от таковых у женщин [2].

1.4 Кодирование по МКБ 10

Злокачественное новообразование молочной железы (C50):

C50.0 - Соска и ареолы

C50.1 - Центральной части молочной железы

C50.2 - Верхневнутреннего квадранта молочной железы

C50.3 - Нижневнутреннего квадранта молочной железы

C50.4 - Верхненаружного квадранта молочной железы

C50.5 - Нижненаружного квадранта молочной железы

C50.6 - Подмышечной задней части молочной железы

C50.8 - Поражение молочной железы, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

C50.9 - Молочной железы неуточненной части

1.5 Классификация

1.5.1. Международная гистологическая классификация (2012)

- Эпителиальные опухоли

- Микроинвазивный рак

- Инвазивный рак молочной железы

- Инвазивный рак без признаков специфичности (NST)

- Плеоморфный рак (8022/3)

- Рак с гигантскими остеокластоподобными стромальными клетками

- Рак с трофобластической дифференцировкой

- Рак с меланомоподобными участками

- Инвазивный дольковый рак

- Классический дольковый рак

- Солидный дольковый рак

- Альвеолярный дольковый рак

- Плеоморфный дольковый рак

- Тубулярный дольковый рак

- Смешанный дольковый рак

- Тубулярный рак (8211/3)

- Криброформный рак

- Муцинозный рак (8480/3)

- Рак с признаками медуллярности

- Медуллярный рак (8513/3)

- Атипичный медуллярный рак (8513/3)

- Инвазивный рак без признаков специфичности (NST) с признаками медуллярности

- Рак с апокринной дифференцировкой

- Рак с перстневидно-клеточной дифференцировкой

- Инвазивный микроппапиллярный рак

- Метапластический рак без признаков специфичности

- Железисто-плоскоклеточный рак низкой степени злокачественности

- Фиброматозоподобный метапластический рак

- Плоскоклеточный рак (8052/2, 8084/3, 8045/3)

- Веретеноклеточный рак (8032/3)

- Метапластический рак с мезенхимальной дифференцировкой

- Хондроидная дифференцировка

- Костная дифференцировка

- Другие типы мезенхимальной дифференцировки

- Смешанный метапластический рак

- Миоэпителиальный рак (8982/3)

- Редкие типы

- Рак с нейроэндокринными признаками

- Нейроэндокринная опухоль, высоко дифференцированная

- Нейроэндокринный рак, низкодифференцированный (мелкоклеточный рак)

- Рак с нейроэндокринной дифференцировкой

- Секреторный рак (8502/3)

- Инвазивный папиллярный рак

- Актинический рак

- Мукоэпидермоидный рак (8430/3)

- Полиморфный рак

- Онкоцитарный рак (8290/3)

- Липидсодержащий рак

- Гликогенсодержащий светлоклеточный рак

- Рак сальной железы

- Опухоли типа слюнной железы/кожной железы

- Цилиндрома (8200/0)

- Светлоклеточная гидраденома (8402/0)

- Эпителиально-миоэпителиальный опухоли

- Плеоморфная аденома (8940/0)

- Аденомиоэпителиома (8983/0)

- Аденомиоэпителиома с раком

- Железисто-кистозный рак (8200/3)

- Предраковые очаги

- Протоковый рак in situ (8201/2)

- Дольковое новообразование

- Дольковый рак in situ (8520/2)

- Классический дольковый рак in situ

- Плеоморфный дольковый рак in situ

- Атипическая дольковая гиперплазия

- Внутрипротоковые пролиферативные очаги (информация приведена справочно)

- Обычная протоковая гиперплазия

- Цилиндрически-клеточные очаги включая плоскую атипию эпителия

- Атипическая протоковая гиперплазия

- Папиллярные очаги (информация приведена справочно)

- Внутрипротоковая папиллома (8503/0)

- Внутрипротоковая папиллома с атипической гиперплазией

- Внутрипротоковая папиллома с протоковым раком in situ

- Внутрипротоковая папиллома с дольковым раком in situ

- Внутрипротоковый папиллярный рак (8503/2)

- Инкапсуллированный папиллярный рак (8343/3)

- Инкапсуллированный папиллярный рак с инвазией

- Солидный папиллярный рак

- In situ (8050/2)

- Инвазивный

- Доброкачественная эпителиальная пролиферация (информация приведена справочно)

- Склерозирующий аденоз ----

- Апокринный аденоз

- Микрогландулярный аденоз

- Радиальный рубец/сложный склерозирующий очаг

- Аденомы (8140/0)

- Тубулярная аденома (8263/0)

- Лактирующая аденома (8201/0)

- Апокринная аденома (8401/0)

- Протоковая аденома (8503/0)

- Мезенхимальные опухоли (лечение соответствует опухолям мягких тканей и костей)

- Нодулярный фасциит

- Миофибробластома (8825/0)

- Фиброматоз десмоидного типа

- Воспалительная миофибробластическая опухоль (8825/1)

- Доброкачественные сосудистые опухоли

- Гемангиома (9120/0)

- Ангиоматоз ----

- Атипические сосудистые очаги

- Псевдоангоиматозная стромальная гиперплазия

- Зернистоклеточная опухоль

- Доброкачественная опухоль оболочек периферических нервов

- Нейрофиброма (9540/0)

- Шваннома (9560/0)

- Липома (8850/0)

- Ангиолипома (8856/0)

- Липосаркома (8850/3)

- Ангиосаркома (9120/3)

- Рабдомиосаркома (8900/3)

- Остеосаркома (9180/3)

- Лейомиома (8890/0)

- Лейомиосаркома (8890/3)

- Фиброэпителиальные опухоли (лечение соответствует опухолям мягких тканей)

- Фиброаденома (9010/0)

- Листовидная опухоль (9020/1)

- Доброкачественная

- Промежуточная

- Злокачественная

- Перидуктальная стромальная опухоль низкой степени злокачественности

- Гамартома ----

- Опухоли соска (информация приведена справочно)

- Аденома соска (8506/0)

- Сирингоматозная аденома

- Болезнь Педжета соска (8540/3)

- Злокачественная лимфома (лечение соответствует лимфомам)

- Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (9680/3)

- Лимфома Беркитта (9687/3)

- T-клеточная лимфома

- Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK негативная (9702/3)

- экстранодальная B-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны типа MALT

- Фолликулярная лимфома (9690/3)

- Метастатические опухоли (лечение зависит от локализации первичной опухоли)

- Опухоли молочной железы у мужчин (лечение одинаковое у мужчин и женщин)

- Гинекомастия ----

- Рак

- Инвазивный рак

- Рак in situ (8010/2)

- Клинические варианты

- Воспалительный (маститоподобный) рак

- Двусторонний рак молочных желез

8540/3 Болезнь Педжета (C50._)

8543/3 Внутрипротоковый рак и болезнь Педжета (C50._)

8541/3 Инфильтрирующий протоковый рак и болезнь Педжета (C50._)

------- Поликистоз (см. SNOMED)

------- Протока расширение (см. SNOMED)

8502/3 Секреторный рак (C50._)

8502/3 Ювенильный рак (C50._)

1.6 Стадирование

1.6.1 Классификацию осуществляют согласно системе TNM (7 издание, 2010) [4]

Выделяют клиническую и патоморфологическую стадии РМЖ, которые могут существенно различаться. Клиническое стадирование осуществляют на основании результатов проведенного клинического обследования, патоморфологическое - на основании заключения морфолога после операции.

