Клинические рекомендации Рак молочной железы (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2021

Возрастная категория: Взрослые

Год окончания действия: 2023

ID: 379

- Ассоциация онкологов России

- Общероссийская общественная организация "Российское общество клинической онкологии"

- Общероссийская общественная организация "Российское общество онкомаммологов"

Список сокращений

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

БСЛУ - биопсия сторожевых лимфатических узлов

в/в - внутривенно

в/м - внутримышечно

ВГН - верхняя граница нормы

КСФ - колониестимулирующие факторы

ГРГ - гонадотропин-рилизинг-гормон

ГТ - гормонотерапия

ИГХ - иммуногистохимическое (исследование)

КТ - компьютерная томография

ЛТ - лучевая терапия

ЛФК - лечебная физическая культура

МЕ - международные единицы

МРТ - магниторезонансная томография

п/к - подкожно

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

РМЖ - рак молочной железы

РМЭ - радикальная мастэктомия

РОД - разовая очаговая доза

РП - рецепторы прогестерона

РЭ - рецепторы эстрогенов

СЛУ - сторожевой лимфатический узел (узлы)

СОД - суммарная очаговая доза

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХТ - химиотерапия

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

BRCA - гены рака молочной железы (breast cancer gene)

CDK - циклинзависимые киназы (cyclin-dependent kinases)

HER2 - 2-й рецептор эпидермального фактора роста человека (human epidermal growth factor receptor 2)

Ki67 - антиген, определяющийся в делящихся клетках

NGS - метод высокопроизводительного секвенирования (next generation sequencing)

PI3K - фосфатидилинозитол-3-киназа (phosphatidylinositol 3-kinase)

PI3KCA - ген, кодирующий PI3K

Термины и определения

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) - шкала оценки общего состояния онкологического пациента до начала лечения, в процессе и после его окончания по 5-степенной системе (рекомендована Восточной кооперативной онкологической группой).

Биологическая терапия - терапия, включающая таргетную и иммунотерапию, оказывающая цитотоксическое действие на опухолевые клетки, компоненты противоопухолевой системы, а также блокирование различных этапов онкогенеза.

Биопсия сторожевого лимфатического узла (сторожевых лимфатических узлов) - метод получения гистологического материала из лимфатического узла (узлов), который считается первым/первыми на пути лимфогенного распространения опухоли. Желательно удаление не менее 2-х лимфатических узлов. Наличие или отсутствие метастазов определяет показания к выполнению лимфаденэктомии в полном объеме.

Буст - дополнительное облучение опухоли или ложа удаленной опухоли.

Восстановительные (реконструктивные) операции - операции, направленные на полное восстановление или замену неработающего органа таким же органом, а также восстанавливающие физиологическую сущность, которая была нарушена в процессе хирургического вмешательства.

Линия химиотерапии - порядок введения химиотерапевтических препаратов, применяемый в зависимости от отношения к существующим стандартным протоколам.

Цикл химиотерапии - введение химиотерапевтического препарата в определенной дозе, режиме и методике введения, с учетом интервала между введениями.

Курс химиотерапии - совокупность циклов химиотерапии; назначение противоопухолевых препаратов по определенной, запланированной схеме с соблюдением различных временных интервалов между введениями лекарственных средств.

Адъювантная химиотерапия - химиотерапия, применяемая после локального воздействия на опухоль с целью эрадикации или длительного подавления микрометастазов.

Неоадъювантная химиотерапия - химиотерапия, применяемая до локального воздействия на опухоль с целью уменьшения массы опухоли, снижения стадии заболевания, уменьшения объема дальнейшего хирургического или лучевого вмешательства либо определения чувствительности опухоли к проводимому лекарственному лечению.

Системная химиотерапия - введение препаратов внутрь, подкожно, внутривенно, внутримышечно и ректально, рассчитанное на общий противоопухолевый эффект.

Гормонотерапия (эндокринотерапия) - лечение новообразований препаратами, воздействующими на эндокринную систему, а также их синтетическими аналогами, действующими на гормональные рецепторы.

Иммуногистохимическое исследование - метод микроскопического исследования тканей, обеспечивающий наиболее специфическое выявление в них искомых веществ и основанный на обработке срезов маркированными специфическими антителами к выявляемому веществу (антигену).

Радикальная лучевая терапия - курабельная доза ионизирующего воздействия на зону клинического распространения опухоли и профилактическое облучение зон возможного субклинического поражения, приводящее к полному уничтожению опухоли и регионарных метастазов.

Радикальное хирургическое лечение - стандартное, разработанное для каждой конкретной локализации опухоли, вмешательство, предполагающее удаление пораженного опухолью органа или его части единым блоком с зонами регионарного метастазирования в пределах здоровых тканей при отсутствии отдаленных метастазов.

Морфологическое исследование - определение гистологического или цитологического строения опухоли и степени дифференцировки.

Поддерживающая терапия - терапия, целью которой является профилактика и облегчение симптомов заболевания или симптомов, связанных с токсическим воздействием лечебных мероприятий, поддержание хорошего качества жизни пациентов, независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии.

Схема лечения - режимы или протоколы лекарственного лечения, как правило, сочетающие несколько противоопухолевых.

Таргетная (молекулярно-нацеленная) терапия - противоопухолевые препараты, направленно действующие на молекулы, участвующие в процессе канцерогенеза и определяющие способность опухоли к прогрессированию и метастазированию.

Прогрессирование - увеличение более чем на 25% одной или более опухолей либо появление новых очагов поражения.

Операбельная опухоль - опухоль, локализация которой, а также анатомофункциональные нарушения в пораженном органе, степень распространения, наличие отдаленных метастазов, тип роста и ее гистологическое строение позволяют выполнить хирургическое лечение.

Органосохраняющая операция - операция, которая предполагает удаление опухолевого узла с небольшим количеством окружающей здоровой ткани, с возможным проведением в дальнейшем одного из видов дополнительного (адъювантного) лечения.

Резектабельная опухоль - опухоль, которую возможно удалить технически с учетом степени ее распространения.

Ремиссия - период течения болезни, который проявляется значительным ослаблением (неполная ремиссия) или исчезновением (полная ремиссия) симптомов (признаков) заболевания.

Локальный рецидив - возникновение той же опухоли в том же органе или на месте ее хирургического иссечения или лучевого лечения.

Регионарный рецидив - возникновение той же опухоли в зоне регионарного лимфооттока после оперативного иссечения или лучевого лечения.

Локо-регионарный рецидив - возникновение той же опухоли в зоне регионарного лимфооттока и в том же органе или на месте ее хирургического иссечения или лучевого лечения.

Диссеминированный рак = генерализованный рак = метастатический рак - опухоль с отдаленными метастазами.

Местно-распространенный рак - выход опухоли за пределы пораженного органа, с вовлечением окружающих тканей и/или лимфатических узлов, но без образования отдаленных метастазов.

Первичная опухоль (tumour) - первичный очаг злокачественного новообразования, основными характеристиками которого являются размеры и местное распространение.

Метастазы регионарные (nodulus) - метастазы опухоли по лимфатической системе в регионарные лимфатические узлы.

