Клинические рекомендации Рак паренхимы почки (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2019

ID: КР10/2

URL

Профессиональные ассоциации

- Российское общество урологов Российское общество онкоурологов Ассоциация онкологов России Российское общество клинической онкологии

Ключевые слова

- рак почки

- почечноклеточный рак

- радикальная нефрэктомия

- резекция почки

- таргетная терапия

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

БПВ - беспрогрессивная выживаемость

в/в - внутривенный

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ДИ - доверительный интервал

ИФН - интерферон

КТ - компьютерная томография

ЛУ - лимфатический узел

МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПКР - почечно-клеточный рак

ПЭТ/КТ - позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией

РН - радикальная нефрэктомия

РП - резекция почки

РЧА - радиочастотная аблация почки

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭхоКГ - эхокардиография

DCM (анг. Database Consortium Model) - модель, построенная на объединенной базе данных

ECOG PS (англ. Eastern Cooperative Oncology Group performance status) - оценка общего состояния онкологического пациента по шкале, разработанной Восточной объединенной группой онкологов

mTOR (англ. mammalian target of rapamycin) - мишень рапамицина млекопитающих

MSKCC (анг. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) - Мемориальный онкологический центр им. Слоуна-Кеттеринга

RECIST - критерии ответа солидных опухолей на терапию

TKI - ингибиторы тирозинкиназы

VEGF (англ. Vascular endothelial growth factor) - фактор роста эндотелия сосудов

Термины и определения

Блокатор CTLA4 - моноклональное антитело, блокирующее антиген цитотоксических T-лимфоцитов 4-го типа.

Блокатор PD-1 - моноклональное антитело, блокирующее рецептор программируемой клеточной смерти 1.

Блокатор PD-L1 - моноклональное антитело, блокирующее лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1.

Второй этап реабилитации - реабилитация в стационарных условиях медицинских организаций (реабилитационных центров, отделений реабилитации), в ранний восстановительный период течения заболевания, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений течения заболевания.

Генерализованный почечно-клеточный рак - рак почки с метастазами.

Криоаблация почки - минимально-инвазивный метод лечения рака почки, предусматривающий лечебное воздействие на опухоль путем локального формирования зоны очень низкой температуры (-40 °C и ниже).

Метастазэктомия - операция, предусматривающая хирургическое удаление метастаза.

Первый этап реабилитации - реабилитация в период специализированного лечения основного заболевания (включая хирургическое лечение/химиотерапию/лучевую терапию) в отделениях медицинских организаций по профилю основного заболевания.

Предреабилитация - реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения (хирургического лечения/химиотерапии/лучевой терапии).

Радикальная нефрэктомия (далее РН) - метод хирургического лечения рака почки, заключающийся в ее удалении.

Резекция почки (далее - РП) - метод хирургического лечения рака почки, заключающийся в проведении органосохраняющей операции, предусматривающей удаление опухоли с минимальным количеством прилежащей к ней "здоровой" паренхимы почки.

Третий этап реабилитации - реабилитация в ранний и поздний реабилитационный периоды, период остаточных явлений течения заболевания в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психотерапии, медицинской психологии, кабинетах логопеда (учителя-дефектолога), оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, дневных стационарах, а также выездными бригадами на дому (в том числе в условиях санаторно-курортных организаций).

CTLA-4 - антиген цитотоксических T-лимфоцитов 4-го типа.

PD-1 - рецептор программируемой клеточной смерти 1.

PD-L1 - лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1.

VHL - аутосомно-доминантная наследственная болезнь фон Гиппеля-Линдау.

1. Краткая информация

Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Рак паренхимы почки (почечно-клеточный рак, далее - ПКР) - группа злокачественных новообразований почки, развивающихся из эпителия проксимальных канальцев или собирательных трубочек.

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология рака почки неоднородна. Доказано увеличение риска развития ПКР по мере увеличения массы тела и возраста [1]. Предположительными факторами риска заболевания являются курение и артериальная гипертензия (далее - АГ) [2 - 3]. Описан ряд наследственных вариантов рака почки. Наиболее распространенным из них является ПКР, ассоциированный с болезнью фон Гиппеля-Линдау (VHL) и обусловленный аутосомно-доминантной герминальной мутацией гена VHL, расположенного на коротком плече хромосомы 3 (локус 3p25-26), приводящей к развитию светлоклеточного ПКР (сПКР) и ряда других пролиферативных сосудистых поражений [4].

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Рак почки занимает 14-е место по заболеваемости среди злокачественных опухолей. В 2018 г. во всем мире зарегистрировано около 400 тыс. новых случаев ПКР. Наиболее высокая заболеваемость раком почки зарегистрирована в Беларуси, Латвии и Литве, наименьшая - в Австралии, Бельгии и Сингапуре [5].

В России в структуре злокачественных новообразований ПКР составляет 4,0% (4,8% в мужской, 3,4% в женской популяции). В 2017 г. в России было зарегистрировано 13 556 новых случаев рака почки, стандартизованный показатель заболеваемости достиг 16,9 на 100 тыс. населения. Прирост заболеваемости за период с 2007 по 2017 г. составил 24,1%.

За 2017 г. от рака почки в России умерли 5180 пациентов, смертность составила 5,71 на 100 тыс. населения. Смертность от ПКР за период с 2007 по 2017 г. снизилась на 1,5% (динамика показателя статистически незначима) [6].

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

По Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (далее - МКБ-10) рак почки имеет код: C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки [7].

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Международная гистологическая классификация

Международная гистологическая классификация опухолей почки (классификация Всемирной организации здравоохранения (далее - ВОЗ), 2016 г.) [8].

Ключевые изменения, внесенные в классификации ВОЗ.

Четырехступенчатая система дифференцировки опухоли почки ВОЗ/Международной ассоциации урологических патологов (ISUP) [9]

- Grade 1 - ядрышки незаметны или отсутствуют при x 400.

- Grade 2 - ядрышки определяются при x 400, слаборазличимы при x 100.

- Grade 3 - ядрышки отчетливо видны при x 100.

- Grade 4 - отмечаются выраженный ядерный плейоморфизм, многоядерные гигантские клетки, наличие клеток с рабдоидной и/или саркоматоидной дифференцировкой.

Стадирование заболевания

Стадирование рака почки осуществляется в соответствии с классификацией TNM UICC 8-го пересмотра (2017 г.) [10].

T - первичная опухоль

Критерий T:

- Tx - первичная опухоль не может быть оценена.

- T0 - нет подтверждений наличия первичной опухоли.

- T1 - опухоль <= 7 см в наибольшем измерении, не выходит за пределы почки:

- C T1a - опухоль <= 4 см в наибольшем измерении, не выходит за пределы почки;

- C T1b - опухоль > 4 см, но <= 7 см в наибольшем измерении, не выходит за пределы почки.

- T2 - опухоль >= 7 см в наибольшем измерении, не выходит за пределы почки:

- C T2a - опухоль > 7 см, но <= 10 см, не выходит за пределы почки;

- C T2b - опухоль > 10 см, но не выходит за пределы почки.

- T3 - опухоль распространяется в крупные вены или паранефральную клетчатку, но не в ипсилатеральный надпочечник или за пределы фасции Героты:

- C T3a - опухоль распространяется на почечную вену или сегментарные ветви почечной вены либо опухоль прорастает в периренальные ткани и/или клетчатку почечного синуса (в клетчатку, окружающую почечную лоханку), но не выходит за пределы фасции Героты;

- C T3b - опухоль макроскопически распространяется в нижнюю полую вену (далее - НПВ) ниже уровня диафрагмы;

- C T3c - опухоль макроскопически распространяется в НПВ выше уровня диафрагмы или прорастает стенку НПВ.