T - первичная опухоль;

Tx - недостаточно данных для оценки опухоли;

Tis (DCIS) протоковый рак in situ;

Tis (LCIS) дольковый рак in situ;

Tis (Paget) - рак Педжета (соска) без признаков опухоли (при наличии опухоли оценку проводят по ее размеру);

T1mic - микроинвазия [1] 0,1 см в наибольшем измерении;

Примечание:

T1a - опухоль от 0,1 см до 0,5 см в наибольшем измерении;

T1b - опухоль от 0,5 см до 1 см в наибольшем измерении;

T1c - опухоль от 1 см до 2 см в наибольшем измерении;

T2 - опухоль от 2 см до 5 см в наибольшем измерении;

T3 - опухоль более 5 см в наибольшем измерении;

T4 - опухоль любого размера с прямым распространением на грудную стенку [2] или кожу;

T4a - прорастание грудной стенки;

T4b - отек (включая "лимонную корочку") или изъязвление кожи молочной железы либо сателлиты в коже железы;

T4c - признаки, перечисленные в пп. 4а и 4б;

T4d - воспалительный (отечный) рак [3];

N - регионарные лимфатические узлы;

Nx - недостаточно данных для оценки поражения регионарных лимфатических узлов;

N0 - нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов;

N1 - метастазы в смещаемых подмышечных лимфатических узлах (на стороне поражения);

N2 - метастазы в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения, спаянные между собой или фиксированные, либо клинически определяемые метастазы во внутригрудные лимфатические узлы при отсутствии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов;

N2a - метастазы в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения, спаянные между собой или фиксированные;

N2b - клинически определяемые метастазы во внутригрудных лимфатических узлах при отсутствии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов;

N3 - метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения, либо клинически определяемые метастазы во внутригрудных лимфатических узлах при наличии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов, либо метастазы в надключичные лимфатические узлы на стороне поражения (независимо от состояния подмышечных и внутригрудных лимфатических узлов);

N3a - метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения;

N3b - метастазы во внутригрудных лимфатических узлах при наличии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов;

N3c - метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения;

M - отдаленные метастазы;

Mx - недостаточно данных для определения отдаленных метастазов;

M0 - нет признаков отдаленных метастазов;

M1 - имеются отдаленные метастазы [4];

Патологоанатомическая классификация

pT - первичная опухоль;

- для патологоанатомической классификации необходимо исследование первичной опухоли; по краю производимой резекции не должно быть опухолевой ткани,

- если по краю резекции имеется лишь микроскопическое распространение опухолевой ткани, то случай может классифицироваться как pT,

- при классификации pT обязательно измеряют инвазивный компонент;

pN - регионарные лимфатические узлы.

Для определения патологоанатомической классификации необходимо выполнение подмышечной лимфаденэктомии (уровень I). В подобном эксцизионном материале обычно около 6 лимфатических узлов. Для уточнения патоморфологической классификации исследуют один или несколько сторожевых лимфатических узлов. Если классификация основывается только на данных биопсии сторожевых лимфатических узлов без дополнительного исследования подмышечных лимфатических узлов, то она кодируется (sn), например, pN1(sn);

pNx - недостаточно данных (не найдено лимфатических узлов, не удалены);

pN0 - нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов при гистологическом исследовании, дополнительные методы определения изолированных опухолевых клеток не проводились;

pN0 (I-) - нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов при гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях;

pN0 (I+) - нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов при гистологическом исследовании;

pN1 - микрометастазы или метастазы в 1 - 3 подмышечных лимфатических узлах и/или микроскопическое поражение внутригрудных лимфатических узлов, выявленное по методике исследования (клинически не определяемых) "сторожевых" лимфатических узлов;

PN1mic - микрометастазы (более 0,2 мм, но менее 2,0 мм);

pN1a - метастазы в 1 - 3 подмышечных лимфатических узлах, один из которых более 2 мм в наибольшем измерении;

pN1b - микроскопическое поражение внутригрудных лимфатических узлов, выявленное по методике исследования (клинически не определяемых) "сторожевых" лимфатических узлов;

pN1c - метастазы в 1 - 3 подмышечных лимфатических узлах и микроскопическое поражение внутригрудных лимфатических узлов, выявленное по методике исследования (клинически не определяемых) "сторожевых" лимфатических узлов;

pN2 - метастазы в 4 - 9 подмышечных лимфатических узлах или клинически определяемое поражение внутригрудных лимфатических узлов при отсутствии поражения подмышечных лимфатических узлов;

pN2a - метастазы в 4 - 9 подмышечных лимфатических узлах (как минимум одно скопление >= 2 мм);

pN2b - клинически определяемое поражение внутригрудных лимфатических узлов при отсутствии поражения подмышечных лимфатических узлов;

PN3 - метастазы в 10 и более подмышечных лимфатических узлах или подключичных лимфатических узлах, или клинически определяемое поражение внутригрудных и подмышечных лимфатических узлов, или поражение 4 и более подмышечных лимфатических узлов с микроскопическим поражением клинически интактных внутригрудных лимфатических узлов, либо поражение надключичных лимфатических узлов;

PN3a - метастазы в 10 и более подмышечных лимфатических узлах (> 2 мм) или в подключичные лимфатические узлы;

pN3b - клинически определяемое поражение внутригрудных и подмышечных лимфатических узлов, или поражение более 3 подмышечных лимфатических узлов с микроскопическим поражением клинически интактных внутригрудных лимфатических узлов;

pN3c - метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения;

pM - отдаленные метастазы;

pM - категории, соответствующие категории M;

G - степень дифференцировки ткани опухоли;

Gx - степень дифференцировки нельзя установить;

G1 - высокая степень дифференцировки ткани;

G2 - умеренная степень дифференцировки ткани;

G3 - низкая степень дифференцировки ткани;

G4 - недифференцированная опухоль;

ypN состояние регионарных лимфатических узлов после лекарственного лечения

ypN после лечения должно быть оценено так же, как и до лечения (клинически N).

Обозначение (sn) используют в том случае, если оценка "сторожевого" узла была проведена после лечения. Если обозначение (sn) отсутствует, то предполагают, что оценка подмышечных узлов была выполнена после их диссекции.

Рубрикацию X (ypNx) нужно использовать, если не была выполнена оценка ypN после лечения (sn) или диссекции подмышечных лимфатических узлов.

Категория N аналогичны тем, которые используют для pN.

Стадирование представлено в таблице 1:

Таблица 1 - Группировка по стадиям

[1] Микроинвазия - распространение опухолевых клеток через базальную мембрану в прилежащие ткани фокусом не более 0,1 см в наибольшем измерении. При наличии множественных фокусов классификацию проводят по наибольшему измерению. Нельзя использовать сумму фокусов. Наличие множественных фокусов должно быть отмечено так же, как это делается при множественных инвазивных карциномах.

[2] Грудная стенка включает ребра, межреберные мышцы, переднюю зубчатую мышцу, но без грудных мышц.

[3] Воспалительная форма рака молочной железы характеризуется диффузным утолщением кожи с плотными краями, обычно без подлежащей пальпируемой массы. Если биопсия кожи отрицательна и нет локализованной опухолевой массы, при патологической классификации употребляют категорию pTx, а при клинической - T4d. При оценке категории pT определяют инвазивный компонент. Втяжение кожи, ретракция соска или другие кожные изменения, за исключением относящихся к T4б и T4d, могут оцениваться как T1, T2 и T3, не влияя на стадирование.

