Клинические рекомендации Рак пищевода и кардии (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2020

Возрастная категория: Взрослые

Год окончания действия: 2022

ID: 237

- Ассоциация онкологов России

- Общероссийская общественная организация "Российское общество клинической онкологии"

AJCC - Американский объединенный комитет по раку

AUC - area under curve, фармакокинетический параметр, характеризующий суммарную концентрацию лекарственного препарата в плазме крови в течение всего времени наблюдения.

CTCAE - Общие терминологические критерии неблагоприятных эффектов

ECOG - Восточная объединенная группа онкологов

NET - Нейроэндокринная опухоль

RECIST - Критерии ответа солидных опухолей на терапию

TNM - (аббревиатура от tumor, nodus и metastasis) - международная классификация стадий злокачественных новообразований.

UICC - Международный союз по борьбе с раком

в/в - внутривенный

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГЭРБ - Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

КТ - компьютерная томография

ЛФК - лечебная физкультура

МКА - моноклональные антитела (код АТХ-классификации: L01XC)

МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

ПЭТ/КТ - позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХЛТ - химиолучевая терапия

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

** - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# - препарат, применяющийся вне показаний

Пищевод Баррета - факультативное предраковое заболевание нижней трети пищевода, характеризующееся кишечной метаплазией и дисплазией разной степени слизистой терминального отдела пищевода на фоне гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное спонтанным, регулярно повторяющимся забросом желудочного содержимого в пищевод, что приводит к поражению нижнего отдела пищевода.

Одинофагия - болезненность при глотании.

Пререабилитация (prehabilitation) - реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения (хирургического лечения/химиотерапии/лучевой терапии).

Первый этап реабилитации - реабилитация в период специализированного лечения основного заболевания (включая хирургическое лечение/химиотерапию/лучевую терапию) в отделениях медицинских организаций по профилю основного заболевания.

Второй этап реабилитации - реабилитация в стационарных условиях медицинских организаций (реабилитационных центров, отделений реабилитации), в ранний восстановительный период течения заболевания, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений течения заболевания.

Третий этап реабилитации - реабилитация в ранний и поздний реабилитационный периоды, период остаточных явлений течения заболевания в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психотерапии, медицинской психологии, оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, дневных стационарах, а также выездными бригадами на дому (в том числе в условиях санаторно-курортных организаций), кабинетах логопеда (учителя-дефектолога).

Сиппинг - употребление необходимого количества смеси для питания в течение дня маленькими глоточками.

Рак пищевода - злокачественная опухоль, исходящая из слизистой оболочки пищевода.

В этиологии заболевания придается значение постоянному химическому, механическому или термическому раздражению слизистой оболочки пищевода, приводящему к развитию интраэпителиальной неоплазии (дисплазии эпителия).

К непосредственным факторам риска относится постоянное употребление слишком горячей пищи и напитков. Курение табака и употребление алкоголя являются независимыми факторами риска, однако в сочетании с другими увеличивают риск возникновения заболевания [1, 2].

У пациентов с аутосомно-доминантным заболеванием, характеризующимся гиперкератозом ладоней и стоп, риск развития рака пищевода составляет 37%. Отдельно выделяют заболевание - пищевод Баррета, при котором метаплазированный кишечный эпителий появляется в дистальных отделах пищевода. Риск возникновения рака пищевода у таких пациентов примерно в 30 раз выше, чем в популяции [3, 4, 5]. Развитие пищевода Баррета связано с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и является ее осложнением [6, 7].

Рак пищевода является одним из самых агрессивных злокачественных новообразований и занимает восьмое место в структуре смертности в мире. По данным Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC) на 2014 г., заболеваемость составила 50,1 случая на 100 тыс. населения в год, смертность - 34,3. В России в 2018 г. было диагностировано 7750 новых случаев, из которых III и IV составили 33,6 и 30,9% соответственно, а 1-годичная летальность - 59% [8, 9].

C15 Злокачественное новообразование пищевода:

C15.0 - шейного отдела пищевода;

C15.1 - грудного отдела пищевода;

C15.2 - абдоминального отдела пищевода:

C15.3 - верхней трети пищевода (проксимальная треть пищевода),

C15.4 - средней трети пищевода,

C15.5 - нижней трети пищевода (дистальная треть пищевода);

C15.8 - поражение пищевода, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций;

C15.9 - пищевода неуточненное.