- T4 - опухоль распространяется за пределы фасции Героты (включая врастание в ипсилатеральный надпочечник).

N - регионарные лимфатические узлы (далее - ЛУ)

- Nx - регионарные ЛУ не могут быть оценены.

- N0 - отсутствие метастазов в регионарных ЛУ.

- N1 - метастазы в регионарных ЛУ.

M - отдаленные метастазы

- Mx - отдаленные метастазы не могут быть оценены.

- M0 - отсутствие отдаленных метастазов.

- M1 - отдаленные метастазы.

Соответствие стадий опухолевого процесса в зависимости от категорий TNM представлены в табл. 1.

Таблица 1. Соответствие стадий опухолевого процесса категориям TNM

Нефрометрическая классификация опухолей почечной паренхимы

Оценка нефрометрических признаков на основании данных об анатомических особенностях опухоли, полученных с помощью методов предоперационной лучевой визуализации, позволяет унифицировать описание новообразований почечной паренхимы и их взаимосвязи с соседними структурами. Использование стандартизованных объективных и воспроизводимых шкал нивелирует вариабельность трактовки результатов визуализации разными специалистами. Нефрометрические показатели могут предсказать ожидаемую техническую сложность РП и коррелируют с длительностью ишемии, операционным временем, объемом кровопотери, частотой осложнений и вероятностью перехода от РП к РН. Нефрометрические шкалы могут помочь в принятии клинических решений в отношении объема операции и хирургического доступа.

Шкала RENAL

Нефрометрическая шкала RENAL основана на оценке 5 радиологических анатомических характеристик: (R)adius (максимальный диаметр опухоли), (E)xophytic/endophytic (экзофитный или эндофитный рост опухоли), (N)earness (близость расположения опухоли к собирательной системе почки или ее синусу), (A)nterior(a)/posterior(p)/not anterior or posterior (x) (расположение опухоли по передней, задней или не по передней или задней поверхности почки) и (L)ocation (расположение опухоли по отношению к полюсной линии) [11]. Суффикс hilar (h) добавляется для описания опухолей, прилежащих к главной почечной артерии или вене (табл. 2). Каждой переменной, кроме A, присваивается от 1 до 3 баллов, что дает в общей сложности 3 балла для наименее сложной и 12 баллов для наиболее сложной в отношении РП опухоли. Общая оценка нефрометрического индекса производится по сумме баллов для как каждой переменной (например, 1 + 2 + 2 + A + 3) и дополняется аббревиатурой, соответствующей переднезаднему расположению новообразования (например, 8A). Сложность РП классифицируется как низкая (индекс RENAL 4 - 6), умеренная (индекс 7 - 9) или высокая (индекс 10 - 12).

Шкала PADUA

Шкала PADUA (The Preoperative Aspects and Dimensions Used for an Anatomical) состоит из 6 оцениваемых по балльной системе параметров и индекса переднего или заднего расположения опухоли [12]. Переменные включают полюсную локализацию, экзофитный или эндофитный характер роста, отношение к краю почки, поражение почечного синуса, вовлечение собирательной системы и максимальный размер опухоли (таблица 2). Индекс рассчитывается как сумма этих параметров и имеет минимальное значение, равное 6, и максимальное, составляющее 14 баллов. РП соответствует низкой технической сложности при индексе PADUA 6 - 7, умеренной сложности при индексе 8 - 9 или высокой сложности при индексе 10 - 14. Степень сложности операции коррелирует с риском осложнений.

Таблица 2. Параметры нефрометрических шкал RENAL и PADUA [11, 12]

--------------------------------

<a> Полюсные линии определяются как плоскость почки, над или под которой медиальная губа паренхимы прерывается жиром почечного синуса, сосудами или собирательной системой при аксиальной визуализации.

<b> Полюсные линии определяются по почечному синусу.

Классификация опухолевого венозного тромбоза у больных ПКР

Уникальной особенностью ПКР является способность к венозной инвазии с формированием опухолевого тромбоза. Краниальная граница тромба является основным фактором, определяющим хирургическую тактику, что обосновывает актуальность клинического стадирования рака почки с опухолевым венозным тромбозом по данному признаку. Предложено несколько хирургических классификаций. Наиболее распространенной является система Novick, согласно которой опухолевый тромб почечной вены, пролабирующий в НПВ менее чем на 2 см, относят к I уровню, подпеченочный тромб - ко II уровню, внутрипеченочный тромбоз ниже диафрагмы - к III уровню, тромб, распространяющийся выше диафрагмы, - к IV уровню [13.].

Прогностическая классификация Memorial Sloan Ketteriong Cancer Center (MSKCC)

Для 670 пациентов с диссеминированным раком почки, получавших цитокиновую иммунотерапию, были выделены факторы риска общей выживаемости (ОВ):

1. низкий соматический статус (< 80 баллов по шкале Карновского);

2. время от диагноза до лечения метастатической болезни < 1 года;

3. уровень гемоглобина меньше нижней границы нормы;

4. уровень скорректированного по концентрации сывороточного альбумина кальция выше верхней границы нормы;

5. уровень лактатдегидрогеназы в 1,5 раза выше верхней границы нормы.

На основании наличия и количества имеющихся факторов риска выделены группы прогноза:

хороший - 0 факторов риска;

промежуточный - 1 - 2 фактора риска;

плохой - >= 3 факторов риска.

В настоящее время данная шкала не применяется для принятия клинических решений и приводится в рекомендациях для облегчения трактовки результатов исследований, использовавших данную классификационную систему [14].

Прогностическая классификация International Metastatic Renal Cancer Database Consortium (IMDC)

В 2009 г. было опубликовано исследование, включившее данные 645 пациентов с распространенным ПКР, получавших таргетную терапию. На основании анализа результатов лечения этой когорты пациентов были выделены факторы риска прогрессирования заболевания:

1. низкий соматический статус (< 80 баллов по шкале Карновского);

2. время от диагноза до лечения метастатической болезни < 1 года;

3. уровень гемоглобина меньше нижней границы нормы;

4. количество нейтрофилов выше верхней границы нормы;

5. количество тромбоцитов выше верхней границы нормы;

6. уровень скорректированного по концентрации сывороточного альбумина кальция выше верхней границы нормы.

На основании наличия и количества имеющихся факторов риска выделены группы прогноза:

хороший - 0 факторов риска;

промежуточный - 1 - 2 фактора риска;

плохой - 3 и более факторов риска.

Для определения оптимальной лечебной тактики при местно-распространенном неоперабельном и метастатическом ПКР (мПКР) необходима оценка группы прогноза IMDC [15].

1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клиническая картина ПКР складывается из проявлений первичной опухоли, метастазов, а также паранеопластических симптомов. На ранних стадиях рак почки, как правило, не вызывает жалоб. По мере роста первичная опухоль становится пальпируемой и может вызывать развитие боли и гематурии (классическая триада симптомов рака почки). Опухолевый венозный тромбоз левой почечной вены способен вызвать развитие варикоцеле слева. Распространение опухоли по просвету НПВ или наличие массивных метастазов в забрюшинных ЛУ может быть ассоциировано с появлением отеков нижних конечностей, сети расширенных подкожных вен на передней брюшной стенке ("голова медузы"). Симптомы метастазов определяются их локализацией: поражение легких, плевры, внутригрудных ЛУ способно привести к развитию кашля, кровохарканья, одышки; симптомами метастазов в кости являются боль и патологические переломы; метастазы в печени часто сопровождаются гипертермией; метастазы в головном мозге проявляются общемозговыми и очаговыми неврологическими симптомами. Для рака почки характерно развитие клинических паранеопластических симптомов, таких как АГ и лихорадка.