Метастазы отдаленные (metastasis) - метастазы опухоли, распространяющиеся гематогенным путем в отдаленные органы и ткани.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Рак молочной железы (РМЖ) - злокачественная опухоль, исходящая из эпителия ткани молочной железы.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Не существует единого этиологического фактора развития рака молочной железы. У 3 - 10% пациентов с РМЖ развитие заболевания связано с наличием мутаций в генах рака молочной железы (breast cancer gene) (BRCA)1, BRCA2, CHEK, NBS1, IP53. У остальных пациентов РМЖ имеет спорадический характер.

В качестве факторов риска развития данной патологии рассматриваются раннее менархе, поздняя менопауза, отсутствие родов, наличие абортов, курение, алкоголь, наличие сахарного диабета, ожирение или повышенный индекс массы тела, низкая физическая активность [1].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Рак молочной железы - наиболее частое злокачественное заболевание у женщин в РФ. В 2018 году зарегистрировано 70 682 новых случая, что составляет 20,9% в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин. Средний возраст заболевших составил 61,5 года. Среднегодовой темп прироста заболеваемости (стандартизованный показатель) составил 1,97% за последние 10 лет. Кумулятивный риск развития РМЖ в 2018 году составил 5,87% при продолжительности жизни 74 года. В последние годы увеличивается количество пациентов, у которых заболевание диагностировано в I - II стадиях. Так, в 2018 году этот показатель составил 71,2%, тогда как 10 лет назад равнялся 62,7%. Стандартизованный показатель смертности снизился с 2008 по 2018 гг. с 17,05 до 14,02 соответственно. Риск умереть от рака молочной железы у женщин в 2018 г. составил 1,6%. Доля женщин, состоящих на учете 5 и более лет, составляет 59,8%.

В структуре смертности женского населения РМЖ также находится на первом месте, составляя 16,2%.

РМЖ у мужчин составляет менее 1% опухолей этой локализации, занимая 0,3% в структуре заболеваемости. Принципы диагностики и лечения РМЖ у мужчин не отличаются от таковых у женщин [2].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Карцинома in situ молочной железы (D05):

D05.0 - Дольковая карцинома in situ.

D05.1 - Внутрипротоковая карцинома in situ.

D05.7 - Другая карцинома in situ молочной железы.

D05.9 - Карцинома in situ молочной железы неуточненная.

Злокачественное новообразование молочной железы (C50):

C50.0 - соска и ареолы.

C50.1 - центральной части молочной железы.

C50.2 - верхневнутреннего квадранта молочной железы.

C50.3 - нижневнутреннего квадранта молочной железы.

C50.4 - верхненаружного квадранта молочной железы.

C50.5 - нижненаружного квадранта молочной железы.

C50.6 - подмышечной задней части молочной железы.

C50.8 - поражение молочной железы, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций.

C50.9 - молочной железы неуточненной части.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.5.1. Международная гистологическая классификация

В настоящее время используется международная гистологическая классификация РМЖ Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) 2019 года [3] согласно которой выделяют:

1.5.2. Стадирование

Для стадирования РМЖ следует использовать TNM-8 классификацию Союза по международному противораковому контролю (Union for International Cancer Control, UICC) [4]. Выделяют клиническую и патоморфологическую стадии РМЖ, которые могут существенно различаться. Клиническое стадирование осуществляют на основании результатов клинического обследования, патоморфологическое - на основании заключения морфолога после операции.

T - первичная опухоль;

Tx - недостаточно данных для оценки опухоли;

T0 - нет признаков первичной опухоли;

Tis (DCIS) - протоковый рак in situ;

Tis (Paget) - рак Педжета (соска) без признаков опухоли (при наличии опухоли оценку проводят по ее размеру);

T1mic - микроинвазия [1] <= 0,1 см в наибольшем измерении.

Примечание:

T1a - опухоль > 1 мм, но <= 5 мм в наибольшем измерении;

T1б - опухоль > 5 мм, но <= 10 мм в наибольшем измерении;

T1c - опухоль > 10 мм, но <= 20 мм в наибольшем измерении;

T2 - опухоль > 20 мм, но <= 50 мм в наибольшем измерении;

T3 - опухоль > 50 мм в наибольшем измерении;

T4 - опухоль любого размера с прямым распространением на грудную стенку [2] и/или кожу;

T4a - прорастание грудной стенки, исключая инвазию только в грудные мышцы;

T4б - отек (включая "апельсиновую корочку") или изъязвление кожи молочной железы либо сателлиты в коже железы;

T4c - признаки, перечисленные в пунктах T4a и T4б;

T4d - воспалительный (отечный) рак [3];

N - регионарные лимфатические узлы [4];

Nx - недостаточно данных для оценки поражения регионарных лимфатических узлов;

N0 - нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов;

N1 - метастазы в смещаемых подмышечных лимфатических узлах (на стороне поражения);

N2 - метастазы в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения, спаянные между собой или фиксированные, либо клинически определяемые метастазы во внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлах при отсутствии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов;

N2a - метастазы в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения, спаянные между собой или фиксированные;

N2b - клинически определяемые метастазы во внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлах при отсутствии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов;

N3 - метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения, либо клинически определяемые метастазы во внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлах при наличии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов, либо метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения (независимо от состояния подмышечных и внутренних маммарных лимфатических узлов);

N3a - метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения;

N3b - метастазы во внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлах при наличии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов;

N3c - метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения.

M - отдаленные метастазы;

M0 - нет признаков отдаленных метастазов;

M1 - имеются отдаленные метастазы [5].

Патологоанатомическая классификация

pT - первичная опухоль:

- для патологоанатомической классификации необходимо исследование первичной опухоли; по краю производимой резекции не должно быть опухолевой ткани;

- если по краю резекции имеется лишь микроскопическое распространение опухолевой ткани, то случай может классифицироваться как pT;

- при классификации pT обязательно измеряют инвазивный компонент;

pN - регионарные лимфатические узлы.

Для определения патологоанатомической классификации необходимо выполнение подмышечной лимфаденэктомии (уровень I). В подобном эксцизионном материале обычно около 6 лимфатических узлов. Для уточнения патоморфологической классификации исследуют один или несколько сторожевых лимфатических узлов. Если классификация основывается только на данных биопсии сторожевых лимфатических узлов (БСЛУ) без дополнительного исследования подмышечных лимфатических узлов, то она кодируется (sn), например, pN1(sn);

pNx - недостаточно данных (не найдено лимфатических узлов, не удалены);

pN0 - нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов при гистологическом исследовании, дополнительные методы определения изолированных опухолевых клеток не проводились;

pN0 (I-) - нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов при гистологическом и иммуногистохимических (ИГХ) исследованиях;

pN0 (I+) - нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов при гистологическом исследовании;

pN1 - микрометастазы или метастазы в 1 - 3 подмышечных лимфатических узлах и/или микроскопическое поражение внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов, выявленное по методике исследования (клинически не определяемых) "сторожевых" лимфатических узлов;

pN1mic - микрометастазы (более 0,2 мм, но менее 2,0 мм);

pN1a - метастазы в 1 - 3 подмышечных лимфатических узлах, один из которых более 2 мм в наибольшем измерении;

pN1b - микроскопическое поражение внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов, выявленное по методике исследования (клинически не определяемых) "сторожевых" лимфатических узлов;

pN1c - метастазы в 1 - 3 подмышечных лимфатических узлах и микроскопическое поражение внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов, выявленное по методике исследования (клинически не определяемых) "сторожевых" лимфатических узлов;