C16.0 Кардии (пищеводно-желудочного перехода)

1.5.1. Международная гистологическая классификация злокачественных опухолей пищевода (2010)

Гистологический вариант опухоли указывается в соответствии с международной классификацией (табл. 1).

Таблица 1. Международная гистологическая классификация (2010)

В настоящее время в развитых странах отмечается снижение заболеваемости плоскоклеточными формами рака пищевода и увеличивается заболеваемость аденокарциномой. По данным Американского канцер регистра, с 1980 по 1990 г. заболеваемость аденокарциномой пищевода удвоилась. Наиболее частой морфологической формой в России является плоскоклеточный рак, реже аденокарцинома (в основном, в дистальной части пищевода и пищеводно-желудочном переходе). Крайне редко встречаются карциносаркома, мелкоклеточный рак и меланома.

Эндоскопические границы являются условными и могут варьировать в зависимости от конституциональных особенностей пациента. При планировании хирургического лечения необходимо ориентироваться на анатомические границы относительно обозначенных в таблице 2 структур.

Локализация опухоли устанавливается относительно эпицентра роста, однако при планировании лечения необходимо учитывать верхнюю и нижнюю границы опухолевого поражения.

Опухоли пищеводно-желудочного перехода (C16.0) с эпицентром роста выше Z-линии, на уровне Z-линии и до 2,0 см ниже от Z-линии классифицируются и стадируются как рак пищевода (Siewert I-II). Опухоли пищеводно-желудочного перехода (C16.0) с эпицентром роста дистальнее 2 см от Z-линии (Siewert III) классифицируются и стадируются как рак желудка вне зависимости от вовлечения в опухолевый процесс самого пищеводно-желудочного перехода.

Таблица 2. Топографическая классификация в соответствии с кодами Международная классификация болезней (МКБ)

1.5.2. TNM - классификация Американского противоракового комитета (AJCC) 8Ed - 2017 [10]

Данное стадирование применимо для эпителиальных опухолей пищевода, включая плоскоклеточный рак, железистый рак, аденосквамозный рак, недифференцированный рак, нейроэндокринный рак и опухоли с нейроэндокринной дифференцировкой.

Саркомы и неэпителиальные опухоли стадируются как саркомы мягких тканей.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли стадируются самостоятельно.

Группировка на стадии основана на анализе данных выживаемости 22654 пациентов из 33 центров с 6 континентов (табл. 3 - 6).

- Для ранних опухолей (T1-2) существенное влияние на показатели выживаемости оказывает степень дифференцировки (G).

- Пациенты с аденокарциномой пищевода характеризуются лучшим прогнозом, чем пациенты с плоскоклеточным раком, в связи с чем группировка по стадиям различна для разных морфологических форм.

- Анализ новых данных о выживаемости в зависимости от эффективности неоадъювантного лечения привело к различным группировкам по стадиям для клинической стадии (cTNM), патоморфологической стадии (pTNM) и морфологической стадии после проведенной неоадъювантной терапии (ypTNM).

Таблица 3. Основные отличия TNM 8Ed от TNM 7Ed. Плоскоклеточный рак

Регионарные лимфатические узлы:

- Шейные паратрахеальные (уровень VI) - от подъязычной кости до яремной вырезки, между общими сонными артериями.

- Шейные паратрахеальные (уровень VII) - от яремной вырезки до безымянной вены, между трахеей и рукояткой грудины.

- Правые и левые нижние шейные паратрахеальные узлы (1L&1R) - от надключичной области до верхушки легкого (лимфоузлы возвратных нервов).

- Правые и левые верхние паратрахеальные (2L&2R) - паратрахеально от верхушки легкого до пересечения с трахеей брахиоцефального ствола (справа) или дуги аорты (слева).

- Правые и левые нижние паратрахеальные (трахеобронхиальные) (4L&4R) - между брахиоцефальным стволом и непарной веной справа и между дугой аорты и кариной слева.

- Бифуркационные (7) - ниже бифуркации трахеи.

- Параэзофагеальные: верхние, средние и нижние (8U, 8M, 8Lo) - параэзофагеально, соответственно делению пищевода на трети.

- Лимфатические узлы правой и левой легочной связки (9L&9R).