2. Диагностика

Критерии установления диагноза/состояния:

1. данные анамнеза;

2. данные физикального обследования;

3. данные лабораторных исследований;

4. данные инструментальных исследований;

5. данные патолого-анатомического исследования операционного материала.

Клинический диагноз основан на результатах анализов:

1. обнаружении новообразования почки, накапливающего контрастный препарат, с использованием методов инструментального обследования;

2. верификации злокачественного новообразования по данным заключения патотого-анатомического исследования биопсийного и/или операционного материала опухоли.

У пациентов с выявленными солидными новообразованиями почки, накапливающими контрастный препарат при оптимальном лучевом исследовании (компьютерная томография (далее - КТ) с контрастированием и/или магнитно-резонансная томография (далее - МРТ) с контрастированием), хирургическое лечение возможно и при отсутствии морфологической верификации [16].

2.1. Жалобы и анамнез

- Рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза у пациента при подозрении на злокачественное новообразование почек с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения, методов диагностики и вторичной профилактики [17 - 20].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: на ранних стадиях рак почки не вызывает жалоб у пациентов. По мере развития опухолевого процесса возможно появление жалоб на наличие опухоли в животе, самостоятельно обнаруженной пациентом, примеси крови в моче, боли в пояснице, АГ, повышения температуры тела, отеков нижних конечностей, сети вен под кожей живота, а у мужчин - подкожных вен мошонки, а также кашля, кровохарканья, одышки, боли в костях, переломов костей, головной боли, неврологических нарушений. Пациенты с впервые выявленными распространенными формами рака почки могут указывать на длительный, более года, анамнез подобных жалоб.

2.2. Физикальное обследование

- Рекомендуется тщательное физикальное обследование пациента, включающее измерение температуры тела, уровня артериального давления, оценку состояния подкожных вен передней брюшной стенки, мошонки (у мужчин) и нижних конечностей, наличия отеков нижних конечностей, состояния периферических ЛУ, наличия пальпируемой опухоли в проекции почки (с оценкой ее консистенции, болезненности и подвижности) с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения, методов диагностики и вторичной профилактики [17 - 20].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

2.3. Лабораторные диагностические исследования

- Рекомендуется всем пациентам при подозрении на злокачественное новообразование почек выполнить общий клинический анализ крови развернутый, биохимический общетерапевтический анализ крови, включающие исследование уровня альбумина в крови, скорости оседания эритроцитов, активности лактатдегидрогеназы, активности щелочной фосфатазы, исследование уровня ионизированного кальция в крови, уровня общего кальция в крови, оценку анемии, с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения, методов диагностики и вторичной профилактики [21 - 23].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: наиболее распространенные лабораторные отклонения от нормальных значений в общем клиническом анализе крови - снижение уровня гемоглобина (вследствие гематурии и/или паранеоплатического токсико-анемического синдрома), повышение уровней эритроцитов, лейкоцитов, чаще всего за счет увеличения уровня нейтрофилов, тромбоцитов, увеличение скорости оседания эритроцитов (вследствие паранеоплатического синдрома, ассоциированного с ПКР).

Наиболее распространенные лабораторные отклонения от нормальных значений в биохимическом общетерапевтическом анализе крови - повышение уровней креатинина, мочевины, калия (вследствие снижения почечной функции за счет уменьшения объема функционирующей паренхимы при ПКР или опухолевого блока контралатеральной почечной вены), повышение уровней аланинаминотрансферазы, аспарагинаминотрансферазы, билирубина, преимущественно за счет непрямой фракции (вследствие наличия опухолевого блока главных печеночных вен или развития метастазов в печени), повышение уровня щелочной фосфатазы (вследствие развития метастазов в печени или костях), снижение уровня общего белка, альбумина (вследствие опухолевого катаболизма).

- Рекомендуется всем пациентам при подозрении на злокачественное новообразование почек выполнить коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза) (определение уровня протромбина, протромбинового времени, международного нормализованного отношения, активированного частичного тромбопластинового времени и фибриногена, D-димера) с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения, методов диагностики и вторичной профилактики [24].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3)

- У пациентов с генерализованным ПКР рекомендуется исследование уровня нейтрофилов и тромбоцитов в крови с целью определения группы прогноза и выбора тактики лечения, т.к они являются предикторами клинического исхода заболевания [14, 15, 25, 26].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

- У пациентов с генерализованным ПКР рекомендуется исследование уровня альбумина, уровня ионизированного кальция и общего кальция в крови для определения группы прогноза и выбора тактики лечения [14, 15, 21 - 23, 27].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется всем пациентам при подозрении на злокачественное новообразование почек выполнить общий клинический анализ мочи с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [28 - 29].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: наиболее распространенные лабораторные отклонения от нормальных значений - эритроцитурия (вследствие кровотечения в просвет собирательной системы почки), протеинурия (вследствие гематурии, реже - амилоидоза как проявления паранеопластического синдрома, ассоциированного с ПКР).

- Рекомендуется выполнение исследования мочи для выявления клеток опухоли (цитология) у пациентов с опухолью почки, имеющей инвазию в чашечно-лоханочную систему и/или расположение в области ворот почки с целью дифференциальной диагностики с уротелиальной опухолью верхних мочевых путей [30].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

2.4. Инструментальные диагностические исследования

- Рекомендуется всем пациентам при подозрении на ПКР выполнение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства в качестве скрининга ПКР [31, 32].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: трансабдоминальное УЗИ является скрининговым методом. УЗИ позволяет выявить объемное образование почки, провести дифференциальную диагностику между кистозным образованием и солидной опухолью, оценить состояние почечной вены, НПВ, зон регионарного метастазирования, второй почки, печени, поджелудочной железы. УЗИ имеет низкую специфичность, поэтому результаты исследования должны быть подтверждены с использованием метода КТ.

Трансабдоминальное УЗИ можно использовать для навигации при выполнении чрескожной биопсии опухоли почки.

Интраоперационное УЗИ может быть использовано для выявления интрапаренхиматозных опухолей, дополнительных опухолей при планировании органосохраняющего лечения (резекция почки РП, аблация опухолей почки).

- Рекомендуется выполнение трехфазной спиральной КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства (почек) с внутривенным (в/в) болюсным контрастированием вне зависимости от стадии заболевания, в ряде случаев - с трехмерной реконструкцией изображений. Контрастирование в/в следует проводить во всех случаях, если не выявлены противопоказания к введению йодосодержащих контрастирующих препаратов. При выявлении противопоказаний к КТ с в/в контрастированием допускается заменить на МРТ с в/в контрастированием [32 - 35].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: КТ - стандарт диагностики ПКР. КТ позволяет оценить локализацию, размеры, количество опухолей почки, их синтопию с внутрипочечными структурами и окружающими органами, выявить и определить характеристики опухолевого венозного тромба, оценить состояние зон регионарного метастазирования, исключить метастатическое поражение органов брюшной полости. Толщина среза КТ должна составлять 5 мм или менее. Новообразования почечной паренхимы описываются как солидные или кистозные.

- Рекомендуется все выявленные в рамках КТ и МРТ кистозные образования почек классифицировать по классификации Босняка (Bosniak classification) с целью стратификации риска наличия и развития злокачественных новообразований при кистозных образованиях почки [34, 36].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: в классификации Босняка кистозные образования почки делят на 5 категорий в зависимости от данных КТ и МРТ, что позволяет оценить риск злокачественного перерождения. В этой классификации указывается также способ лечения в зависимости от категории кисты (таблица 3).