pN2 - метастазы в 4 - 9 подмышечных лимфатических узлах или клинически определяемое поражение внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов при отсутствии поражения подмышечных лимфатических узлов;

pN2a - метастазы в 4 - 9 подмышечных лимфатических узлах (как минимум одно скопление >= 2 мм);

pN2b - клинически определяемое поражение внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов при отсутствии поражения подмышечных лимфатических узлов;

pN3 - метастазы в 10 и более подмышечных лимфатических узлах или подключичных лимфатических узлах, или клинически определяемое поражение внутренних маммарных (парастернальных) и подмышечных лимфатических узлов, или поражение 4 и более подмышечных лимфатических узлов с микроскопическим поражением клинически интактных внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов, либо поражение надключичных лимфатических узлов;

pN3a - метастазы в 10 и более подмышечных лимфатических узлах (> 2 мм) или в подключичных лимфатических узлах;

pN3b - клинически определяемое поражение внутренних маммарных (парастернальных) и подмышечных лимфатических узлов, или поражение более 3 подмышечных лимфатических узлов с микроскопическим поражением клинически интактных внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов;

pN3c - метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения;

pM - отдаленные метастазы;

pM - категории, соответствующие категории М;

G - степень дифференцировки ткани опухоли;

Gx - степень дифференцировки нельзя установить;

G1 - высокая степень дифференцировки ткани, 3 - 5 баллов по шкале SBR [6];

G2 - умеренная степень дифференцировки ткани, 6 - 7 баллов по шкале SBR;

G3 - низкая степень дифференцировки ткани, 8 - 9 баллов по шкале SBR;

G4 - недифференцированная опухоль;

ypT - состояние первичной опухоли после лекарственного лечения;

ypN - состояние регионарных лимфатических узлов после лекарственного лечения;

ypN - после лечения должно быть оценено так же, как и до лечения (клинически N).

Обозначение (sn) используют в том случае, если оценка "сторожевого" узла была проведена после лечения. Если обозначение (sn) отсутствует, то предполагают, что оценка подмышечных узлов была выполнена после их диссекции.

Рубрикацию X (ypNX) нужно использовать, если не была выполнена оценка ypN после лечения (sn) или диссекции подмышечных лимфатических узлов.

Категория N аналогична тем, которые используют для pN.

Клиническое (анатомическое) стадирование РМЖ представлено в таблице 1.

Таблица 1. Группировка рака молочной железы по стадиям

--------------------------------

[1] Микроинвазия - распространение опухолевых клеток через базальную мембрану в прилежащие ткани фокусом не более 0,1 см в наибольшем измерении. При наличии множественных фокусов классификацию проводят по наибольшему измерению. Нельзя использовать сумму размеров фокусов. Наличие множественных фокусов должно быть отмечено так же, как это делается при множественных инвазивных карциномах.

[2] Грудная стенка включает ребра, межреберные мышцы, переднюю зубчатую мышцу, но без грудных мышц.

[3] Воспалительная форма РМЖ характеризуется диффузным утолщением кожи с плотными краями, обычно без подлежащей пальпируемой массы. Если биопсия кожи отрицательна и нет локализованной опухолевой массы, при патологической классификации употребляют категорию pTx, а при клинической - T4d. При оценке категории pT определяют инвазивный компонент. Втяжение кожи, ретракция соска или другие кожные изменения, за исключением относящихся к T4б и T4d, могут оцениваться как T1, T2 и T3, не влияя на стадирование.

[4] Индексы (sn) или (f) должны быть добавлены к категории N для обозначения способа подтверждения метастатического поражения лимфоузлов - с помощью БСЛУ (sn) или тонкогоигольной аспирационной/core-биопсии (f) (без последующего удаления лимфоузлов) соответственно

[5] Легкое - pul, кости - oss, печень - hep, плевра - pie, брюшина - per, костный мозг - mar, головной мозг - bra, кожа - ski, надпочечники - adr, лимфатические узлы - lym, другие - oth.

[6] SBR - шкала Scarff-Bloom-Richardson, Ноттингемская модификация

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Различают несколько клинических форм РМЖ: узловую, диффузную (отечно-инфильтративную, рожистоподобную, маститоподобную и панцирную), а также рак Педжета соска.

Основным клиническим проявлением узловой формы является наличие узлового образования в ткани молочной железы, хотя клиническая картина чрезвычайно многообразна и, в первую очередь, зависит от стадии заболевания. Условно симптомы узловой формы РМЖ можно разделить на характерные для ранних и поздних стадий заболевания.

К клиническим симптомам ранних форм относятся следующие:

- наличие опухолевого узла в ткани молочной железы;

- плотная консистенция опухоли (опухоль может быть деревянистой или даже каменистой плотности);

- ограниченная подвижность либо полное ее отсутствие; как правило, безболезненность опухоли, наличие симптома "умбиликации" - втяжения кожи над опухолью, определяемого при сдвигании кожи;

- наличие одиночного плотного подвижного лимфатического узла в подмышечной области на стороне опухоли, либо нескольких аналогичных лимфоузлов, не спаянных между собой;

- возможны кровянистые выделения из соска, которые встречаются лишь при внутрипротоковом раке и внутрипротоковой папилломе.

К симптомам, характерным для более распространенных форм опухоли, относятся:

- заметная на глаз деформация кожи молочной железы над определяемой опухолью (особенно при осмотре с поднятыми вверх руками);

- выраженный симптом "умбиликации" (втяжения) кожи над опухолью;

- явления лимфостаза - симптом "лимонной корочки" над опухолью или за ее пределами;

- прорастание кожи опухолью и/или изъязвление опухоли;

- выраженное утолщение соска и складки ареолы (симптом Краузе);

- втяжение и фиксация соска;

- деформация молочной железы, уменьшение или увеличение ее размеров, подтягивание ее вверх, фиксация к грудной стенке;

- множественные плотные малоподвижные или неподвижные лимфатические узлы в подмышечной области на стороне опухоли, иногда сливающиеся в конгломераты;

- плотные надключичные лимфатические узлы на стороне поражения.

Диффузные формы характеризуются диффузным уплотнением всей ткани молочной железы, обусловленным опухолевой инфильтрацией, увеличением ее размеров, гиперемией кожи молочной железы и местной гипертермией (при маститоподобных и рожистоподобных формах возможна общая температурная реакция), выраженным симптомом "лимонной корки" по всей поверхности молочной железы, резким утолщением соска и складки ареолы, втяжением и прочной фиксацией соска, в подавляющем большинстве случаев имеются пораженные подмышечные лимфатические узлы. В ряде случаев необходим дифференциальный диагноз с маститом и рожистым воспалением кожи. Различают первичные диффузные формы рака, когда опухолевый узел в железе не определяется, и вторичные - с наличием опухоли, чаще больших размеров, при которых отек и инфильтрация ткани железы и кожи обусловлены блоком отводящей лимфосистемы за счет массивного поражения регионарных лимфатических коллекторов.