- Диафрагмальные (15) - узлы над диафрагмой и около ножек диафрагмы.

- Паракардиальные (16) - лимфоузлы в непосредственной близости от пищеводно-желудочного перехода.

- Узлы левой желудочной артерии (17).

- Узлы общей печеночной артерии (18).

- Узлы селезеночной артерии (19).

- Узлы чревного ствола (20).

Метастазы в надключичные лимфатические узлы (Vb), лимфатические узлы по ходу сосудистого шейного пучка (III, IV), узлы ворот селезенки и печеночно-двенадцатиперстной связки должны расцениваться как метастазы в нерегионарные лимфатические узлы M1 (Lymph).

Таблица 4. Стадирование критерия T. Классификация Американского противоракового комитета (AJCC) 8Ed - 2017

Таблица 5. Стадирование критерия N. Классификация Американского противоракового комитета (AJCC) 8Ed - 2017

Таблица 6. Стадирование критерия M. Классификация Американского противоракового комитета (AJCC) 8Ed - 2017

Распределение по стадиям различается для клинического и патоморфологического стадирования. Ниже приведено распределение по стадиям для плоскоклеточного рака (табл. 7, 8).

Таблица 7. Группировка по клиническим стадиям заболевания (плоскоклеточный рак)

Таблица 8. Группировка по патоморфологическим стадиям заболевания (плоскоклеточный рак)

При мультифокальном поражении пищевода и после исключении подслизистого метастазирования каждая опухоль стадируется отдельно.

На ранних стадиях данное заболевание практически никак себя не проявляет и не имеет специфических симптомов. Однако, достаточно часто, пациентам проводится лекарственная терапия по поводу диспепсии, гастроэзофагеального рефлюкса, нейроциркуляторной дистонии без надлежащего обследования. И нередко, что связано с анатомическими особенностями органа и его способностью к растяжению, первым симптомом заболевания становится дисфагия, что, естественно, указывает на значительное местное распространение процесса. Кроме того, значительная часть пациентов страдают алкоголизмом и не обращают внимания на незначительные изменения общего самочувствия, так что синдром "малых признаков" остается незамеченным для пациента. В среднем, длительность анамнеза от появления первых симптомов до момента обращения за медицинской помощью составляет от 2 до 4 мес. При анализе данных анамнеза следует обращать особое внимание на следующие симптомы: потеря массы тела, боли в грудной клетке, отрыжка, изжога (рефлюкс) и начальные проявления дисфагии. Большое значение имеет и история развития сопутствующей сердечно-сосудистой и легочной патологии. Достаточно часто первыми симптомами заболевания является ощущение дискомфорта и жжения за грудиной, прогрессирующие по мере увеличения объема неоплазии и постепенного сужения просвета органа. Дисфагия указывает на то, что от 50 до 75% просвета пищевода выполнены опухолью, занимающей до 2/3 окружности. Вначале дисфагия появляется при проглатывании только твердой пищи и пациентам приходится все время запивать съеденные кусочки. На более запущенных стадиях процесса, когда просвет пищевода полностью обтурирован, пациенты не в состоянии проглотить даже слюну. Классификация дисфагии, предложенная профессором А.И. Савицким: I стадия - затруднение при глотании твердой пищи, II стадия - затруднение при глотании кашицеобразной пищи, III стадия - затруднение при глотании жидкости, IV стадия - полная непроходимость. Потеря массы тела, скорее всего, связана с необходимостью смены привычной диеты по мере прогрессирования заболевания с последующим присоединением синдрома мальнутриции. Регургитация и гиперсаливация появляются уже при полной обструкции просвета органа. При изъязвлении карциномы может появиться симптом - одинофагия, т.е. болезненность при глотании. Как правило, этот симптом становится постоянным, мучительным и сопровождается иррадиацией в спину. Не связанные с глотанием боли за грудиной указывают на распространение опухолевого процесса на средостение и диафрагму. К нетипичным симптомам можно отнести анорексию, быстрое насыщение, тошноту и рвоту. Появление последних манифестирует при распространении опухоли на желудок. Различные пульмонологические жалобы, такие как хронический влажный кашель, воспаление легких и диспноэ, могут быть вызваны как регургитацией и аспирацией, так и формированием пищеводно-трахеальных свищей. Осиплость голоса относится к более поздним симптомам и связана с вовлечением в процесс возвратного гортанного нерва. Хроническое кровотечение из распадающейся опухоли может привести к развитию гипохромной анемии. Профузные кровотечения случаются при вовлечении в процесс магистральных сосудов и практически во всех случаях приводят к смерти пациента [11].