Таблица 3. Классификация Босняка кистозных образований почки [36]

Протокол мультидетекторной КТ включает неконтрастную фазу, кортикомедуллярную фазу (через 40 с после ведения контрастного препарата), нефрографическую фазу (через 90 с после ведения контрастного препарата) и урографическую фазу (через 7 мин после ведения контрастного препарата). Контрастное усиление, соответствующее > 15 - 20 единиц Хаунсфилда (HU), считается наиболее значимым признаком, свидетельствующим о злокачественности новообразования почки, и лучше всего определяется в нефрографической фазе. Кортикомедуллярная фаза используется для оценки артериальной системы, прежде всего количества почечных артерий и артерий, питающих новообразования. Урографическая фаза применяется для оценки синтопии опухоли с собирательной системой. Трехмерная КТ-реконструкция изображает анатомию сосудистой системы и паренхиматозного новообразования в формате, привычном для хирургов, и помогает планировать

- Пациентам с выявленными жидкостными образованиями в почках при наличии противопоказаний к выполнению КТ с контрастированием с целью дифференциальной диагностики кистозной формы ПКР от доброкачественных жидкостных образований рекомендуется проведение МРТ органов забрюшинного пространства (почек) и органов брюшной полости с контрастированием для дифференциальной диагностики кистозной формы ПКР от доброкачественных жидкостных образований, диагностики и стадирования ПКР [32, 35, 37].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

- Рекомендуется проведение эхокардиографии (далее - ЭхоКГ) с целью уточнения верхней границы тромба у пациентов с ПКР с опухолевым венозным тромбозом, распространяющимся выше нижней границы печени [38 - 41].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: При наличии головки тромба в просвете правых камер сердца оценивают размер внутрисердечного компонента опухоли, его плотность, фиксацию к эндокарду, пролабирование из правого предсердия в правый желудочек.

- Пациентам с ПКР при наличии наддиафрагмального опухолевого тромбоза для улучшения качества контроля верхней границы тромба на этапах выполнения тромбэктомии рекомендуется проведение интраоперационной чреспищеводной ЭхоКГ [39 - 41].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Пациентам с подтвержденным диагнозом ПКР стадии >= cT1b и/или cN1 и/или имеющих общие симптомы заболевания, и/или с выявленной анемией и тромбоцитозом рекомендуется проведение КТ органов грудной полости (в ряде случаев с в/в болюсным контрастированием) с целью оценки состояния органов грудной клетки и исключения метастатиского поражения [42 - 46].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: у пациентов с ПКР стадии cT1a, cN0, не имеющих общих симптомов заболевания, без анемии и тромбоцитоза рекомендуется ограничиться рентгенографией органов грудной клетки если оптимальный вариант лучевой диагностики не может быть проведен в течение 4 нед после установления диагноза, КТ органов грудной клетки допускается заменить на рентгенографию органов грудной клетки.

КТ органов грудной клетки - стандартный метод оценки состояния легких, плевры, а при использовании в/в контрастирования - внутригрудных ЛУ и сосудов. КТ позволяет выявить опухолевое поражение легочной паренхимы, плевры, определить наличие плеврального выпота и тромбоэмболов в просвете ветвей легочных артерий после состоявшейся тромбоэмболии фрагментами опухолевого венозного тромба. Диагностическая точность рентгенографии органов грудной клетки ниже, чем КТ органов грудной клетки.

- Пациентам с подтвержденным диагнозом ПКР, имеющим нарушение почечной функции и/или единственную функционирующую почку, или билатеральное опухолевое поражение почек, и/или риск нарушения почечной функции вследствие сопутствующих заболеваний или состояний с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения, методов диагностики и вторичной профилактики рекомендуется проведение сцинтиграфии почек (динамической нефросцинтиграфии) [47 - 49].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам с ПКР и костной болью, переломами костей, повышением уровня щелочной фосфатазы сыворотки крови, а также при наличии местно-распространенного или генерализованного ПКР (стадии cT3a-T4 и/или N 1, и/или M1) с целью выявления метастатического поражения костей скелета рекомендуется проведение сцинтиграфии костей всего тела (остеосцинтиграфии) [50 - 54].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

- С целью подтверждения метастатического поражения костей у пациентов с ПКР с повышенным накоплением радиофармпрепарата при остеосцинтиграфии рекомендуется проведение оптимального объема лучевой диагностики - прицельной КТ и/или МРТ костей всего тела [50, 55 - 59].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: если оптимальный вариант лучевой диагностики не может быть проведен в течение 4 нед после выявления симптома повышенного накопления радиофармпрепарата при остеосцинтиграфии, КТ и/или МРТ кости допускается заменить на прицельную рентгенографию кости.

Диагностическая точность КТ и/или МРТ в подтверждении метастатического поражения костей с повышенным накоплением радиофармпрепарата выше, чем у рентгенографии костей скелета.

- Пациентам с ПКР, имеющих неврологические симптомы, рекомендуется проведение МРТ головного мозга с в/в контрастированием для подтверждения метастатического поражения головного мозга, за исключением случаев, когда проведение МРТ противопоказано, - в таких случаях исследование может быть заменено на КТ с в/в контрастированием [60 - 65].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: в случае невозможности выполнить МРТ головного мозга с в/в контрастированием (срок ожидания очереди на исследование более 1 мес) допускается выполнить КТ головного мозга с в/в контрастированием. Не рекомендуется выполнение КТ головного мозга без в/в контрастирования.

- Рекомендуется проведение ангиографии сосудов почек непосредственно перед эмболизацией почечной артерии у пациентов с ПКР [66 - 70].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Не рекомендуется проведение позитронной эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (далее - ПЭТ/КТ), для рутинной диагностики и стадирования заболевания у пациентов с впервые выявленным ПКР. ПЭТ/КТ рекомендована как дополнительная опция обследования пациентов с рецидивом ПКР после лечения или генерализованным ПКР [32, 71 - 75].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1)

- Комментарий: роль ПЭТ/КТ в диагностике ПКР и наблюдении за пациентами после проведенного лечения окончательно не ясна, поэтому ПЭТ/КТ в настоящее время не является стандартным методом исследования. По сравнению с КТ с контрастированием ПЭТ/КТ с 18-фтордеоксиглюкозой имеет меньшую чувствительность в выявлении первичной опухоли ПКР, но большую чувствительность в выявлении отдаленных метастазов

2.5. Иные диагностические исследования

- Рекомендуется чрескожная биопсия почки пациентам с генерализованным ПКР, кандидатам для малоинвазивного лечения опухолей почечной паренхимы, кандидатам для динамического наблюдения, пациентам с множественными злокачественными опухолями для верификации диагноза [76 - 81].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1)

- Рекомендуется при выполнении чрескожной биопсии опухоли почки использование для навигации трансабдоминального УЗИ и/или КТ [78, 82 - 85].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендуется проведение морфологического (цитологического или патолого-анатомического) исследования ткани опухоли почки с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения, методов диагностики и вторичной профилактики [86 - 92].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: объектом морфологического (цитологического и/или патолого-анатомического) исследования является биоптат опухоли почки или метастаза ПКР или операционный материал. Возможно использование цитологического и/или гистологического методов верификации диагноза.