Рак Педжета начинается с появления сухих или мокнущих корок в области соска, покраснения и утолщения соска. Процесс может распространяться на ареолу. Постепенно сосок уплощается, может возникнуть изъязвление, процесс распространяется на кожу молочной железы за пределы ареолы. Одновременно процесс может распространяться по крупным млечным протокам вглубь молочной железы с формированием в ее ткани опухолевого узла. Позже появляются метастазы в регионарных лимфатических узлах.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза или состояния:

1. данные анамнеза;

2. данные физикального обследования и в ряде случаев инструментальных исследований (рекомендации по применению самих медицинских вмешательств представлены в соответствующих разделах);

3. данные морфологического исследования.

2.1 Жалобы и анамнез

- Рекомендуется сбор у пациента врачом-онкологом жалоб и анамнеза с целью выявления клинико-анамнестических особенностей заболевания и факторов, которые могут повлиять на тактику дальнейшего обследования и лечения [5].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: у 3 - 10% пациентов с РМЖ развитие заболевания имеет наследственный характер и может быть связано с наличием мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHECK и других.

2.2 Физикальное обследование

- Рекомендуется пациентам с подозрением на рак молочной железы выполнять физикальный осмотр в объеме общего осмотра, пальпации, перкуссии и аускультации внутренних органов, пальпации молочных желез и зон регионарного метастазирования (подмышечных, над-, подключичных) с целью оценки общего состояния пациента и определения клинической стадии заболевания [6].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: при осмотре необходимо обратить внимание на симметрию молочных желез, состояние сосково-ареолярного комплекса, наличие отека кожи, других кожных симптомов. При пальпации необходимо обратить внимание на наличие узловых образований, уплотнений, определить их подвижность, наличие инфильтрации окружающих тканей, размер и консистенцию лимфоузлов.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- Рекомендуется выполнять всем пациентам на этапе установления диагноза общий (клинический) анализ крови развернутый и анализ крови биохимический общетерапевтический, включая показатели функции печени (билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ)), исследование свертывающей системы крови (коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза)), общий (клинический) анализ мочи для оценки функции внутренних органов [7 - 12].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: при гормонозависимом РМЖ у пациенток моложе 60 лет с отсутствием менструаций для оценки функции яичников и планирования гормонотерапии (ГТ) проводится исследование уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови и уровня общего эстрадиола в крови (подробно см. в разделе 3.2.4.4).

- Рекомендуется всем пациентам выполнять патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала молочной железы с применением иммуногистохимических методов для определения биологических характеристик опухоли, патоморфологической стадии РМЖ, степени лечебного патоморфоза [5].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при исследовании биопсийного материала в заключении должны быть указаны гистологический вариант, степень дифференцировки и результат определения рецепторов эстрогенов (РЭ) рецепторов прогестерона (РП), 2-го рецептора эпидермального фактора роста человека (human epidermal growth factor receptor 2) (HER2) и антигена, определяющегося в делящихся клетках (Ki67).

При исследовании операционного материала в заключении должны быть указаны:

- расстояние до ближайшего края резекции;

- состояние краев резекции;

- размеры опухоли в трех взаимно-перпендикулярных измерениях;

- гистологическое строение опухоли;

- степень дифференцировки опухоли;

- pT;

- pN (с указанием общего количества исследованных и пораженных лимфоузлов);

- наличие лимфоваскулярной, периневральной инвазии (отрицательный результат также должен быть констатирован);

- при наличии предшествующего комбинированного лечения степень патоморфологического ответа опухоли предпочтительно определять по шкале RCB (бесплатный онлайн калькулятор доступен на сайте http://www.mdanderson.ors/education-and-research/resources-for-professionals/clinical-tools-and-resources/clinical-calculators/calculators-cellularity-guide.pdf) (см. приложение Г2).

Определение в опухоли и/или в пораженных опухолью лимфатических узлах уровня экспрессии РЭ и РП является обязательным; предпочтение отдают ИГХ методу [13]. Результат определения рецепторного статуса должен включать данные о процентном содержании РЭ+ и РП+ клеток и интенсивности окрашивания. Одновременно ИГХ методом должны быть определены уровни экспрессии HER2 и Ki67, которые также учитываются при планировании терапии. Определение HER2 рекомендуется проводить только в инвазивном компоненте опухоли. При спорном результате ИГХ анализа HER2 следует провести определение амплификации гена HER2/neu методом in situ гибридизации (FISH или CISH) [14].

У пациентов с метастатическим тройным негативным РМЖ, не получавших лечение по поводу метастатической болезни, целесообразно определение с помощью теста SP142 уровня экспрессии PD-L1 на иммунокомпетентных клетках (первичной опухоли или, предпочтительно, биопсийного материала из метастатического очага) для определения возможности назначения "паклитаксела + альбумин" в комбинации с #атезолизумабом** (режим дозирования представлен в разделе по лечению) [15].

У пациентов с распространенным гормонозависимым HER2-отрицательным раком молочной железы целесообразно определение в образце ткани первичной опухоли или метастатического очага мутаций в гене PIK3CA для решения вопроса о назначении комбинации алпелисиба с фулвестрантом** (режим дозирования представлен в разделе по лечению) [16].

- Рекомендуется выполнять всем пациентам цитологическое исследование микропрепарата тканей молочной железы и цитологическое исследование препарата тканей лимфоузла для уточнения стадии заболевания [5].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: показания к выполнению пункции см. в разделе 2.5. В случаях подозрения на рак Педжета рекомендуется выполнять соскоб изменений в области соска и сосковоареолярного комплекса с последующим цитологическим исследованием.

- Рекомендуется для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии оценивать функцию яичников перед началом ГТ (см. критерии менопаузы) [17 - 21].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Рекомендуется выполнить всем пациентам билатеральную маммографию для оценки местного распространения РМЖ [5, 22].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1).

- Рекомендуется выполнить всем пациентам ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желез и регионарных лимфатических узлов для оценки местного распространения РМЖ [5, 22].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1).

- Рекомендуется при наличии показаний выполнить магниторезонансную томографию (МРТ) молочных желез для оценки местного распространения РМЖ [22].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: показания к выполнению МРТ молочных желез:

- возраст до 30 лет;

- наличие мутаций в генах BRCA1, BRCA2;

- высокая рентгенологическая плотность молочных желез;

- наличие имплантатов молочных желез при невозможности выполнения качественного маммографического исследования;

- наличие долькового рака in situ

- Рекомендуется выполнить всем пациентам УЗИ органов брюшной полости (комплексное), забрюшинного пространства [5, 23, 24].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется выполнить всем пациентам УЗИ малого таза (комплексное) для уточнения степени распространенности РМЖ [25].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендуется выполнить компьютерную томографию (КТ) или МРТ органов брюшной полости с внутривенным (в/в) контрастированием в том случае, если результаты УЗИ органов брюшной полости неоднозначны или мало информативны [26].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется выполнить всем пациентам рентгенографию грудной клетки в двух проекциях либо КТ органов грудной клетки для исключения отдаленного метастазирования [5, 23].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: КТ органов грудной клетки и является стандартом уточняющей диагностики при РМЖ в большинстве развитых стран для исключения метастазов в легких, лимфоузлах средостения. В рутинной практике данное исследование может быть заменено рентгенологическим исследованием у пациентов с небольшой местной распространенностью опухолевого процесса.

- Рекомендуется выполнить сцинтиграфию костей всего тела при подозрении на метастатическое поражение костей скелета для оценки степени распространенности РМЖ [5].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при операбельном РМЖ сцинтиграфия костей всего тела выполняется в случае наличия болей в костях либо повышенном уровне ЩФ. При местно-распространенном и метастатическом РМЖ выполнение данного исследования показано всем пациентам.