[4] Легкое - pul, кости - oss, печень - hep, плевра - ple, брюшина - per, костный мозг - mar, головной мозг - bra, кожа - ski, надпочечники - adr, лимфатические узлы - lym, другие - oth.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

- Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза у пациента с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [5].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

Комментарии: У 3 - 10% больных раком молочной железы развитие заболевания имеет наследственный характер и может быть связано с наличием мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHECK, NBS1, tP53.

2.2 Физикальное обследование

- Рекомендуется физикальный осмотр, включающий пальпацию молочных желез и зон регионарного метастазирования (подмышечных, над-, подключичных).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV).

Комментарии: При осмотре необходимо обратить внимание на симметрию молочных желез, состояние сосково-ареолярного комплекса, наличие отека кожи, других кожных симптомов. При пальпации необходимо обратить внимание на наличие узловых образований, уплотнений, определить их подвижность, наличие инфильтрации окружающих тканей, размер и консистенцию лимфоузлов.

2.3 Лабораторная диагностика

- Рекомендуется выполнять развернутые клинический и биохимический анализы крови, включая показатели функции печени (билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ), исследование свертывающей системы крови, анализы крови на уровень фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола, анализ мочи.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

Комментарии: исследование уровня фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола проводится пациенткам для оценки функции яичников (подробно смотри в разделе 3.1.6).

- Рекомендуется выполнять гистологическое и иммуногистохимическое исследование биопсийного и/или операционного гистологического материала [5].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарии:

При исследовании биопсийного материала в заключении должны быть указаны: гистологический вариант, степень дифференцировки, и определение РЭ/РП, HER2 и Ki67.

При исследовании операционного материала в заключении должны быть указаны:

1. Расстояние до ближайшего края резекции;

2. Состояние краев резекции;

3. Размеры опухоли в трех взаимно-перпендикулярных измерениях;

4. Гистологическое строение опухоли;

5. Степень дифференцировки опухоли;

6. pT;

7. pN (с указанием общего числа исследованных и пораженных лимфоузлов);

8. Наличие лимфоваскулярной, периневральной инвазии (отрицательный результат также должен быть констатирован);

9. Степень патоморфологического ответа опухоли по шкале RCB (при наличии предшествующего комбинированного лечения) отдельно в опухоли и метастатически измененных лимфатических узлах.

Определение в опухоли и/или в пораженных опухолью лимфатических узлах уровня экспрессии РЭ и РП является обязательным; предпочтение отдают ИГХ-методу. Результат определения рецепторного статуса должен включать данные о процентном содержании РЭ+ и РП+ клеток и интенсивности окрашивания. Одновременно ИГХ-методом должны быть определены уровни экспрессии HER2 и Ki67, которые также учитываются при планировании терапии. При спорном результате ИГХ-анализа HER2 следует провести определение амплификации гена HER2 методом in situ гибридизации (FISH или CISH).

- Рекомендуется выполнять цитологическое исследование пунктата из опухоли и лимфатических узлов [5].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III).

Комментарий: Показания к выполнению пункции в разделе 2.5.

- Генетическое тестирование рекомендуется в следующих случаях [1]:

- при отягощенном наследственном анамнезе - наличии РМЖ у 2 и более близких родственников;

- у женщин моложе 50 лет, страдающих РМЖ;

- при первично-множественном РМЖ;

- при тройном негативном фенотипе опухоли;

- при РМЖ у мужчин.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb).

2.4 Инструментальная диагностика

- Рекомендуется выполнить билатеральную маммографию + УЗИ молочных желез и регионарных зон [5].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

- Рекомендуется выполнить МРТ молочных желез при наличии показаний [38].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

Комментарий: показания к выполнению МРТ молочных желез:

1. возраст до 30 лет,

2. наличие мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHECK, NBS1, tP53,

3. высокая рентгенологическая плотность молочных желез,

4. наличие имплантатов молочных желез при невозможности выполнения качественного маммографического исследования,

5. наличие долькового рака in situ [17].

- Рекомендуется выполнить УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза для исключения отдаленного метастазирования.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - III).

- В случае, если результаты УЗИ органов брюшной полости неоднозначны или малоинформативны, рекомендуется выполнить КТ или МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием [19].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

- Рекомендуется выполнить рентгенографию грудной клетки в двух проекциях либо КТ органов грудной клетки для исключения отдаленного метастазирования [5].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III).

Комментарий: КТ органов грудной клетки является стандартом уточняющей диагностики при раке молочной железы в большинстве развитых стран для исключения метастазов в легкие, лимфоузлы средостения. На практике данное исследование может быть отчасти заменено рентгенологическим исследованием у пациентов с небольшой местной распространенностью опухолевого процесса.

- Рекомендуется выполнить остеосцинтиграфию при подозрении на метастатическое поражение костей скелета [5].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

Комментарий: При операбельном раке молочной железы сцинтиграфия скелета выполняется в случае наличия болей в костях либо повышенном уровне щелочной фосфатазы. При местнораспространенном и метастатическом раке показано выполнение данного исследования всем больным.

- Рекомендуется выполнить биопсию очагов в органах и тканях под контролем УЗИ/КТ при подозрении на метастазы в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения [5].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III)

- Рекомендуется выполнить ПЭТ-КТ при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения [5].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III)

- Рекомендуется выполнить МРТ или КТ головного мозга с внутривенным контрастированием при подозрении на метастатическое поражение головного мозга [5]. Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa).

- Рекомендуется выполнить ЭКГ для исключения патологии сердечной деятельности [5].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IV).

- Рекомендуется при подготовке к хирургическому лечению с целью оценки функционального статуса по показаниям проводить дополнительное обследование:

- эхокардиографию,

- холтеровское мониторирование сердечной деятельности,

- исследование функции внешнего дыхания,

- УЗДГ сосудов шеи и нижних конечностей,

- консультации врача-кардиолога, врача-эндокринолога, врача-невропатолога и других врачей-специалистов в зависимости от сопутствующей патологии.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV).

2.5 Иная диагностика

- Рекомендуется выполнить трепанобиопсию (кор-биопсию) опухоли (желательно под навигационным контролем) с патоморфологическим исследованием опухолевой ткани и определением рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП), HER2 и Ki67 [5].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III)

Комментарий: Патоморфологический диагноз устанавливают с помощью исследования биопсийного материала, он должен быть получен до всех видов лечебных воздействий. Трепанобиопсия выполняется с использованием автоматической или полуавтоматической системы с диаметром иглы 14 - 18 G либо вакуум-ассистированной системой с диаметром иглы 8 - 12 G. Должно быть получено не менее трех столбиков ткани. Заключительный патоморфологический диагноз устанавливается в соответствии с действующими классификациями ВОЗ и TNM после изучения всех удаленных тканей. При назначении предоперационной системной терапии до начала лечения должно быть проведено полноценное клиническое стадирование; трепанобиопсию опухоли желательно выполнять, даже если на первом этапе планируется оперативное лечение.

- Рекомендуется выполнить тонкоигольную аспирационную биопсию (пункцию) опухоли (желательно под навигационным контролем) с цитологическим исследованием материала в случае невозможности выполнения трепанобиопсии опухоли [5].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa).