- Рекомендуется врачу-патологоанатому проводить патолого-анатомическое исследование операционного материала с отражением в заключении следующих характеристик для определения стадии заболевания и прогноза [89 - 92]:

- гистологический подтип опухоли (ВОЗ 2016);

- степень дифференцировки (G) опухолевой ткани (ВОЗ 2016);

- наличие саркоматоидной/рабдоидной дифференцировки;

- распространение опухоли за пределы почки;

- распространение опухоли за пределы фасции Герота;

- распространение опухоли на клетчатку почечного синуса;

- наличие опухолевых тромбов в мелких интраренальных сосудах (микроваскулярная инвазия);

- наличие опухолевых тромбов в сосудах с мышечной стенкой в почечном синусе и в почечной вене;

- распространение опухоли на надпочечник;

- исследование ЛУ;

- статус краев резекции;

- данные дополнительных исследований (иммуногистохимическое типирование, FISH);

- стадия по системе pTNM (2018.).

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

- Пациентам, страдающих раком почки с ранним возрастом манифестации заболевания (моложе 50 лет), двусторонним или мультифокальным опухолевым поражением и/или наличием семейного анамнеза рака почки рекомендуется консультация врача-генетика с целью исключения болезни фон Гиппеля-Линдау, болезни Берта-Хога-Дьюба и других наследственных синдромов у [93 - 97].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарий: ключевые факторы риска развития ПКР приведены в подразделе 1.2. "Этиология и патогенез".

3. Лечение

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинических рекомендаций, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощи, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.

Наиболее эффективным методом лечения ПКР остается хирургический. Клинически локализованные формы ПКР (стадии cT1-T2N0M0) являются показанием к РП или радикальной нефрэктомии (РН). Новообразования, размер и локализация которых позволяют выполнить органосохраняющие операции, рассматриваются как показание к РП. Для остальных случаев методом выбора лечения клинически локализованного ПКР является РН.

Радикальная нефрэктомия - основной подход к лечению операбельных местно-распространенных форм заболевания (стадии cT3-T4N0-1M0). При распространении опухоли по просвету почечной вены и НПВ (категории cT3a-T4) объем операции расширяется до РН с тромбэктомией. Опухолевая инвазия соседних структур и органов (категория cT4) является показанием для их резекции.

Отобранным пациентам с солитарными и единичными метастазами рака почки рекомендуется полное хирургическое удаление первичной опухоли и метастатичеких очагов. Пациентам с ПКР с множественными метастазами, относящимся к группе благоприятного прогноза IMDC, показана циторедуктивная нефрэктомия (далее - цНЭ) до начала системной противоопухолевой терапии.

Около 1/3 заболевших на момент выявления опухоли почки имеют отдаленные метастазы. У 30% пациентов, подвергнутых радикальному хирургическому лечению, в процессе дальнейшего наблюдения развивается диссеминация опухолевого процесса. В связи с этим около 50% пациентов, страдающих ПКР, нуждаются или будут нуждаться в системной противоопухолевой терапии.

Для лечения неоперабельного местно-распространенного и диссеминированного рака почки используются режимы системной лекарственной терапии, основанные на таргетных ингибиторах фактора роста эндотелия сосудов (далее - VEGF), мультикиназных ингибиторах рецепторов ростовых факторов, мишени рапамицина млекопитающих (далее - mTOR), агентах, блокирующих белок программируемой клеточной смерти лимфоцитов (далее - PD-1) или его лиганд 1-го типа (далее - PD-L1), а также антителах к цитотоксическому T-лимфоциту 4-го типа (далее - CTLA-4).

3.1. Хирургическое лечение

3.1.1. Резекция почки

- Рекомендуется выполнение резекции почки (РП) у пациентов с клинически локализованными формами ПКР (стадии cT1-T2N0M0) в случаях, если размер и локализация опухоли позволяют выполнить органосохраняющие операции [98 - 103].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: РП сравнивали с РН в единственном рандомизированном исследовании III фазы, проведенном European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Group (EORTC-GU), разработанном в дизайне non-inferiority ("не хуже") и преждевременно закрытом из-за плохого набора пациентов (541 из 1300 запланированных рекрутов). В исследование включали пациентов с удобными для органосохраняющего вмешательства опухолями почечной паренхимы < 4 см. Анализ результатов проведен согласно группе рандомизации и продемонстрировал тенденцию к уменьшению ОВ в группе резекции почки по сравнению с РН при медиане наблюдения 9,3 года (отношение шансов - 1,5; 95% доверительные интервалы (далее - ДИ): 1,03 - 2,16; p = 0,03). Недостаточное количество рецидивов и смертей у незапланированно малого числа пациентов не позволило адекватно провести сравнение безрецидивной (далее - БРВ) и специфической (далее - СВ) выживаемости между группами [98].

Проведено несколько метаанализов исследований, сравнивавших РП и РН при клинически локализованных опухолях почечной паренхимы. Рабочая группа Cochrane Database of Systematic Reviews (2017) провела метаанализ данных 541 пациента с клинически локализованным раком почки, подвергнутого органосохраняющему или органоуносящему лечению в рамках протокола EORTC 30904. При медиане наблюдения 9,3 года зарегистрировано увеличение риска смерти от любой причины при выполнении РП (отношение шансов - 1,50; 95% ДИ: 1,03 - 2,18). Уровень доказательности исследования низкий [99]. Канадский метаанализ (2016) индивидуальных данных пациентов с раком почки T1N0M0, вошедших в Canadian Kidney Cancer Information System, которым выполняли РП (n = 1615) или РН (n = 2358), не выявил достоверных различий времени до прогрессирования в группах (отношение шансов - 1,17; 95% ДИ: 0,8 - 1,72; p = 0,42) [100]. В метаанализе (2017) 21 сравнительного исследования РН (n = 8620) и РП (n = 2584) при ПКР категорий cT1b-T2 отмечено снижение риска местного рецидива в группе РП (отношение рисков (далее - ОР) - 0,6; p < 0,001), смерти от прогрессирования ПКР (ОР = 0,58; p = 0,001) и смерти от любой причины (ОР = 0,67; p = 0,005). В субанализе 4 исследований, сравнивавших РП (n = 212) и РН (n = 1792) при категории cT2, органосохраняющий подход достоверно снижал риск рецидива (ОР = 0,61; p = 0,004) и риск смерти от рака почки (ОР = 0,65; p = 0,03) [101]. Последний к настоящему времени метаанализ (2019) 16 исследований, включивший данные 33 117 пациентов с раком почки cT1b, показал, что резекция обеспечивает сопоставимую с РН 10-летнюю БРВ и ОВ, уступая в отношении СВ (ОР = 1,04; p < 0,05) [102].

Доказана онкологическая безопасность применения эндоскопического доступа для РП при ПКР. Эндоскопическая РП ассоциирована с уменьшением интенсивности и длительности послеоперационного болевого синдрома, потребности в обезболивающих препаратах и длительности пребывания в стационаре [103].

Показания к РП: выделяют абсолютные, относительные и элективные показания к РП. Абсолютными показаниями к органосохраняющему лечению считается наличие опухоли единственной почки, в том числе единственной функционирующей, или двустороннее опухолевое поражение почек. К относительным показаниям относят опухоль почечной паренхимы при функционирующей контралатеральной почке у пациентов с сопутствующими заболеваниями, способными привести к ухудшению почечной функции (хронический пиелонефрит, хронический гломерулонефрит, мочекаменная болезнь, сахарный диабет, АГ, атеросклероз сосудов, нефросклероз и др.). Элективные показания к органосохраняющему хирургическому лечению имеют пациенты с клинически локализованным ПКР (стадии cT1-T2N0M0) с интактной второй почкой.