- Рекомендуется выполнить всем пациентам прицельную пункционную биопсию новообразования молочной железы (желательно под навигационным контролем рентгенографическим или ультразвуковуковым) для морфологической верификации диагноза и составления плана лечения [27].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Рекомендуется выполнить всем пациентам патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала молочной железы с применением иммуногистохимических методов (определение экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону, исследование белка к рецепторам HER2, индекса пролиферативной активности экспрессии Ki-67) для морфологической верификации диагноза и составления плана лечения [28 - 30].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: патоморфологический диагноз устанавливают с помощью исследования биопсийного материала, который должен быть получен до всех видов лечебных воздействий. Трепанобиопсия выполняется с использованием автоматической или полуавтоматической системы с диаметром иглы 14 - 18 G либо вакуум-ассистированной системой с диаметром иглы 8 - 12 G. Должно быть получено не менее трех столбиков ткани. Заключительный патоморфологический диагноз устанавливается в соответствии с действующими классификациями ВОЗ и TNM после изучения всех удаленных тканей. При назначении предоперационной системной терапии до начала лечения должно быть проведено полноценное клиническое стадирование; трепанбиопсию опухоли желательно выполнять, даже если на первом этапе планируется оперативное лечение.

- Рекомендуется выполнить тонкоигольную аспирационную биопсию (пункцию) опухоли (желательно под навигационным контролем) с цитологическим исследованием микропрепарата в случае невозможности выполнения трепанобиопсии опухоли для морфологического подтверждения диагноза [5, 27, 31 - 33].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1).

- Рекомендуется в случае начала лечения с неоадъювантной лекарственной терапии для правильного стадирования по системе TNM выполнение тонкоигольной аспирационной биопсии (пункции) регионарных лимфатических узлов (желательно под навигационным контролем) с цитологическим исследованием микропрепарата для исключения (или подтверждения) их метастатического поражении при наличии клинических подозрений [5, 34].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендуется для уточнения степени распространения РМЖ выполнить биопсию очагов в органах и тканях под контролем УЗИ/КТ при подозрении на метастатический характер, в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения [5, 35].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется выполнить биопсию и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала первичной опухоли и/или метастатических очагов в органах и тканях (во всех возможных случаях при прогрессировании после первичного лечения раннего и местно-распространенного РМЖ) с применением иммуногистохимических методов (определение экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону, исследование белка к рецепторам HER2, индекса пролиферативной активности экспрессии Ki-67), определение амплификации гена HER2 методом флюоресцентной (FISH) или хромогенной (CISH) гибридизации in situ - при необходимости [5, 36 - 38]; определение экспрессии белка PD-L1 иммуногистохимическим методом - при метастатическом тройном негативном фенотипе РМЖ [15], а также определение мутаций в гене PIK3CA у пациентов с метастатическим гормонозависимым HER2-отрицательным РМЖ [16, 39].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется выполнить позитронную эмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией с туморотропными РФП (с или без контрастирования) (ПЭТ-КТ) для оценки степени распространения РМЖ в случаях, когда стандартные методы стадирующих обследований неоднозначны, особенно при местно-распространенном процессе, когда обнаружение метастазов принципиально меняет тактику лечения [40].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендуется выполнить МРТ или КТ головного мозга с в/в контрастированием для исключения метастатического поражения при подозрении на наличие метастазов в головном мозге [40].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендуется выполнить всем пациентам электрокардиографию (ЭКГ) для исключения патологии сердечно-сосудистой системы [41].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств -

2.5 Иные диагностические исследования

- Рекомендуется определение методом ПЦР в лимфоцитах крови наиболее частых герминальных мутаций в генах BRCA1/2 и консультация врача-генетика для определения тактики лечения в следующих случаях:

- у женщин с подтвержденным РМЖ при отягощенном семейном анамнезе (наличие РМЖ у близких родственников в возрасте <= 50 лет, рака яичников или маточных труб, рака поджелудочной железы, РМЖ у мужчины, метастатического рака предстательной железы);

- у женщин с подтвержденным РМЖ в возрасте <= 45 лет;

- у женщин <= 60 лет с тройным негативным фенотипом РМЖ;

- при первично-множественном РМЖ (включая, но не ограничиваясь установленным диагнозом рака контрлатеральной молочной железы, рака яичников или маточных труб, рака поджелудочной железы);

- при РМЖ у мужчин [1].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: пациенток, имеющих личный/наследственный анамнез, у которых не выявлены частые наследственные мутации, следует направлять на расширенное исследование герминальных и/или соматических мутаций с использованием высокопроизводительного секвенирования (NGS).

- Рекомендуется с целью предотвращения нежелательной беременности информировать пациенток детородного возраста о необходимости использовать надежные средства контрацепции в период противоопухолевой лекарственной терапии и в ближайшее время после нее [42, 43].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется с целью сохранения репродуктивной функции на этапе обследования информировать пациенток о возможном негативном влиянии лекарственного лечения на функцию яичников и фертильность [42 - 44].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендуется до начала лечения по поводу РМЖ провести консультацию врача акушера-гинеколога/репродуктолога для обсуждения возможных вариантов вспомогательных репродуктивных технологий при желании пациентки в будущем иметь детей [42, 45, 46].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется при выявлении РМЖ у беременной женщины при желании сохранения ею беременности направить пациентку в онкологическое учреждение, имеющее опыт лечения подобных пациенток. Тактика лечения должна обсуждаться на консилиуме с участием врача - акушера-гинеколога [42].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется при подготовке к хирургическому лечению пациенток с сопутствующими заболеваниями с целью оценки функционального состояния внутренних органов по показаниям проводить дополнительное обследование [47]:

- эхокардиография (ЭхоКГ);

- холтеровское мониторирование сердечного ритма;

- исследование функции внешнего дыхания;

- дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий с цветным допплеровским картированием кровотока;

- ультразвуковая допплерография (УЗДГ) сосудов (артерий и вен) нижних конечностей;

- консультации врача-кардиолога, врача-эндокринолога, врача-невролога и врачей других специальностей по показаниям.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется для оптимального локального и системного контроля над заболеванием перед началом неоадъювантной лекарственной терапии провести полноценное клинико-лабораторное обследование (см. раздел 2 "Диагностика"), в том числе биопсию опухоли (выполняется врачом-хирургом или врачом-онкологом) с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов (выполняется врачом-патологоанатомом) [36].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется пациентам гормонозависимым РМЖ, получающим длительно ингибиторы ароматазы, а также пациентам, которым проводится овариальная супрессия или у которых в результате противоопухолевого лечения наступила ранняя менопауза, контроль минеральной плотности костей (рентгеноденситометрия) 1 раз в год [48].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

3.1. Общие принципы лечения

Целесообразно составлять план лечения на консилиуме с участием врача-хирурга, врача-онколога и врача-радиотерапевта. При необходимости рекомендуется привлекать врачей иных специальностей (врача-патологоанатома, врача - анестезиолога-реаниматолога и др.) Рекомендуемый алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при РМЖ представлен на рис. 1.