- В случае начала лечения с неоадъювантной лекарственной терапии для правильного стадирования по системе TNM рекомендуется выполнить тонкоигольную аспирационную биопсию (пункцию) регионарных лимфатических узлов (желательно под навигационным контролем) с цитологическим исследованием материала при наличии данных о возможном их метастатического поражения [5].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa).

3. Лечение

Общие принципы пороговым значением при определении РП считается 20%; значение Ki67 следует оценивать, исходя из опыта локальной патоморфологической лаборатории: например, если медиана значений Ki67 при гормонозависимом РМЖ составляет в данной лаборатории 20%, то значение этого показателя, равное <= 10%, следует расценивать как низкое, а >= 30% - как высокое;

Таблица 3. Алгоритм назначения адъювантной системной терапии в зависимости от молекулярно-биологического подтипа и степени распространенности рака молочной железы

3.1.5. Адъювантная (неоадъювантная) химиотерапия.

- Рекомендуется при проведении адъюватной (неоадъювантной) химиотерапии использовать стандартные режимы с соблюдением оптимальной дозовой интенсивности; необходимо избегать необоснованной (в отсутствие токсичности) редукции доз препаратов и увеличения интервалов между курсами [22].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

- Рекомендуется последовательное (а не одновременное!) использование антрациклинов и таксанов; при назначении паклитаксела предпочтительно еженедельное введение, особенно при тройном негативном варианте [39].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

- Рекомендуется применять режимы нео- и адъювантной химиотерапии, представленные в табл. 4 и 5 [35 - 45].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

Таблица 4. Рекомендуемые режимы адъювантной химиотерапии HER2-отрицательного рака молочной железы

--------------------------------

<1> Возможна замена доксорубицина на эпирубицин в равноэффективной дозе (соотношение равноэффективных доз доксорубицина и эпирубицина составляет 1:2); кардиотоксичность эпирубицина и доксорубицина при использовании препаратов в равноэффективных дозах одинакова;

<2> Требуется профилактическое назначение Г-КСФ (филграстима);

<3> При противопоказаниях для назначения антрациклинов.

Таблица 5. Рекомендуемые режимы адъювантной терапии HER2-положительного рака молочной железы

--------------------------------

<1> Не рекомендуется одновременное введение антрациклинов и анти-HER2 препаратов (трастузумаба, пертузумаба) ввиду высокого риска кардиотоксичности;

<2> Введение анти-HER2 препаратов (трастузумаба, пертузумаба) должно начинаться одновременно с безантрациклиновым таксансодержащим режимом;

<3> Возможно использование лекарственной формы трастузумаба для подкожного введения в дозе 600 мг/5 мл (независимо от массы тела пациента) 1 раз в 3 нед.; нагрузочная доза не требуется;

<4> Режим может быть использован при T1b (> 5 мм, но <= 10 мм) и N0;

<5> Требуется профилактическое назначение Г-КСФ (филграстима);

<6> Режим может быть использован при противопоказаниях для назначения антрациклинов;

<7> Режим может быть рекомендован больным, не получавшим пертузумаб неоадъювантно, при N >= 2 и отсутствии в опухоли РЭ и РП; пертузумаб вводится в сочетании с трастузумабом в течение 12 мес.

Минимальная длительность адъювантной терапии трастузумабом составляет 6 мес., оптимальная - 12 мес., включая дооперационный этап в случае проведения неоадъювантной терапии.

3.1.6. Адъювантная гормонотерапия

- Рекомендована адъювантная гормонотерапия всем больным с гормонозависимыми опухолями независимо от возраста, функции яичников, стадии заболевания, HER2 статуса, проведения адъювантной химиотерапии или анти-HER2 терапии. Гормонозависимыми считаются опухоли с определяемой экспрессией РЭ в >= 1% клеток инвазивного РМЖ [49].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

- Рекомендовано оценивать функцию яичников перед начало гормонотерапии. Выбор режима гормонотерапии зависит от функции яичников (табл. 6, 7) [46 - 50].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib)

Таблица 6. Лекарственные препараты, рекомендуемые для адъювантной гормонотерапии рака молочной железы

--------------------------------

<1> Могут использоваться независимо от функции яичников;

<2> Только для больных в менопаузе, в том числе достигнутой с помощью овариальной супрессии;

<3> Только для больных с сохранной функцией яичников при необходимости овариальной супрессии; аналоги ГРГ рекомендуется вводить 1 раз в 28 дней.

Таблица 7. Рекомендуемые режимы адъювантной гормонотерапии рака молочной железы в зависимости от функции яичников

--------------------------------

<1> К факторам неблагоприятного прогноза относятся T3-4, поражение >= 4 подмышечных лимфоузлов, G3, гиперэкспрессия/амплификация HER2, высокий Ki67, выраженная лимфоваскулярная инвазия;

<2> Оптимальная продолжительность овариальной супрессии не определена, обычно назначается на срок 2 - 5 лет; необходима в течение всего срока приема ингибиторов ароматазы.

Комментарии: Тамоксифен может использоваться как у больных в менопаузе, так и при сохранной функции яичников. Ингибиторы ароматазы противопоказаны при сохранной функции яичников и могут назначаться только больным, достигшим стойкой менопаузы (см. критерии менопаузы), в том числе с помощью овариальной супрессии. Терапия ингибиторами ароматазы ассоциируется с меньшей частотой тромбоэмболических осложнений и рака эндометрия и с большей частотой остеопороза (и связанных с ним переломов костей) и осложнений со стороны сердечно сосудистой системы по сравнению с тамоксифеном. Ингибиторы ароматазы третьего поколения (летрозол, анастрозол, эксеместан) равно эффективны.

Критериями менопаузы являются:

- билатеральная овариэктомия;

- возраст >= 60 лет;

- возраст < 60 лет:

- в отсутствие химиотерапии, терапии тамоксифеном или торемифеном и ОС: аменорея в течение >= 12 мес. в сочетании с постменопаузальными уровнями ФСГ и эстрадиола;

- в процессе терапии тамоксифеном или торемифеном: постменопаузальные уровни ФСГ и эстрадиола.

При сохранной менструальной функции на момент начала химиотерапии (например, адъювантной) аменорея не является достаточным признаком достижения менопаузы, и для назначения препаратов, разрешенных к применению только у больных в менопаузе, необходимо выключение функции яичников с помощью любого доступного способа либо регулярное определение уровней ФСГ и эстрадиола.

Для достижения овариальной супрессии могут быть использованы следующие методы:

- хирургический (билатеральная овариэктомия); вызывает необратимое выключение функции яичников;

- лекарственный (аналоги ГРГ; см. табл. 5):

- вызывает обратимое подавление функции яичников;

- не всегда обеспечивает полное подавление функции яичников, особенно у женщин молодого возраста; для подтверждения полной овариальной супрессии необходимо определение эстрадиола в сыворотке крови; определение ФСГ в период лечения аналогами ГРГ неинформативно; прием ингибиторов ароматазы следует начинать через 6 - 8 недель после первого введения аналогов ГРГ;

- аналоги ГРГ вводятся ежемесячно;

- лучевой; вызывает необратимое выключение функции яичников.

Оптимальный метод овариальной супрессии не определен. У молодых женщин, не завершивших репродуктивную функцию, следует отдать предпочтение аналогам ГРГ, подавляющим функцию яичников обратимо.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств Ib).

3.1.7. Остеомодифицирующие препараты в адъювантной терапии.