Основные цели РП: радикальность, морфологически подтвержденная отсутствием опухолевых клеток по краю разреза, минимальное снижение почечной функции за счет сохранения максимально возможного объема паренхимы и наименьшего времени ишемии и отсутствие специфичных осложнений, таких как кровотечение из зоны резекции и мочевой затек.

При выполнении РП должны соблюдаться следующие принципы: удобный доступ (допустимо использование открытого лапаротомного или внебрюшинного, эндоскопического лапароскопического или ретроперитонеоскопического доступов), контроль почечных сосудов, удаление опухоли с прилежащей паранефральной клетчаткой в пределах визуально неизмененных тканей, герметичное ушивание собирательной системы и надежный гемостаз.

- При сложностях выявления интрапаренхиматозных опухолей во время резекции почки рекомендуется использование интраоперационного УЗИ [104 - 106].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

3.1.2. Радикальная нефрэктомия

- Рекомендуется выполнение РН у пациентов с клинически локализованным ПКР (стадии cT1-T2N0M0) при опухолях, не подходящих для резекции почки, а также у пациентов с местно-распространенным раком почки (стадии cT3a-T4N0-1M0) [99 - 102, 107 - 112].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: онкологическая эффективность РН, в течение долгих лет являвшейся стандартом лечения любых опухолей почечной паренхимы, доказана в исторических сериях наблюдений [107], подтверждена результатами рандомизированного исследования EORTC 30904 [99] и последующих метаанализов [100 - 102].

Классический объем РН, включающий экстрафасцильное удаление опухолево-пораженной почки с паранефральной клетчаткой, ипсилатеральным надпочечником и регионарными ЛУ, остается актуальным только для лечения местно-распространенного ПКР. При клинически локализованном раке почки доказано, что удаление ипсилатерального надпочечника не влияет на ОВ и СВ [108, 109]. В связи со значительной вариабельностью путей лимфооттока от почек стандартных границ лимфодиссекции при ПКР не существует. По данным рандомизированного исследования EORTC N 30881, сравнивавшего результаты РН с рутинной лимфодиссекцией и без нее у пациентов с ПКР с визуально неизмененными забрюшинными ЛУ, частота выявления регионарных микрометастазов составила 3,3%. Выполнение рутинной лимфодиссекции не влияло на выживаемость, но не приводило к увеличению частоты осложнений [110].

Доказана онкологическая безопасность применения эндоскопического доступа для РН. Лапароскопическая РН ассоциирована с уменьшением интенсивности и длительности послеоперационного болевого синдрома, потребности в обезболивающих препаратах и длительности пребывания в стационаре [111, 112].

Показания к РН: клинически-локализованный ПКР (стадии cT1-T2N0M0) при опухолях, не подходящих для РП; местно-распространенный рак почки (cT3a-T4N0-1M0).

Основная цель РН - полное удаление всех определяемых опухолевых узлов.

Принципы РН зависят от клинической стадии ПКР.

При выполнении РН у пациентов с клинически локализованным ПКР (стадии cT1-T2N0M0) следует использовать удобный для хирурга доступ (предпочтение должно отдаваться лапароскопическому доступу). Объем операции должен включать удаление почки с паранефральной клетчаткой. При отсутствии радиологически определяемых опухолевых узлов в ипсилатеральном надпочечнике, подтвержденном при интраоперационной ревизии, адреналэктомия со стороны поражения почки не показана. Регионарная лимфаденэктомия может быть выполнена со стадирующей целью, по решению оперирующего хирурга.

При выполнении РН при местно-распространенном раке почки (стадии cT3a-T4N0-1M0) должен быть использован чрезбрюшинный доступ (предпочтение должно отдаваться лапаротомии). Объем операции должен включать экстрафасциальное удаление почки с паранефральной клетчаткой и регионарными ЛУ (паракавальными и аортокавальными - при опухоли правой, парааортальными и аортокавальными - при опухоли левой почки). Ипсилатеральная адреналэктомия оправдана при наличии массивных опухолей, поражении верхнего полюса почки, подозрении на метастатическое или местно-инвазивное поражение надпочечника. Врастание опухоли почки в соседние органы служит показанием к их резекции.

3.1.3. Радикальная нефрэктомия, тромбэктомия

- Рекомендуется проведение РН и тромбэктомии у пациентов с местно-распространенным раком почки с опухолевым венозным тромбозом почечной, нижней полой вен, правого предсердия, правого желудочка сердца без или с инвазией стенок вен и/или эндокарда (стадии cT3a-T4N0-1M0) [113 - 116].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: онкологическая эффективность РН, тромбэктомии доказана в сериях наблюдений [114, 115].

В многоцентровом исследовании, включившем 63 пациентов, подвергнутых тромбэктомии при ПКР с тромбозом IV уровня по Novick в условиях искусственного кровообращения, было показано, что фармакохолодовая кардиоплегия позволяет снизить частоту осложнений с 37,5 до 8,3% (p = 0,006) [116].

Показания к РН, тромбэктомии: местно-распространенный рак почки с опухолевым венозным тромбозом почечной вены, НПВ, правого предсердия, правого желудочка сердца без или с инвазией стенок вен и/или эндокарда (cT3a-T4N0-1M0).

Основные задачи, стоящие перед операционной бригадой во время нефрэктомии, тромбэктомии: 1) профилактика тромбоэмболии легочной артерии на этапе мобилизации НПВ; 2) радикальное удаление всех опухолевых масс; 3) профилактика массивной одномоментной кровопотери; 4) восстановление адекватного венозного оттока от контралатеральной почки и печени в НПВ, а также из системы НПВ в правое предсердие.

Для решения поставленных задач следует соблюдать ряд основных принципов: 1) широкий доступ, обеспечивающий экспозицию пораженной почки и НПВ (с возможностью быстрой мобилизации интраперикардиальной НПВ и правого предсердия при тромбозе III - IV уровней); 2) доступ в забрюшинное пространство справа для контроля НПВ; 3) полная мобилизация почки с паранефрием до тромбэктомии; 3) циркулярная мобилизация тромбированной НПВ с перевязкой всех впадающих в нее коллатералей; 4) выполнение кавотомии, тромбэктомии в условиях "сухого" операционного поля за счет пережатия НПВ выше и ниже тромба, а также контралатеральной почечной вены (при тромбозе III - IV уровней также необходимо пережатие гепатодуоденальной связки); 5) тщательная визуальная ревизия внутренней поверхности НПВ после тромбэктомии и полное удаление резидуальных опухолевых очагов; 6) реконструкция НПВ (с или без сохранения нормальной анатомии венозного русла); 7) для безопасного контроля верхушки тромба, уходящего в правые отделы сердца целесообразно использование ИК (предпочтительно с холодовой кардиоплегией).