Критерии установления диагноза/состояния:

1. данные анамнеза;

2. данные физикального обследования и инструментального исследования;

3. данные морфологического исследования.

- Рекомендуется у всех пациентов с предполагаемым диагнозом рака пищевода и/или кардии провести сбор анамнеза и жалоб с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [12].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: 50% заболевших раком пищевода предъявляют жалобы на боли при глотании, затруднение прохождения пищи, похудение, а также общую симптоматику (слабость, недомогание).

- Рекомендуется у всех пациентов с диагнозом рак пищевода и/или кардии после подтверждения диагноза собрать семейный анамнез и проанализировать его с целью определения необходимости обследования родственников, так как заболевание может иметь наследственный характер [13].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется у всех пациентов с диагнозом рак пищевода и/или кардии выполнить тщательное визуальное исследование, оценку общего состояния по шкале ECOG и оценку нутритивного статуса пациента по шкале NRS 2002 (см. приложение Г1) с целью определения тактики сопроводительной терапии и программы нутритивной поддержки [12].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется всем пациентам с диагнозом рак пищевода и/или кардии выполнять: развернутые клинический и биохимический анализы крови с целью определения адекватности функционирования органов и систем [12].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: развернутые клинический и биохимический анализы крови, исследование свертывающей системы крови, анализ мочи выполняются перед планированием любого метода лечения. У пациентов, получающих химиотерапию, перед каждым курсом выполняются клинический и биохимический анализы крови, остальные - по показаниям.

- Рекомендуется всем пациентам с диагнозом рак пищевода и/или кардии после хирургического лечения проводить патологоанатомическое исследование операционного материала после удаления препарата с целью определения стадии заболевания. При этом в морфологическом заключении рекомендуется отразить следующие параметры [28]:

1. расстояние до проксимального и дистального краев резекции;

2. размеры опухоли;

3. гистологический тип опухоли;

4. степень дифференцировки опухоли;

5. pT;

6. pN (с указанием общего числа исследованных и пораженных лимфоузлов);

7. наличие поражения проксимального края резекции (отрицательный результат также должен быть констатирован);

8. наличие поражения дистального края резекции (отрицательный результат также должен быть констатирован);

9. наличие лимфоваскулярной, периневральной инвазии (отрицательный результат также должен быть констатирован);

10. степень лечебного патоморфоза с указанием системы оценки, по которой происходит измерение (при наличии предшествующего комбинированного лечения) [29];

11. при исследовании биопсийного материала у неоперабельных пациентов с аденокарциномой рекомендуется иммуногистохимическое определение гиперэкспрессии HER2.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется всем пациентам с диагнозом рак пищевода и/или кардии выполнить эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) с мультифокальной биопсией с целью определения распространенности опухолевого процесса и получения морфологической верификации [14, 15].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: ЭГДС - наиболее информативный метод исследования при раке пищевода, позволяющий непосредственно визуализировать опухоль, определить ее размеры, локализацию и макроскопический тип, оценить угрозу осложнений (кровотечение, перфорация), а также получить материал для морфологического исследования. Для получения достаточного количества материала требуется выполнить несколько (3 - 5) биопсий стандартными эндоскопическими щипцами. План лечения не следует составлять до получения данных биопсии. При подслизистом инфильтративном росте опухоли возможен ложноотрицательный результат, что требует повторной ступенчатой биопсии. Чувствительность и специфичность метода возрастает при использовании современных технологий эндоскопической визуализации (увеличительной эндоскопии, узкоспектральной эндоскопии, хромоэндоскопии).

- Рекомендуется выполнить эндосонографию пищевода пациентам с диагнозом рак пищевода и/или кардии, у которых планируется эндоскопическая резекция слизистой оболочки с диссекцией подслизистого слоя, а также при локализованном раке пищевода при недостаточности данных КТ (ПЭТ-КТ) с целью уточнения глубины инвазии опухоли [16 - 21].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Эндосонография является наиболее информативным методом в оценке глубины инвазии опухоли в стенку пищевода (символ T), а также позволяет с высокой точностью (чувствительность 0,8 и специфичность 0,7) оценить состояние регионарных лимфоколлекторов (символа N). Для более точного предоперационного стадирования и определения тактики лечения возможно выполнение пункционной биопсии медиастинальных лимфатических узлов под контролем эндосонографии пищевода.