Рекомендовано рассмотреть назначение остеомодифицирующих препаратов больным гормонозависимым РМЖ в постменопаузе (в т.ч. получающим овариальную супрессию) с целью профилактики остеопороза и снижения риска рецидива болезни могут быть назначены:

- остеомодифицирующие препараты [бисфосфонаты (золедронат 4 мг в/в 1 раз в 6 мес.) или деносумаб 60 п/к 1 раз в 6 мес.] в течение 2 лет;

- витамин D 800 МЕ/сут. внутрь ежедневно + кальций 1500 мг/сут. внутрь ежедневно;

- контроль минеральной плотности костей (денситометрия) 1 раз в год [51].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

3.1.8. Неоадъювантная лекарственная терапия первично операбельного рака молочной железы.

- Рекомендована неоадъювантная лекарственная терапия при соблюдении следующих условий:

- тройной негативный фенотип или положительный HER2 статус.

- доказанный инвазивный первично операбельный РМЖ (T2N0M0, T2N1M0, T3N0M0, T3N1M0) и наличие всех критериев, за исключением размеров опухолевого узла, свидетельствующих о возможности выполнения органосохраняющей операции;

- согласие больной на выполнение органосохраняющей операции; с пациенткой должна быть обсуждена необходимость лучевой терапии в случае выполнения органосохраняющего лечения, а также вероятность повторной операции при обнаружении резидуальной опухоли в краях резекции;

- четкие показания к проведению данного вида лекарственной терапии по результатам дооперационного обследования; при отсутствии достаточной информации (например, о размерах опухолевого узла, состоянии подмышечных лимфоузлов, наличии инвазивного компонента при внутрипротоковом РМЖ) на первом этапе показано оперативное лечение с изучением удаленной опухоли.

Рекомендуемая последовательность различных методов неоадъювантной терапии представлена на рисунке 2.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

Комментарии: Очередность лекарственного и хирургического лечения не влияет на безрецидивную и общую выживаемость. Неоадъювантная лекарственная терапия при первично операбельном РМЖ позволяет:

1. выполнить органосохраняющую операцию и улучшить косметический эффект;

2. улучшить прогноз в случае достижения полного патоморфологического ответа (по сравнению с больными, у которых не достигнут полный патоморфологический ответ), особенно при тройном негативном и HER2-положительном РМЖ;

3. оценить эффект лекарственной терапии и своевременно прекратить ее в случае прогрессирования (с выполнением хирургического лечения).

- Рекомендуется перед началом неоадъювантной лекарственной терапии провести полноценное клинико-лабораторное обследование (см. раздел 2. "Диагностика"), в том числе биопсия опухоли с гистологическим исследованием и определением РЭ, РП, HER2 и Ki67.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

Рис. 3. Рекомендуемая последовательность использования различных видов лечения в случае неоадъювантной терапии.

- Рекомендуется в качестве неоадъювантной лекарственной терапии использовать стандартные режимы ХТ и таргетной терапии (табл. 8).

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Таблица 8. Рекомендуемые режимы неоадъювантной лекарственной терапии рака молочной железы

--------------------------------

<1> Возможна замена доксорубицина на эпирубицин в равноэффективной дозе (соотношение равноэффективных доз доксорубицина и эпирубицина составляет 1:2); кардиотоксичность эпирубицина и доксорубицина при использовании препаратов в равноэффективных дозах одинакова;

<2> Режим может быть использован при тройном негативном фенотипе;

<3> Не рекомендуется одновременное введение антрациклинов и анти-HER2 препаратов (трастузумаба, пертузумаба) ввиду высокого риска кардиотоксичности;

<4> Введение анти-HER2 препаратов (трастузумаба, пертузумаба) должно начинаться одновременно с безантрациклиновым таксансодержащим режимом;

<5> Возможно использование лекарственной формы трастузумаба для подкожного введения в дозе 600 мг/5 мл (независимо от массы тела пациента) 1 раз в 3 нед.; нагрузочная доза не требуется;

<6> Режим может быть использован при противопоказаниях для назначения антрациклинов;

<7> Режим может быть использован в качестве неоадъювантной терапии при опухолях >= T2 или >= N1.

- Неоадъювантная химиотерапия при первично операбельном люминальном A варианте РМЖ не рекомендуется.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

Комментарии: Основные принципы неоадъювантной лекарственной терапии:

- следует использовать препараты и режимы с наибольшей ожидаемой эффективностью;

- все необходимые курсы химиотерапии рекомендуется проводить до операции, так как это повышает вероятность достижения полной морфологической регрессии;

- если все запланированные курсы химиотерапии проведены до операции, адъювантная химиотерапия не назначается; если по каким-либо причинам на дооперационном этапе не удалось провести все запланированные курсы химиотерапии, то недостающие курсы проводятся после операции; больным РМЖ с тройным негативным фенотипом (отрицательные РЭ, РП и HER2), получившим неоадъювантную химиотерапию антрациклинами и таксанами в полном объеме, при наличии резидуальной опухоли может быть назначена адъювантная химиотерапия капецитабином (2000 мг/м2 в 1-й - 14-й дни каждые 3 нед. в течение 6 мес.);

- оптимальный интервал времени от начала лечения до оценки эффекта зависит от вида лечения, но не должен превышать 6 - 8 недель. Оценку эффекта следует производить с помощью осмотра и инструментальных методов, зафиксировавших патологические изменения в молочной железе и регионарных зонах до начала лечения;

- при получении "быстрого" (в результате 2 - 4 курсов химиотерапии) клинического эффекта не следует сокращать объем химиотерапии менее чем до 6 - 8 курсов.

- При отсутствии достаточных материальных ресурсов, гарантирующих проведение оптимальной неоадъювантной лекарственной терапии (антрациклины, таксаны, трастузумаб, пертузумаб, колониестимулирующие факторы, если таковые показаны), целесообразно на первом этапе выполнить хирургическое лечение.

Рекомендуется использовать алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при первично операбельном РМЖ в случае неоадъювантной лекарственной терапии первично операбельного РМЖ, представленный на рис. 3 [52 - 59].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

3.2. Местнораспространенный первично неоперабельный инвазивный рак молочной железы

РМЖ стадий IIIA (кроме T3N1M0), IIIB и IIIC, в т.ч. инфильтративно-отечная форма, является первично неоперабельным и требует лекарственной терапии в качестве первого этапа лечения. Локальное лечение (хирургическое, лучевое) на первом этапе не показано. Основной целью лекарственной терапии является уменьшение размеров опухоли с целью достижения операбельного состояния. Тактика лечения местнораспространенного первично неоперабельного РМЖ представлена на рис. 4.

3.2.1 Лекарственное лечение

Неоадъювантная лекарственная терапия проводится по тем же правилам, что и при первично операбельном РМЖ (табл. 8). Больным в менопаузе с люминальным A подтипом РМЖ может быть рекомендована неоадъювантная ГТ, которую следует проводить в течение 4 - 8 мес. или до достижения максимального эффекта. Препаратами выбора для неоадъювантной ГТ являются ингибиторы ароматазы.