При невозможности проведения (наличие противопоказаний) рекомендованных методов лечения необходимо составить индивидуальный план лечения. Общие противопоказания: случаи тяжелых соматических заболеваний в стадии декомпенсации, когда риск возможных осложнений для жизни в процессе лечения выше риска прогрессирования РМЖ. Выбор варианта операции определяется необходимостью соблюдения принципов абластики, с учетом возможного проведения лучевой терапии (ЛТ) и лекарственной терапии, а также желания пациентки.

Целесообразно консилиуму с участием врача-хирурга, врача-онколога и врача-радиотерапевта план системной (лекарственной) терапии составлять с учетом степени распространенности заболевания (стадии) и принадлежности опухоли к одному из биологических подтипов (см. разделы 3.2 и 3.4) [49].

- Рекомендуется у пациентов раком молочной железы проведение противоопухолевой лекарственной терапии в соответствие с общими принципами, изложенными в "Практических рекомендациях по общим вопросам проведения противоопухолевой лекарственной терапии" Российского общества клинической онкологии (коллектив авторов: Трякин А.А., Бесова Н.С., Волков Н.М., Гладков С.А., Карасева В.В., Сакаева Д.Д. Практические рекомендации по общим принципам проведения противоопухолевой лекарственной терапии. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10). 01. DOI: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-01).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендуется для полноценного локального контроля проводить высокотехнологичную 3D конформную дистанционную ЛТ после выполнения предлучевой подготовки на компьютерном томографе или рентгеновском симуляторе с КТ-приставкой. При объемном 3D планировании рекомендуется оконтуривание лечебных объемов и органов риска [50, 51].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: расчет дозы в заданной мишени целесообразно проводить с учетом толерантности нормальных тканей [52]. Доза для сердца, контрлатеральной молочной железы, легких и других нормальных тканей должна быть сведена к минимуму. Колебания уровня доз в запланированном лечебном объеме не должны превышать 7%, а 95% запланированного лечебного объема должны получить не менее 95% запланированной дозы согласно рекомендациям Международной комиссии по радиационным единицам и измерениям (МКРЕ) - 50, 62 и 83. Объем ткани молочной железы, получающий более 105% от предписанной дозы, должен быть минимизирован [53].

Для полноценного локального контроля 3D конформную целесообразно ЛТ проводить на линейных ускорителях электронов с многолепестковыми коллиматорами диафрагмы фотонами 6 или 18 МэВ, электронами различных энергий или на протонном ускорителе с использованием протонного пучка 70 - 230 МэВ. Целесообразно регулярно проводить верификацию укладок пациенток и лечебных программ на аппарате для проведения ЛТ [53].

При отсутствии линейных ускорителей электронов для полноценного локального контроля проводить дистанционную ЛТ на дистанционных гамма-терапевтических аппаратах [53].

- Рекомендуется для точного воспроизведения укладки пациентов на протяжении всего курса ЛТ использовать специальные фиксирующие приспособления - позиборды, подголовники, подставки под колени [53].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется проводить ЛТ 5 дней в неделю [54, 55].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: не рекомендуется начинать ЛТ в пятницу, а заканчивать в понедельник, т.к. это снижает эффективность проводимой терапии.

Клинические группы РМЖ:

- первично операбельный (резектабельный) РМЖ (0, I, IIA, IIB, IIIA (T3N1M0) стадии);

- местно-распространенный (первично не операбельный/не резектабельный) РМЖ (IIIA (кроме T3N1M0), IIIB, IIIC стадии);

- метастатический РМЖ или рецидив болезни.

Алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при различных стадиях и клинических группах РМЖ представлен на рис. 1, 2.

3.2. Первично операбельный рак молочной железы (0, I, IIA, IIB, IIIA стадии)

3.2.1. Стадия 0 (TisN0M0), протоковый рак in situ

- Рекомендуется пациентам для обеспечения оптимального локального контроля над болезнью и сохранения органа предпочтительно выполнять органосохраняющее хирургическое вмешательство (секторальная резекция, лампэктомия) [55].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: при необходимости целесообразно выполнение срочного интраоперационного патолого-анатомического (в том числе цитологического) исследования краев резекции.

- При обнаружении элементов опухоли в краях резекции рекомендуется повторная операция: ререзекция или мастэктомия для достижения "чистоты" краев резекции с целью обеспечения локального контроля над заболеванием [56, 57].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: "чистым" считается отсутствие неинвазивного рака на расстоянии >= 2 мм от края резекции [56, 57].

- Рекомендуется пациентам при необходимости выполнение с эстетической целью симметризирующей операции на контралатеральной молочной железе [57].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется при выполнении органосохраняющей операции маркировать ложе удаленной опухоли рентгенпозитивными клипсами для визуализации зоны операции во время адъювантной лучевой терапии [58].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: использование 5 и более клипс позволяют оптимальным образом визуализировать зону для последующей лучевой терапии.

- Рекомендуется при невозможности выполнения органосохраняющей операции для обеспечения оптимального локального контроля над болезнью и достижения удовлетворительного косметического эффекта выполнение мастэктомии с первичной реконструкцией молочной железы, одномоментной/отсроченной реконструкцией молочной железы или без нее [59, 60].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: при выполнении подкожной мастэктомии обязателен гистологический контроль состояния протоков железы, пересеченных за соском. Обнаружение элементов опухоли в этой зоне является показанием к удалению сосково-ареолярного комплекса. При необходимости возможна симметризирующая операция на контралатеральной молочной железе.

- Рекомендуется в случае обнаружения инвазивного компонента при плановом гистологическом исследовании выполнение БСЛУ для определения степени распространения РМЖ [61].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- При технической невозможности выполнения БСЛУ рекомендовано выполнение подмышечной лимфаденэктомии (I уровня) для обеспечения оптимального локального контроля [61].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при подозрении на наличие инвазивного компонента в опухоли молочной железы целесообразно выполнять БСЛУ.

- Не рекомендуется в случаях обнаружения микрометастаза в "сторожевом" лимфатическом узле выполнение пациентам лимфаденэктомии [61 - 63].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Не рекомендуется после мастэктомии проводить ЛТ [64].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендуется всем пациентам, которым выполнена органосохраняющая операция, проведение адъювантной ЛТ для снижения риска местного рецидива [65].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: для обеспечения оптимального локального контроля после органосохраняющей операции определять показания к ЛТ на консилиуме с участием врача-хирурга и врача-радиотерапевта, исходя из индивидуального риска прогрессирования опухолевого процесса. Адъювантная ЛТ не влияет на выживаемость. Вся оперированная молочная железа должна получить дозу 46 - 50 Гр за 23 - 25 фракций или 40 - 42,5 Гр за 15 - 16 фракций. Лечение проводится 5 раз в неделю.

- Рекомендуется всем пациентам начать послеоперационный курс дистанционной ЛТ в сроки до 12 недель от даты операции при условии полного заживления операционной раны [66].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется при положительных РЭ и РП для профилактики развития вторых опухолей в контралатеральной или резецированной (в случае органосохраняющей операции) молочной железе рассмотреть для пациентов в пре- и постменопаузе назначение ГТ тамоксифеном** (табл. 7) [67, 68].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: при адъювантной терапии рака in situ (протоковом или дольковом) химиотерапия и овариальная супрессия не показаны.