- Рекомендуется выполнить рентгеноскопию пищевода всем пациентам с диагнозом рак пищевода и/или кардии для определения распространенности опухолевого процесса и оценки пассажа пищи через зону опухолевого роста [93].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется пациентам с диагнозом рак пищевода и/или кардии при планировании специфического противоопухолевого лечения выполнить компьютерную томографию (КТ) органов брюшной полости с внутривенным контрастированием для оценки состояния регионарных лимфоузлов и исключения отдаленных метастазов [22, 23, 24].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется пациентам с диагнозом рак пищевода и/или кардии при планировании специфического противоопухолевого лечения выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки с внутривенным контрастированием для оценки состояния регионарных лимфоузлов и исключения отдаленных метастазов [22 - 24].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: КТ органов брюшной полости и грудной клетки с внутривенным контрастированием является стандартом уточняющей диагностики при раке пищевода в большинстве развитых стран. На практике данные исследования могут быть отчасти заменены УЗИ органов брюшной полости и рентгенографией грудной клетки в двух проекциях у пациентов в ситуациях, когда выявление метастазов не имеет клинического значения (например, пациенты с отдаленными метастазами, получающими паллиативную химиотерапию).

- Рекомендуется пациентам с диагнозом рак пищевода и/или кардии при планировании специфического противоопухолевого лечения оценить статус лимфатических узлов шеи с помощью ультразвукового исследования или компьютерной томографии с целью определения распространенности опухолевого процесса [12].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется выполнить пациентам с диагнозом рак пищевода и/или кардии биопсию под контролем УЗИ или КТ при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения (с целью подтверждения M1 и определения показаний к хирургическому лечению или лучевой терапии) [12].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется выполнить ПЭТ-КТ пациентам с диагнозом рак пищевода и/или кардии при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения (при подтверждении M1 и определении показаний к хирургическому лечению или лучевой терапии) [25, 26].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендуется выполнить бронхоскопию для исключения инвазии в трахею и главные бронхи у пациентов с опухолями пищевода, расположенными на уровне или выше ее бифуркации, а также при выявлении метастатически пораженных узлов области бифуркации трахеи и паратрахеальной зоны для исключения инвазии в трахеобронхиальное дерево [12, 27].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется пациентам с диагнозом локо-региональный рак пищевода и/или кардии, при подготовке к хирургическому лечению для оценки функционального состояния дыхательной и сердечно-сосудистой систем по показаниям проводить дополнительные исследования: эхокардиографию, регистрацию электрокардиограммы, холтеровское мониторирование сердечной деятельности, исследование функции внешнего дыхания, ультразвуковую допплерографию (УЗДГ) сосудов шеи и нижних конечностей [12, 27].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется пациентам с диагнозом рак пищевода и/или кардии, кандидатам на хирургическое лечение, при подготовке к хирургическому лечению с целью оценки функционального статуса пациента по показаниям проводить дополнительное обследование: консультации врача-кардиолога, врача-эндокринолога, врача-невролога и т.п. [12].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинических рекомендациях, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.

- Пациентам с диагнозом рак пищевода стадии Tis и cT1aN0M0 рекомендуется выполнение эндоскопической резекции слизистой оболочки пищевода с диссекцией в подслизистом слое для увеличения выживаемости пациентов [30 - 32].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: при росте опухоли в пределах слизистой оболочки (T1a) возможно выполнение эндоскопической резекции слизистой оболочки или эндоскопической диссекции подслизистого слоя. Эндоскопическая резекция слизистой оболочки является методом выбора при carcinoma in situ и при тяжелой дисплазии. Кроме того, метод успешно применяется при опухолях пищевода, не выходящих за пределы слизистой, у пациентов, имеющих значительный риск хирургических осложнений. При этом 5-летняя выживаемость достигает 85 - 100% [30].

При определении тактики лечения надо учитывать факторы прогноза. Предпочтение следует отдавать методике эндоскопической диссекции подслизистого слоя.

Факторы негативного прогноза:

- дифференцировка