Алгоритм назначения адъювантной лекарственной терапии аналогичен таковому при первично операбельном РМЖ:

- адъювантная ХТ, как правило, не назначается, если все запланированные курсы проведены до операции; больным РМЖ с тройным негативным фенотипом, получившим неоадъювантную ХТ антрациклинами и таксанами в полном объеме, при наличии резидуальной опухоли может быть назначена адъювантная ХТ капецитабином (2000 мг/м2 в 1-й - 14-й дни каждые 3 нед. в течение 6 мес.);

- адъювантная гормонотерапия назначается всем больным с гормонозависимыми опухолями (табл. 6, 7);

- адъювантная анти-HER2 терапия назначается всем больным при HER2-положительных опухолях. Минимальным объемом адъювантной анти-HER2 терапии является введение трастузумаба в течение 6 мес., оптимальным - в течение 12 мес., включая дооперационный этап. Больным, не получавшим неоадъювантно пертузумаб, при N >= 2 и отсутствии в опухоли РЭ и РП в качестве оптимального объема лечения может быть рекомендована двойная анти-HER2 блокада трастузумабом и пертузумабом в течение 12 мес. [21, 22].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

3.2.2 Хирургическое лечение

- Рекомендуется выполнять мастэктомию с подмышечной, подлопаточной и подключичной лимфаденэктомией. При подрастании опухоли к большой грудной мышце выполняется частичная резекция мышцы. При необходимости дефект замещается перемещенным кожно-мышечным лоскутом [18].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

Комментарий при невозможности выполнения органосохраняющие операции

- Рекомендуется выполнение органосохраняющей операции с подмышечной, подлопаточной и подключичной лимфаденэктомией для стадии IIIA и IIIC при получении хорошего эффекта после предоперационной лекарственной терапии [18, 19].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

Комментарии: Объем оперативного вмешательства определяет хирург в зависимости от расположения опухоли, соотношения размера опухоли и объема молочной железы. Желательно рассмотреть возможность выполнения подкожной или кожесохраняющей мастэктомии с подмышечной, подлопаточной и подключичной лимфаденэктомией с одномоментной или отсроченной реконструкцией. Метод и сроки реконструкции определяются на консилиуме совместно хирургом и радиотерапевтом с учетом предстоящей терапии; при наличии показаний к лучевой терапии рекомендовано выполнить отсроченную реконструктивно-пластическую операцию после завершения курса лучевой терапии.

3.2.3 Лучевая терапия

- Рекомендуется после РМЭ или органосохраняющих операций проводить ЛТ на мягкие ткани передней грудной стенки и зоны лимфооттока - над-, подключичную и подмышечную области, цепочку ипсилатеральных парастернальных лимфатических узлов - РОД 2 Гр, СОД 48 - 50 Гр. При необходимости возможно проведение "буста" на послеоперационный рубец или ложе удаленной опухоли до СОД 60 Гр за весь курс лечения. При наличии остаточных метастазов в над- или подключичных л/узлвх рекомендовано их локальное облучение до СОД 60 - 64 Гр за весь курс ЛТ (при выборе локальных полей облучения необходимо выполнение УЗИ или КТ-исследований); при указании на врастание опухоли в кожу молочной железы ЛТ рекомендовано проводить с использованием тканеэквивалентных болюсов для создания адекватного дозового распределения. [20]

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

- Рекомендуется ЛТ после РМЭ или органосохраняющих операций у больных местнораспространенными формами РМЖ проводить вне зависимости от степени лечебного патоморфоза опухоли после неоадъювантной лекарственной терапии [20].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

Комментарии: Начало ЛТ - через 4 - 12 недель после операции (при условии полного заживления операционной раны); в случае проведения адъювантной ХТ - через 3 - 4 недели после завершения лекарственной терапии.

- Рекомендуется при неоперабельном/нерезектабельном опухолевом процессе после завершения лекарственного лечения или отказе больной от операции провести курс дистанционной ЛТ в период от 2 до 4 недель после завершения лекарственной терапии, возможно одновременно с лекарственной терапией (после консилиума радиотерапевта и химиотерапевта) [20].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb).

- Рекомендуется проводить ЛТ на молочную железу РОД 2,5 Гр, СОД 45 - 50 Гр (50 - 56 иГР) и на все зоны лимфооттока РОД 2,5 Гр, СОД 40 - 45 Гр (45 - 50 иГр) с последующей оценкой эффекта и повторным обсуждением тактики лечения хирургом и радиологом. Если возможно хирургическое лечение предпочтительно выполнение РМЭ [20].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb).

- Рекомендуется при невозможности выполнения операции или отказе пациентки от нее ЛТ проводить по радикальной программе с суммарной дозой за весь курс лечения на молочную железу 55 - 60 Гр (60 - 65 иГр), локально на опухоль - до 60 - 65 Гр (65 - 70 иГр) в зависимости от количества курсов и эффективности предшествующей ХТ; локально на отдельные определяемые метастатические лимфоузлы до 55 - 60 Гр (60 - 65 иГр) при выборе локальных полей облучения необходимо УЗИ или КТ-исследование [20].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb).

Комментарии: При узловых формах РМЖ эффективно использование локальной СВЧ-гипертермии (после подведения СОД 15 Гр) с температурой в опухоли 42 - 43 °C, число сеансов перегревания 6 - 8.

3.3 Рецидивный и метастатический рак молочной железы

Общие принципы лечения рецидивного и метастатического рака молочной железы.

Терапия изолированных местных рецидивов имеет целью излечение и должна проводиться аналогично лечению первичной опухоли с подключением необходимых методов диагностики (в т.ч. с определением РЭ, РП, HER2 и Ki67 в рецидивной опухоли) и лечения (см. раздел 3.1.6, посвященный адъювантной и неоадъювантной лекарственной терапии).

Лечение диссеминированной болезни является паллиативным и направлено на улучшение качества жизни и увеличение ее продолжительности. Основным методом лечения метастатической болезни является лекарственная терапия. Единого стандарта лечения метастатического РМЖ не существует.

- Рекомендуется морфологическое (гистологическое или цитологическое) исследование первичной опухоли с определением РЭ, РП, HER2 и Ki67 выполнять во всех случаях впервые выявленного метастатического РМЖ, а также во всех возможных случаях в метастатических очагах при прогрессировании после первичного лечения раннего и местнораспространенного РМЖ [21 - 23].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III).

- Рекомендовано выбор варианта лекарственной терапии осуществлять с учетом биологических маркеров (РЭ и РП, HER2, Ki67) и клинико-анамнестических особенностей больного и включает химио- и/или гормонотерапию, которые могут дополняться таргетной терапией по показаниям. При необходимости в дополнение к системной терапии могут проводиться локальные виды лечения (лучевой и хирургический). При метастазах в костях, особенно осложненных болевым синдромом и гиперкальциемией, показано назначение остеомодифицирующих препаратов (см. соответствующий раздел) [21 - 23].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III).

3.3.1. Гормонотерапия рецидивного и метастатического рака молочной железы.

- Рекомендуется проводить гормонотерапию гормонозависимого (люминального) РМЖ даже при наличии висцеральных метастазов. Исключение составляют быстропрогрессирующие варианты РМЖ, сопровождающиеся висцеральным кризом, в том числе развившимся в процессе предшествующих линий гормонотерапии, а также гормонорезистентные случаи.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

Комментарии: Признаками висцерального криза являются:

- множественное метастатическое поражение внутренних органов;

- клинические и/или лабораторные признаки нарушения функции внутренних органов, создающие угрозу жизни пациента и требующие быстрого достижения противоопухолевого эффекта.