3.1.4. Циторедуктивная нефрэктомия

- Отобранным пациентам с генерализованным ПКР рекомендуется выполнение циторедуктивной нефрэктомии (цНЭ) с целью улучшения результатов лекарственной противоопухолевой терапии [117 - 127].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: в течение двух десятилетий цНЭ в комбинации с лекарственной терапией оставалась стандартом лечения мПКР, обеспечивая преимущество ОВ по сравнению с системной цитокиновой и таргетной терапией, по данным двух рандомизированных [120, 121] и нескольких крупных ретроспективных исследований [122, 123]. Ретроспективный анализ (n = 1658) показал, что цНЭ достоверно увеличивает ОВ только у пациентов с 4 факторами риска IMDC или менее [123]. Результаты рандомизированного исследования III фазы CARMENA, включившего 43% пациентов группы плохого прогноза MSKCC, продемонстрировали, что цНЭ с последующим назначением сунитиниба** не уступает таргетной терапии сунитинибом** в отношении ОВ. Медианы ОВ в группах составили 13,9 и 18,4 мес соответственно с ОР рисков смерти 0,89 и 95% ДИ 0,71 - 1,10, что не превышает фиксированный лимит "non-inferiority" 1,2, заложенный дизайном клинического протокола [124]. Эксплоративный анализ вторичных целей рандомизированного исследования EORTC SURTIME показал, что отсроченная цНЭ после индукционной терапии сунитинибом** у больных группы промежуточного прогноза улучшает ОВ по сравнению с немедленной цНЭ (медиана ОВ 32,4 и 15,0 мес соответственно, ОР 0,57 (95% ДИ: 0,34 - 0,95), p = 0,032) [125]. Роль цНЭ у пациентов с мПКР, получающих иммунотерапию ингибиторами PD-(L)1 и CTLA-4, не изучалась.

В ретроспективных сериях наблюдений показано, что удаление максимально возможного объема опухоли во время цНЭ коррелирует с ОВ [126, 127].

Показания к цНЭ: наличие технически удалимой первичной опухоли у пациентов с ПКР, способных перенести хирургическое вмешательство, относящихся к:

1) группе хорошего прогноза IMDC;

2) группе промежуточного прогноза MSKCC и получавших индукционную таргетную терапию ингибиторами тирозинкиназы (далее - TKI) с эффектом;

3) любой прогностической группе при наличии симптомов первичной опухоли, угрожающих жизни, или высокого риска развития жизнеугрожающих осложнений со стороны первичной опухоли (некупируемая гематурия, флотирующий опухолевый венозный тромб и др.);

4) любой прогностической группе при наличии потенциально удалимых солитарных или единичных метастазов.

Цель: улучшить результаты системного лечения мПКР.

Принципы: во время цНЭ необходимо стремиться к полному удалению всех опухолевых очагов в забрюшинном пространстве, включая опухолево-пораженную почку и регионарные метастазы.

3.1.5. Удаление местных рецидивов и метастазов рака почки

- Рекомендуется хирургическое удаление метастазов рака почки у пациентов с ПКР с солитарными или единичными (<= 2) метастазами любой локализации, которые могут быть радикально удалены одномоментно или последовательно с первичной опухолью [128 - 131].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: по данным ретроспективных серий наблюдений и систематизированного обзора публикаций, удаление солитарных и единичных метастазов существенно увеличивает выживаемость по сравнению с историческим контролем и улучшает качество жизни пациентов с ПКР [128 - 131].

Показания: ПКР с солитарными или единичными (<= 2) метастазами любой локализации, которые могут быть радикально удалены одномоментно или последовательно с первичной опухолью. У отобранных пациентов с диссеминированным ПКР с симптомными метастазами в кости или головной мозг допустимо удаление метастазов данных локализаций с паллиативной целью.

Основная цель: удаление всех определяемых опухолевых очагов, вторичная - улучшение качества жизни.

Удаление костных метастазов выполняется для коррекции и предотвращения патологических переломов, сохранения двигательной активности, устранения болей, ликвидации компрессии спинного мозга при метастазах в позвоночник. Удаление метастазов из головного мозга сопровождается практически полным симптоматическим выздоровлением и значимым улучшением качества жизни.

- У отобранных пациентов с диссеминированным ПКР с симптомными метастазами в кости или головной мозг рекомендуется удаление метастазов данных локализаций с паллиативной целью [132 - 135].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3)

3.2. Альтернативы хирургическому лечению первичной опухоли у пациентов с ПКР

3.2.1. Динамическое (активное) наблюдение

- Рекомендуется динамическое (активное) наблюдение ПКР стадии cT1aN0M0 у отдельных пациентов старше 75 лет и/или имеющих тяжелые сопутствующие или конкурирующие заболевания, обусловливающие ожидаемую продолжительность жизни менее 5 лет и/или ассоциированные с высоким операционным риском [136 - 143].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: популяционные исследования продемонстрировали достоверное увеличение опухолевоспецифической выживаемости у пациентов с ПКР, подвергнутых хирургическому лечению, по сравнению с нехирургическим [138, 139]. Однако у пациентов старше 75 лет удаление опухоли не было ассоциировано с преимуществом СВ [140 - 142]. В одном популяционном исследовании группа пациентов, находившихся под динамическим наблюдением, была старше, имела большую частоту сопутствующих заболеваний, ассоциированных с потенциальным уменьшением функциональной переносимости хирургического вмешательства, по сравнению с оперированными пациентами. Летальность, не обусловленная ПКР, была достоверно выше у пациентов, не получавших хирургического лечения, чем у оперированных пациентов [139].

Динамическое наблюдение за пациентами с малыми опухолями почек продемонстрировало низкий темп увеличения новообразований и невысокую частоту метастазирования (1 - 2%). При среднесрочном наблюдении не отмечено достоверных различий ОВ между оперированными пациентами и пациентами, находящимися под динамическим наблюдением. Не зарегистрировано значимого негативного влияния динамического наблюдения на частоту и степень тяжести депрессий и тревожности пациентов [143].

Показания к динамическому наблюдению: ПКР cT1aN0M0 у пациентов старше 75 лет и/или имеющих тяжелые сопутствующие или конкурирующие заболевания, обусловливающие ожидаемую продолжительность жизни менее 5 лет и/или ассоциированные с высоким операционным риском.

Цель: избежать выполнения хирургического вмешательства и ассоциированных с ним рисков осложнений и смерти у пациентов, для которых ПКР cT1aN0M0 является клинически незначимым.

Принципы: динамическое наблюдение подразумевает регулярную (1 раз в 12 мес) оценку размеров опухоли почки с помощью одного и того же метода визуализации. Отсутствие изменений позволяет продолжать динамическое наблюдение, рост опухоли является показанием к хирургическому лечению.

3.2.2. Выжидательная тактика

- Рекомендуется выжидательная тактика при операбельном клинически локализованном или местно-распространенном ПКР стадии cT1-T4N0-1M0 у пациентов, имеющих тяжелые сопутствующие или конкурирующие заболевания, ассоциированные с крайне высоким операционным риском [144].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: исследований, касающихся оценки результатов применения выжидательной тактики при ПКР, нет. Можно предположить, что они могут перекликаться с данными, касающимися динамического наблюдения у пациентов старше 75 лет.

Показания: операбельный клинически локализованный или местно-распространенный ПКР стадий cT1-T4N0-1M0 у пациентов, имеющих тяжелые сопутствующие или конкурирующие заболевания, ассоциированные с крайне высоким операционным риском.

Цель: избежать выполнения хирургического вмешательства и ассоциированных с ним рисков осложнений и смерти у пациентов, не имеющих жизнеугрожающих осложнений ПКР.

Принципы: после первичной оценки степени распространенности ПКР и определения операционного риска проводится только контроль симптомов опухолевого процесса. Радиологическая визуализация требуется только при развитии симптомов опухоли почки, не поддающихся консервативному лечению. Хирургическое лечение выполняется только по жизненным показаниям.