- Рекомендуется при положительных РЭ и РП для пациентов в постменопаузе рассмотреть назначение ГТ ингибиторами ароматазы (см. раздел 3.2.4.4) для профилактики развития вторых опухолей в контралатеральной или резецированной (в случае органосохраняющей операции) молочной железе [68, 69].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: при адъювантной терапии рака in situ (протоковом или дольковом) химиотерапия и овариальная супрессия не показаны.

3.2.2. Стадии I (T1N0M0) и IIA (T2N0M0) (локальная терапия)

- Рекомендуется для обеспечения оптимального локального контроля над болезнью и сохранения органа предпочтительно выполнять органосохраняющее хирургическое вмешательство (секторальная резекция, лампэктомия) [54, 55].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: при необходимости целесообразно выполнение срочного интраоперационного патологоанатомического (в том числе, цитологического) исследования краев резекции.

- Рекомендуется выполнять хирургическое вмешательство в сочетании с БСЛУ [70].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- При обнаружении элементов опухоли в краях резекции рекомендуется повторная операция: ререзекция или мастэктомия для достижения "чистоты" краев резекции [70 - 73].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется при выполнении органосохраняющей операции маркировать ложе удаленной опухоли рентгенпозитивными клипсами для визуализации зоны операции во время адъювантной лучевой терапии [58, 60].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: использование 5 и более клипс позволяют оптимальным образом визуализировать зону для последующей лучевой терапии.

- Рекомендуется при невозможности выполнения БСЛУ или при выявлении метастатического поражения сторожевого лимфатического узла (СЛУ) выполнить подмышечную лимфаденэктомию (I - II уровни) [70].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: при необходимости возможна симметризирующая операция на контралатеральной молочной железе.

- Рекомендуется пациентам выполнение подкожной или кожесохраняющей мастэктомии с одномоментной или отсроченной реконструкцией (метод реконструкции определяет врач-хирург) с БСЛУ для достижения оптимального локального контроля над болезнью и удовлетворительных косметических результатов [70, 71].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется пациентам выполнение мастэктомии с БСЛУ. При невозможности выполнения БСЛУ или при выявлении метастатического поражения СЛУ рекомендуется выполнение подмышечной лимфаденэктомии (I - II уровни) для достижения оптимального локального контроля над болезнью [70, 71].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: объем оперативного вмешательства определяет врач-хирург или врач-онколог в зависимости от расположения опухоли и соотношения размера опухоли и объема молочной железы. Объем подмышечной лимфаденэктомии: предпочтительным является БСЛУ. В случаях обнаружения микрометастазов в 1 - 2 сторожевых лимфатических узлах выполнение лимфаденэктомии не обязательно [74]. В случаях обнаружения метастаза при плановом гистологическом исследовании в одном из исследованных сторожевых лимфатических узлов проведение лучевой терапии на аксиллярную зону в дозе 50 Гр может служить альтернативой подмышечной лимфаденэктомии [56].

- Рекомендуется проводить ЛТ после мастэктомии в случае наличия опухолевых клеток по краю резекции или на расстоянии менее 1 мм от края резекции для достижения оптимального локального контроля над болезнью [75].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: передняя грудная стенка +/- зоны лимфооттока на стороне поражения должны получить дозу 46 - 50 Гр за 23 - 25 фракций, лечение проводится 5 дней в неделю. При наличии показаний показано подведение "буста" (дополнительное локальное лучевое воздействие) на область послеоперационного рубца в дозе 2 Гр за фракцию до дозы 60 Гр за весь курс ЛТ (электронным или фотонным пучком) [54, 76, 77]. При отсутствии показаний к адъювантной полихимиотерапии послеоперационный курс дистанционной ЛТ рекомендовано начать в сроки 12 недель от даты операции при при условии полного заживления операционной раны.

- Рекомендуется проводить курс послеоперационной дистанционной ЛТ после выполнения органосохраняющих операций для достижения оптимального локального контроля над болезнью [78 - 80].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: вся оперированная молочная железа должна получить дозу 46 - 50 Гр за 23 - 25 фракций или 40 - 42,5 Гр за 15 - 16 фракций [54].

При отсутствии показаний к адъювантной полихимиотерапии (ПХТ) послеоперационный курс дистанционной ЛТ рекомендовано начать в сроки до 16 недель от даты операции при условии полного заживления операционной раны.

При назначении адъювантной ПХТ лучевую терапию рекомендовано начать по завершении всей запланированной полихимиотерапии после восстановления нормальных показателей крови (обычно через 3 - 4 недели) (вне зависимости от длительности курса ХТ).

Следует рассмотреть целесообразность лучевой терапии на зоны лимфооттока на стороне поражения у пациентов с непораженными лимфатическими узлами с центральной/медиальной локализацией опухоли или размером опухоли более 2 см при наличии факторов высокого риска развития рецидива (молодой возраст, сосудистая инвазия, трижды негативный подтип опухоли).

Не рекомендуется проводить ускоренную частичную ЛТ отдельно отобранным пациентам после органосохраняющих операций вне рамок крупных исследовательских протоколов.

- Рекомендуется для достижения оптимального локального контроля над болезнью подводить ("буст" на ложе удаленной опухоли молочной железы у пациенток с высоким риском локального рецидива (молодой возраст, в возрасте старше 50 лет с G3, при опухолевых клетках в краях резекции) [81, 82].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Комментарии: "буст" может быть проведен методом дистанционной ЛТ электронным или фотонным излучением дозой 10 - 16 Гр за 4 - 8 фракций, лечение 5 дней в неделю, интраоперационно на ускорителях электронов или фотонов, либо при помощи низкоэнергетического рентгеновского излучения разовой очаговой дозой (РОД) 5 - 12 Гр, либо методом внутритканевой ЛТ в дозе 15 Гр, особенно в случаях, когда первичная опухоль располагалась в молочной железе глубже 28 мм от кожи [81, 83].

- Рекомендуется при назначении ГТ и/или анти-HER2 терапии ЛТ проводить одновременно с ГТ и/или анти-HER2 терапией [54, 80, 84, 85].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: у пациентов РМЖ старше 70 лет с T1N0M0 и положительном по рецепторам эстрогенов статусом опухоли при отсутствии других факторов риска возможно рассмотреть отказ от проведения лучевой терапии на оставшуюся часть молочной железы после органосохраняющей операции при условии проведения в дальнейшем длительной гормонотерапии [54, 86].

3.2.3. Стадии IIA (T1N1M0), IIB (T2N1M0, T3N0M0), IIIA (T3N1M0) (локальная терапия)

- Рекомендуется пациентам выполнение резекции молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией для достижения оптимального локального контроля над болезнью [72, 87 - 89].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: возможно выполнение срочного интраоперационного патолого-анатомического (в том числе, цитологического) исследования краев резекции. При необходимости возможна симметризирующая операция на контралатеральной молочной железе. При обнаружении элементов опухоли в краях резекции рекомендуется повторная операция: ререзекция или мастэктомия для достижения "чистоты" краев резекции.

- Рекомендуется при выполнении органосохраняющей операции маркировать ложе удаленной опухоли рентгенпозитивными клипсами для визуализации зоны операции во время адъювантной лучевой терапии [60].

Уровень убедительности рекомендаций - 4 (уровень достоверности доказательств - C).

Комментарии: использование 5 и более клипс позволяют оптимальным образом визуализировать зону для последующей лучевой терапии.