- Рекомендуется больным гормонозависимым HER2-положительным РМЖ, не нуждающимся в немедленном начале химиотерапии, начинать гормонотерапию (ингибиторами ароматазы) в сочетании с анти-HER2 препаратом (см. раздел 3.1.6).

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

- Рекомендуется гормонотерапию одной линии проводить до прогрессирования болезни (данные осмотра и инструментального обследования или появление/усиление симптомов, связанных с опухолевым ростом) или признаков неприемлемой токсичности. В отсутствие признаков висцерального криза рекомендуется последовательное назначение всех возможных линий гормонотерапии.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

Комментарии: При выборе варианта гормонотерапии следует учитывать функцию яичников, предшествующую гормонотерапию и ее эффективность, сопутствующую патологию. Алгоритм гормонотерапии больных в менопаузе представлен на рис. 5. Больным с сохранной функцией яичников могут быть назначены селективные модуляторы рецепторов эстрогенов или подавление функции яичников любым доступным способом в сочетании с гормонотерапией, рекомендованной больным в менопаузе (рис. 5; табл. 9). Одновременное использование химио- и гормонотерапии не рекомендуется.

- Рекомендуется при неэффективности трех последовательных линий гормонотерапии (это свидетельствует об устойчивости к данному виду лечения) назначать химиотерапию.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Таблица 9. Рекомендуемые режимы гормонотерапии метастатического HER2-отрицательного рака молочной железы [21 - 23, 61 - 69].

--------------------------------

<1> Только для больных в пременопаузе;

<2> Для больных в пременопаузе и менопаузе;

<3> Только для больных в менопаузе;

<4> Для больных HER2-отрицательным РМЖ; нет данных об эффективности данного режима у больных, получавших ранее комбинацию "летрозол + палбоциклиб", а также "эксеместан + эверолимус";

<5> Для больных HER2-отрицательным РМЖ в качестве первой линии ГТ;

<6> Для больных HER2-отрицательным РМЖ в удовлетворительном общем состоянии, с нормальной функцией внутренних органов (в том числе при нормальном уровне глюкозы в крови) при наличии признаков резистентности к нестероидным ингибиторам ароматазы (прогрессирование в процессе адъювантной или лечебной терапии летрозолом/анастрозолом или в ближайшие 12 мес. после завершения приема этих препаратов +/- одна линия ХТ); при прогрессировании на фоне терапии эксеместаном и эверолимусом нет данных об эффективности другой линии гормонотерапии с включением эверолимуса.

--------------------------------

<1> <= 12 мес. после завершения адъювантной ГТ;

<2> >= 12 мес. после завершения адъювантной ГТ;

<3> Вариант ГТ зависит от предшествующего лечения и его эффективности.

Рис. 7. Алгоритм выбора варианта гормонотерапии люминального HER2-отрицательного рака молочной железы у больных в постменопаузе в зависимости от предшествующего лечения и его эффективности.

3.3.2. Химиотерапия рецидивного и метастатического рака молочной железы

- Рекомендуется химиотерапию проводить следующим категориям больных: [21, 22]

- РМЖ с отрицательными РЭ и РП;

- люминальный РМЖ, резистентный к гормонотерапии;

- люминальный РМЖ с признаками висцерального криза.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

Комментарии: Стандарта химиотерапии первой линии рецидивного и метастатического РМЖ нет. Выбор режима должен быть индивидуальным и учитывать особенности опухоли и больного, а также состав и эффективность предшествующей, в т.ч. адъювантной/неоадъювантной химиотерапии, если таковая проводилась.

- Рекомендуется если антрациклины не назначались ранее, то использовать их в первой линии.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

- Рекомендуется последовательное назначение химиопрепаратов в монотерапии.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

- Рекомендуется в качестве комбинированной терапии использовать антрациклин-содержащие режимы, а также режимы, включающие платиновые производные. Комбинировать между собой антрациклины, таксаны, винорелбин, капецитабин не рекомендуется.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

- В табл. 10 представлены режимы химиотерапии, рекомендуемые при рецидивном и метастатическом РМЖ [21 - 23, 70 - 100].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

Комментарии:

Таблица 10. Режимы химиотерапии, рекомендуемые при рецидивном и метастатическом раке молочной железы

--------------------------------

<1> Суммарная доза антрациклинов с учетом всех линий терапии, включая адъювантную, не должна превышать 450 - 500 мг/м2 для доксорубицина и 900 мг/м2 для эпирубицина.

<2> Рекомендуется еженедельное введение паклитаксела.

- Рекомендуется химиотерапию с использованием одной и той же комбинации продолжать до прогрессирования болезни, доказанного клинически и/или с помощью методов инструментальной диагностики, или неприемлемой/дозолимитирующей токсичности. Длительная стабилизация болезни расценивается как положительный эффект лечения и не должна являться основанием для прекращения или смены терапии в отсутствие неприемлемой/дозолимитирующей токсичности.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

Комментарии: Не существует стандартных подходов к проведению второй и последующих линий химиотерапии, равно как и каких-либо данных, свидетельствующих о преимуществах того или иного препарата или режима. Продолжение химиотерапии после третьей линии может обсуждаться для больных в удовлетворительном общем состоянии, ответивших на предшествующие линии химиотерапии.

3.3.3. Таргетная (анти-HER2) терапия.

- Рекомендуется больным HER2-положительным РМЖ назначать анти-HER2-терапию в сочетании с химио- или гормонотерапией (при люминальных опухолях). При первом эпизоде прогрессирования на фоне терапии трастузумабом возможно продолжение лечения этим же препаратом со сменой химио-/гормонотерапевтического компонента. Рекомендуемые режимы анти-HER2-терапии представлены в табл. 11.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

Таблица 11. Режимы лекарственной терапии HER2-положительного рецидивного и метастатического рака молочной железы

--------------------------------

<1> Возможно использование лекарственной формы трастузумаба для подкожного введения в дозе 600 мг/5 мл (независимо от массы тела пациента) 1 раз в 3 нед.; нагрузочная доза не требуется;

<2> Для больных, получавших трастузумаб.

3.3.4. Хирургическое лечение и лучевая терапия

Стандартных подходов к использованию этих методов лечения при рецидивном и метастатическом раке нет. При необходимости, они могут быть назначены после консилиума с участием химиотерапевта, хирурга, радиотерапевта.

3.3.5. Наблюдение в процессе лечения. Оценка эффекта.

Наблюдение в процессе лечения имеет целью оценить пользу проводимой терапии (эффект) и ее возможные осложнения (токсичность) и внести необходимые коррективы (смена режима, редукция доз, отмена лечения, назначение симптоматической терапии и т.д.). Наблюдение включает периодический осмотр и оценку различных симптомов, лабораторных данных и результатов инструментального обследования.

- Рекомендуется оценку эффекта проводить после каждых 2 - 3 мес. гормонотерапии и каждых 2 - 3 курсов химиотерапии с помощью данных общего осмотра, выяснения жалоб, анализов крови и результатов инструментальных методов обследования, выявивших патологию на этапе первоначальной диагностики. Интервалы между обследованиями могут быть изменены в зависимости от конкретной клинической ситуации [118].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств Ib).