3.2.3. Аблация

- Рекомендуется проведение минимально-инвазивных методов лечения (радиочастотной аблации (РЧА) или криоаблации) опухоли почек у отдельных пациентов с ПКР стадии cT1aN0M0 в возрасте старше 75 лет и/или имеющих тяжелые сопутствующие или конкурирующие заболевания, обусловливающие ожидаемую продолжительность жизни менее 5 лет и/или ассоциированные с высоким операционным риском [145 - 156].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: метаанализ данных 3974 пациентов, подвергнутых аблации (РЧА или криоаблации) или резекции почки, показал большую летальность от любых причин (ОР = 2,11) и от рака почки (ОР = 3,84) при использовании аблативного лечения. Частота местных рецидивов и метастазирования в группах не различалась. Частота осложнений была ниже в группе аблации по сравнению с резекцией почки (13 и 17,6% соответственно, p < 0,05). Резекция почки оказалась ассоциирована с достоверно большим снижением скорости клубочковой фильтрации по сравнению с аблацией [145].

В другом метаанализе продемонстрирована сопоставимая частота осложнений и снижения скорости клубочковой фильтрации у пациентов, подвергнутых резекции почки и РЧА. Частота местных рецидивов была выше после РЧА, чем после хирургического лечения (ОР = 1,81), а частота развития метастазов в группах оказалась одинаковой [146].

Три ретроспективных исследования сравнивали РЧА и хирургическое лечение при ПКР cT1a и не выявили различий выживаемости между группами [147 - 149]. В ретроспективном исследовании, сравнивавшем РЧА и резекцию почки при ПКР T1b, результаты аблативного лечения при медиане наблюдения 78 мес уступали хирургическому вмешательству [150].

В 4 исследованиях сравнивали результаты перкутанной и лапароскопической РЧА при ПКР. Частота осложнений процедуры не зависела от доступа. Три исследования не выявили различий частоты рецидивов и специфической выживаемости между группами [151 - 153], в одной серии наблюдений отмечено увеличение частоты неполной аблации при использовании перкутанного доступа [154]. Однако в трех сравнительных исследованиях не было обнаружено различий в рецидивах или опухолевоспецифической выживаемости.

Два исследования сравнивали РЧА и криоаблацию и не выявили различий частоты осложнений, а также ОВ, СВ и БРВ между группами; в одной серии наблюдений частота длительного местного контроля над опухолью оказалась лучше после РЧА, во второй, напротив, - после криоаблации [155, 156].

Доказана техническая возможность выполнения микроволновой термоаблации, лазерной аблации и аблации фокусированной ультразвуковой волной высокой интенсивности. Эти методики являются экспериментальными и в широкой клинической практике применяться не должны.

Показания: ПКР cT1aN0M0 у пациентов старше 75 лет и/или имеющих тяжелые сопутствующие или конкурирующие заболевания, обусловливающие ожидаемую продолжительность жизни менее 5 лет и/или ассоциированные с высоким операционным риском.

Цель: достичь длительного локального контроля над опухолью, избежав выполнения хирургического вмешательства и ассоциированных с ним рисков осложнений и смерти.

Принципы: возможно применение РЧА и криоаблации ПКР. Другие методы аблации опухоли (микроволновая, лазерная или аблация высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком) могут применяться только в рамках клинических исследований. Аблативное лечение может осуществляться перкутанным или лапароскопическим доступом. Перед выполнением аблативной операции необходима биопсия опухоли. Контроль процедуры производится путем визуализации зоны воздействия с помощью камеры, введенной в брюшную полость, или лучевой навигации (УЗИ, КТ или МРТ). В опухоль вводятся зонды, обеспечивающие охлаждение/оттаивание при криоаблации или перегревание при РЧА.

- При проведении аблации опухолей почки рекомендуется использование интраоперационного УЗИ для выявления интрапаренхиматозных опухолей и/или дополнительных опухолей почек [157 - 158].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

3.3. Лучевая терапия

- Не рекомендуется проведение стереотаксической лучевой терапии первичной опухоли и экстракраниальных метастазов ПКР в рутинной клинической практике вне клинических исследований [131].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: конвенционная лучевая терапия неэффективна при ПКР. Роль стереотаксической лучевой терапии (далее - СТЛТ) в лечении метастазов рака почки изучена недостаточно, в связи с чем рекомендуется только при метастазировании в головной мозг (см ниже).

3.3.1. СТЛТ у больных ПКР с метастазами в головной мозг

- Рекомендуется СТЛТ на область солитарных или единичных метастазов ПКР в головном мозге у пациентов без экстракраниальных метастазов или с возможностью контроля метастазов других локализаций с помощью лекарственной противоопухолевой терапии [131, 159 - 160].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: в исследовании, включившем 88 пациентов ПКР с метастазами в головной мозг, сравнивали СТЛТ, облучение всего головного мозга и их комбинацию. СТЛТ обеспечивала большую частоту интрацеребрального контроля над опухолью и ОВ. Дополнительное облучение всего головного мозга после СТЛТ не увеличивало частоту локального контроля и 2-летнюю ОВ [159].

В другом исследовании сравнивали фракционированную СТЛТ и удаление метастазов из головного мозга с последующей лучевой терапией головного мозга. Выживаемость пациентов, получавших СТЛТ, была недостоверно выше, чем в хирургической группе; частота локального контроля в лечебных группах была одинаковой [160].

Показания: солитарные или единичные метастазы в головном мозге у пациентов без экстракраниальных метастазов или с возможностью контроля метастазов других локализаций с помощью лекарственной противоопухолевой терапии.

Цель: длительный контроль над интракраниальными метастазами и ликвидация или снижение интенсивности обусловленных ими неврологических симптомов.

3.3.2. Лучевая терапия у пациентов с ПКР с метастазами в кости

- Рекомендуется лучевая терапия у пациентов с генерализованным ПКР с интенсивным болевым синдромом, обусловленным костными метастазами, с целью снижения интенсивности боли и улучшения качества жизни [131, 161, 162].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: в исследовании, сравнивавшем однократное облучение (в суммарной очаговой дозе > 24 Гр) и гипофракционное облучение пациентов с ПКР с метастазами в кости, отмечено достоверное увеличение 3-летней выживаемости без местного прогрессирования в группе, получившей лучевую терапию в 1 фракции [161]. В другой серии наблюдений сравнивали СТЛТ и конвенционную лучевую терапию у пациентов с метастазами ПКР в позвоночник. Боль, частота объективных ответов (далее - ЧОО), время до снижения интенсивности боли в группах не различались [162].

Показания: интенсивная костная боль, обусловленная метастазами, у пациентов с ПКР.

Цель: снизить интенсивность боли и улучшить качество жизни.

Принципы: ЛТ не является методом контроля над опухолью и должна быть дополнена системной противоопухолевой терапией.

3.4. Лекарственная терапия

ПКР - гетерогенная группа новообразований, исходящих из коркового слоя почки, и составляющая около 90% всех опухолей данной локализации. В настоящее время выделено несколько вариантов почечно-клеточной аденокарциномы, характеризующихся специфическими молекулярно-генетическими особенностями, среди которых доминирует светлоклеточный тип (сПКР) (80%), гораздо реже встречаются несветлоклеточные варианты рака почки (далее - нПКР) (папиллярный (10 - 15%), хромофобный (5%) и редкие разновидности ПКР (< 1%)). Поэтому сПКР был выбран в качестве основного объекта для изучения особенностей туморогенеза и поиска потенциальных мишеней для системного противоопухолевого лечения.

Поиск эффективных режимов терапии ПКР долго был безрезультатным в связи с химиорезистентностью данной опухоли, обусловленной гиперэкспрессией белка множественной лекарственной устойчивости. Рак почки - иммуногенная опухоль, и до 2005 г. стандартным подходом к лечению неоперабельных местно-распространенных и диссеминированных форм заболевания являлась цитокиновая иммунотерапия (интерферон-альфа** (далее -