- Рекомендуется для достижения оптимального локального контроля над болезнью при невозможности органосохраняющей операции выполнение подкожной или кожесохраняющей мастэктомии с одномоментной или отсроченной реконструкцией с подмышечной лимфаденэктомией (метод реконструкции определяет врач-хирург или врач-онколог). При необходимости возможна симметризирующая операция на контралатеральной молочной железе [78].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется при невозможности выполнения органосохраняющей операции либо подкожной мастэктомии выполнение мастэктомии с подмышечной лимфаденэктомией для достижения оптимального локального контроля над болезнью [78, 87].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется при стадии T3N0 выполнение БСЛУ для уточнения степени распространения РМЖ [61].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- При выявлении метастатического поражения СЛУ рекомендуется выполнение подмышечной лимфаденэктомии для достижения оптимального локального контроля над болезнью [90].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: объем хирургического вмешательства определяет врач-хирург в зависимости от расположения опухоли и соотношения размера опухоли и объема молочной железы. При лимфаденэктомии на усмотрение врача-хирурга удаляют лимфатические узлы I - II или I - III уровней.

- Рекомендуется для достижения оптимального локального контроля над болезнью проведение ЛТ после мастэктомии [54, 76, 77, 87, 91].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: ЛТ после мастэктомии проводится в дозе 46 - 50 Гр за 23 - 25 фракций в соответствии со следующими показаниями:

- при поражении 1 - 3 лимфоузлов - на мягкие ткани передней грудной стенки +/- "буст" на область послеоперационного рубца в дозе 10 Гр за 5 фракций, над-/подключичную зону, ипсилатеральные парастернальные лимфатические узлы, любую часть подмышечной области (как зону риска) (ЛТ можно не проводить пациенткам с 1 пораженным лимфатическим узлом при отсутствии факторов высокого риска рецидива опухоли);

- при pN0, размере опухоли >= 5 см - на мягкие ткани передней грудной стенки +/- зоны лимфооттока;

- при pN0, размере опухоли <= 5 см и наличии опухолевых клеток на расстоянии < 1 мм от края резекции - рассмотреть проведение ЛТ на мягкие ткани передней грудной стенки +/- зоны лимфооттока [54, 64, 70].

- Рекомендуется для достижения оптимального локального контроля над болезнью проведение ЛТ после органосохраняющих операций [54, 80, 87].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: ЛТ после органосохраняющих операций проводится в соответствии со следующими принципами:

- при отсутствии пораженных лимфатических узлов (N0) только на оставшуюся часть молочной железы дозой 46 - 50 Гр за 23 - 25 фракций или 40 - 42,5 Гр за 15 - 16 фракций +/- "буст" на ложе удаленной опухоли (10 - 16 Гр за 5 - 8 фракций) по показаниям (см. выше);

- при N0 рассмотреть целесообразность облучения оперированной молочной железы и над/подключичной и парастернальной зон у пациентов при медиальной/центральной локализации опухоли или размере опухоли > 2 см в сочетании с факторами неблагоприятного прогноза (молодой возраст, лимфоваскулярная инвазия, РОД 2 Гр, СОД 46 - 50 Гр;

- при поражении 1 - 3 лимфатических узлов (N1) проводить ЛТ на оперированную молочную железу, над-/подключичную, ипсилатеральную парастернальную и часть подмышечной зоны (как зону особого риска) РОД 2 Гр, СОД 45 - 50 Гр;

- послеоперационный курс дистанционной ЛТ при отсутствии в плане лечения адъювантной ХТ рекомендовано начать в сроки до 12 недель от даты операции при условии полного заживления операционной раны;

- послеоперационный курс дистанционной ЛТ в случае проведения адъювантной ХТ рекомендовано начать после окончания ХТ при восстановлении показателей анализа крови (в среднем через 3 - 4 недели) ЛТ возможно проводить одновременно с ГТ и анти-HER2 терапией [54, 90].

При планировании подкожной или кожесохраняющей мастэктомии с одномоментной реконструкцией пациентку до операции должен проконсультировать врач-радиотерапевт. При наличии показаний к ЛТ рекомендовано выполнить отсроченную реконструктивную операцию после завершения курса ЛТ для снижения частоты возможных осложнений [80, 87].

3.2.4. Лекарственная терапия (адъювантная/неоадъювантная)

- Рекомендуется для снижения риска рецидива и смерти проводить лекарственную (адъювантную/неоадъювантную) терапию [37].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется для назначения оптимальной адъювантной лекарственной терапии учитывать прогноз заболевания, ожидаемую пользу и возможные побочные эффекты адъювантной лекарственной терапии, сопутствующую патологию, а также предпочтения пациента. Возраст сам по себе не является ограничением для лекарственной терапии при отсутствии сопутствующей патологии [37].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при опухолях небольших размеров (< 5 мм) в сочетании с N0, являющихся прогностически благоприятными, адъювантная лекарственная терапия обладает минимальной эффективностью. Назначение адъювантной гормонотерапии (при гормонозависимых опухолях) в такой ситуации имеет целью профилактику вторых (контралатеральных) гормонозависимых опухолей.

При проведении адъювантной лекарственной терапии соблюдать следующие принципы:

- план адъювантной лекарственной терапии основывать на принадлежности опухоли к одному из молекулярно-биологических подтипов (табл. 2, 3) [37];

- адъювантную лекарственную терапию начинать с ХТ, если таковая показана; ХТ таксанами рекомендуется проводить одновременно с анти-HER2-терапией, если таковая показана [37];

- адъювантную ГТ, если таковая показана, рекомендуется начинать после завершения ХТ и проводить одновременно с анти-HER2-терапией и ЛТ, если таковые показаны;

- адъювантную ЛТ, если таковая показана, рекомендуется начинать после завершения ХТ и проводить одновременно с ГТ и анти-HER2-терапией, если таковые показаны [37];

- при проведении ХТ использовать стандартные режимы с соблюдением рекомендуемой дозовой интенсивности и избегать необоснованной (в отсутствие токсичности) редукции доз препаратов и увеличения интервалов между курсами [36];

- при проведении ХТ использовать последовательное (а не одновременное!) введение антрациклинов и родственных соединений и таксанов; при назначении паклитаксела** предпочтительно еженедельное введение, особенно при тройном негативном варианте РМЖ [92].

Последовательность различных методов адъювантной терапии представлена на рис. 3 [37].

Таблица 2. Суррогатное определение молекулярно-биологических подтипов рака молочной железы [36, 37]

--------------------------------

Примечания:

<1> Значение Ki67 следует оценивать, исходя из опыта локальной патоморфологической лаборатории: например, если медиана значений Ki67 при гормонозависимом РМЖ составляет в данной лаборатории 20%, то значение этого показателя, равное <= 10%, следует расценивать как однозначно низкое, а >= 30% - как однозначно высокое; при уровне Ki67 от 20 до 30% при решении вопроса о тактике лечения следует учитывать другие, клинико-морфологические факторы прогноза (стадию, степень злокачественности, морфологический вариант и др.) [93].

<2> Пороговым значением при определении РП считается 20% [94].

Таблица 3. Рекомендуемый алгоритм назначения адъювантной системной терапии в зависимости от молекулярно-биологического подтипа и стадии рака молочной железы [38, 95 - 97]