Комментарий: Результаты осмотра и обследования классифицируются следующим образом:

- объективный эффект: существенное уменьшение размеров и/или количества опухолевых очагов; является показанием для продолжения проводимой терапии в отсутствие серьезной токсичности;

- стабилизация болезни: отсутствие значимых изменений размеров и количества опухолевых очагов; при удовлетворительном общем состоянии и хорошей переносимости лечение может быть продолжено;

- прогрессирование заболевания является показанием к смене лечения. При подозрении на прогрессирование болезни по данным осмотра необходимо выполнить уточняющие обследования, в т.ч. с оценкой зон, не обследовавшихся до начала терапии. Признаками прогрессирования являются:

- появление и/или усугубление симптомов, обусловленных опухолевым ростом (например, боли или одышки);

- существенное увеличение размеров или появление новых опухолевых очагов, выявляемых при осмотре;

- ухудшение общего состояния (дифференцировать с токсичностью лечения);

- немотивированная потеря веса (дифференцировать с токсичностью лечения);

- повышение ЩФ, АЛТ, АСТ, билирубина (дифференцировать с токсичностью лечения);

- гиперкальциемия;

- появление новых и/или существенное увеличение имевшихся ранее очагов по данным объективных методов обследования; при оценке результатов сканирования костей следует иметь в виду, что репарация метастазов в костях, начавшаяся в результате эффективной противоопухолевой терапии (в сочетании с остеомодифицирующими агентами) и сопровождающаяся повышенным метаболизмом, может создавать формальную картину прогрессирования за счет появления на сканограммах новых очагов и увеличения накопления радиофармпрепарата в имевшихся очагах, особенно при первом оценочном исследовании [21 - 23].

4. Реабилитация

- Рекомендуется с целью увеличения объема движений, уменьшения болевого синдрома и улучшения качества жизни после операции на молочной железе и аксиллярной зоне начинать раннее выполнение комплекса ЛФК [101].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

- Рекомендуется применение низкоинтенсивного лазерного облучения (НИЛИ) на область операции, подмышечную область (при наличии возможности), что уменьшает болевой синдром в области операции и увеличивает объем движений верхней конечности [102].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

- Рекомендуется для профилактики лимфостаза проведение следующих мероприятий [103, 104]:

- Проведение дренажного массажа в послеоперационном периоде;

- Мягкий массаж в области послеоперационной раны для профилактики образования грубых рубцовых изменений;

- Раннее начало выполнение комплекса ЛФК;

- Контроль веса, профилактика ожирения;

- Профилактика рожистого воспаления, уход за кожными покровами;

- Исключение подъема тяжести (более 2 кг);

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

- Рекомендуется при возникновении лимфостаза проводить полную противозастойную терапию, включающую в себя мануальный лимфодренаж, ношение компрессионного трикотажа, выполнение комплекса ЛФК, уход за кожей [105].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

- Рекомендуется при возникновении лимфостаза обратить внимание пациента на необходимость снижения веса [106].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

- Рекомендуется при возникновении лимфостаза при наличии возможности использовать:

- перемежающуюся пневмокомпрессию верхней конечности в сочетании с полной противозастойной терапией [107].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

- Низкоинтенсивная лазеротерапия в сочетании с полной противозастойной терапией [108, 109];

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

- Электротерапия в сочетании с полной противозастойной терапией [110];

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

- Низкочастотная магнитотерапия в сочетании с полной противозастойной терапией [111];

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa).

- Глубокая осцилляция (в сочетании с полной противозастойной терапией массаж переменным электрическим полем) в сочетании с полной противозастойной терапией [112];

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa).

- Рекомендуется проводить реабилитацию, ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведенных хирургических вмешательств и/или химиотерапии.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV).

5. Профилактика

Основной целью наблюдения является максимально раннее выявление местных рецидивов и рака контралатеральной молочной железы, так как это обеспечивает возможность радикального лечения.

- Рекомендуется после окончания лечения проводить осмотр от 1 до 4 раз в год (в зависимости от конкретной клинической ситуации) в течение первых 5 лет, далее - ежегодно [116 - 118].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

- Рекомендуется ежегодно выполнять двухстороннюю (в случае органосохраняющей операции) или контралатеральную маммографию в сочетании с УЗИ регионарных зон и области послеоперационного рубца [116 - 118].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

- При отсутствии жалоб и симптомов, подозрительных в отношении прогрессирования болезни, рутинное лабораторное и инструментальное обследование (R-графическое, УЗИ, радиоизотопное, в т.ч. КТ, МРТ, ПЭТ-КТ) не рекомендуется [116 - 118].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

- Рекомендуется ежегодно проводить осмотр врачом-гинекологом женщин с не удаленной маткой, получающих адъювантно тамоксифен.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

Комментарии: Любые патологические состояния, подозрительные в отношении рака эндометрия, требуют своевременной диагностики. Рутинное выполнение УЗИ и биопсии эндометрия (диагностическое выскабливание) в отсутствие жалоб не рекомендуется [116 - 118].

- Рекомендуется обращать особое внимание на отдаленные нежелательные эффекты, в частности остеопороз, особенно у женщин, длительно получающих ингибиторы ароматазы, а также достигших ранней менопаузы в результате противоопухолевой терапии. Этой категории пациенток рекомендовано ежегодное выполнение денситометрии и профилактическое назначение препаратов кальция (1200 - 1500 мг/сут.) и витамина D (400 - 800 ME/сут.), а также остеомодифицирующих препаратов (бисфосфонаты, деносумаб) по показаниям [116 - 118].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III).

- Рекомендуется информировать пациенток о пользе здорового образа жизни, включающего рациональную диету, достижение и поддержание идеальной массы тела, ведение активного образа жизни [21 - 23, 60].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III).

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Критерии оценки качества медицинской помощи

Список литературы

1. Эндокринно-чувствительные опухоли репродуктивной системы: руководство для врачей/[И.В. Высоцкая и др.]; - Москва: Спец. изд-во мед. кн. (СИМК), 2014. - 126,

2. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность) М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России, - 2017. - илл. - 250 с.

3. WHO classification of tumours of the breast. Lakhani, Sunil R; International Agency for Research on Cancer; World Health Organization. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2012. 240 p.

4. International Union Against Cancer (UICC). TNM Classification of Malignant Tumours, 7th ed. Sobin L.H., Gospodarowicz M.K., Wittekind Ch., eds. New York: Wiley-Blackwell; 2009.

5. Members of the Breast Cancer Disease Site Group. Baseline staging tests in primary breast cancer. Hamm C, Tey R, reviewers. Toronto (ON): Cancer Care Ontario; 2011 Nov 1 [Endorsed 2011 Oct 11]. Program in Evidence-based Care Evidence-Based Series No.: 1 - 14 Version 2 EDUCATION AND INFORMATION 2015. https://www.cancercare.on.ca/common/pages/UserFile.aspx? serverId=6&path=/File%20Database/CCO%20Files/PEBC/pebc l-14f.pdf

6. ICRU Report 50 Journal of the ICRU Issueded:l November 1999; ICRU Report 83 Journal of the ICRU Vol 10, N 1, 2010

7. Hussain M Cunnick GH Management of lobular carcinoma in-situ and atypical lobular hyperplasia of the breast--a review. Eur J Surg Oncol. 2011 Apr; 37(4):279-89.

8. Virnig BA, Tuttle TM, Shamliyan T, Kane RL. Ductal carcinoma in situ of the breast: a systematic review of incidence, treatment, and outcomes. J Natl Cancer Inst. 2010 Feb 3; 102(3):170-8.

9. Goodwin A, Parker S, Ghersi D, Wilcken N. Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast--a systematic review of the randomised trials. Breast. 2009 Jun; 18(3):143-9

10.