Клинические рекомендации Рак предстательной железы (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2021

Возрастная категория: Взрослые

Год окончания действия: 2023

ID: 12

- Общероссийская общественная организация "Российское общество урологов"

- Ассоциация онкологов России

- Общероссийская общественная организация "Российское общество онкоурологов"

- Общероссийская общественная организация "Российское общество клинической онкологии"

Список сокращений

АДТ - андроген-депривационная терапия

БТ - брахитерапия

ВУ - время удвоения

ГКСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ГЧРПЖ - гормоночувствительный рак предстательной железы

ДГПЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы

ДИ - доверительный интервал

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

ИГТ - интермиттирующая гормонотерапия

КРРПЖ - кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы

КТ - компьютерная томография

ЛГРГ - лютеинизирующий гормон рилизинг-гормон

ЛТ - лучевая терапия

ЛУ - лимфатические узлы

ЛФК - лечебная физкультура

МАБ - максимальная андрогенная блокада

МАГАТЭ - Международное агентство по атомной энергии

МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра

мпМРТ - мультипараметрическая магнитно-резонансная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

НСАА - нестероидные антиандрогены

ОЗМ - острая задержка мочеиспускания

оПСА - общий простатспецифический антиген

ПГТ - постоянная гормонотерапия

ПСА - простатоспецифический антиген

ПЭТ/КТ - позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией

РАРП - роботассистированная радикальная простатэктомия

РПЖ - рак предстательной железы

РПЭ - радикальная простатэктомия

свПСА - свободный простатспецифический антиген

СЛУ - сторожевой лимфоузел

СОД - суммарная очаговая доза

ТЛАЭ - тазовая лимфаденэктомия

ТПИ - трансректальное пальцевое исследование

ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование

ТУР - трансуретральная резекция предстательной железы

УД - уровень доказательности

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХТ - химиотерапия

ERAS (early rehabilitation after surgery) - ранняя реабилитация после операции

IGRT - Image Guided Radiation Therapy (лучевая терапия, ориентированная на положение простаты в режиме реального времени)

IMRT - Intensive Modulated Radiation Therapy (лучевая терапия с модуляцией интенсивности)

PCPT - Prostate Cancer Prevention Trial (исследование по профилактике рака простаты)

PHI - Prostate Health Index (индекс здоровья простаты)

Термины и определения

Брахитерапия (внутритканевая лучевая терапия) - имплантация радиоактивных зерен в ткань предстательной железы.

Второй этап реабилитации - реабилитация в стационарных условиях медицинских организаций (реабилитационных центров, отделений реабилитации), в ранний восстановительный период течения заболевания, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений течения заболевания.

Международный индекс симптомов при заболеваниях простаты (International Prostate Symptom Score (IPSS)) - вопросник для определения выраженности расстройств мочеиспускания.

Метастаз-направленная терапия - лечение по поводу метастазов опухоли (операция, предусматривающая хирургическое удаление метастаза, или лучевая терапия).

Первый этап реабилитации - реабилитация в период специализированного лечения основного заболевания (включая хирургическое лечение/химиотерапию/лучевую терапию) в отделениях медицинских организаций по профилю основного заболевания.

Пререабилитация (prehabilitation) - реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения (хирургического лечения/химиотерапии/лучевой терапии).

Простатоспецифический антиген (ПСА) - белок-онкомаркер, который указывает на возможное наличие злокачественного новообразования предстательной железы.

Трансуретральная резекция предстательной железы (ТУР) - эндоскопическая операция, подразумевающая удаление ткани предстательной железы посредством инструмента, проведенного через мочеиспускательный канал.

Третий этап реабилитации - реабилитация в ранний и поздний реабилитационный периоды, период остаточных явлений течения заболевания в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психотерапии, медицинской психологии, кабинетах логопеда (учителя-дефектолога), оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, дневных стационарах, а также выездными бригадами на дому (в том числе в условиях санаторно-курортных организаций).

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Рак предстательной железы (РПЖ) - это злокачественное новообразование, возникающее из эпителия желез предстательной железы.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология и патогенез данного заболевания остаются малоизученными. Многие исследования направлены на изучение диеты, продуктов питания, гормонального воздействия, а также инфекции в этиологии РПЖ. Распространенность РПЖ зависит от этнических и географических особенностей. Наиболее высокая заболеваемость у афроамериканцев, проживающих в США (на 60% выше, чем у белых американцев), наименее высокая - у китайцев, проживающих в Китае [1]. Помимо расовых особенностей факторами риска развития РПЖ считают генетическую предрасположенность, возраст мужчины и особенности питания. Вероятность развития опухоли предстательной железы у мужчины, у которого один из ближайших родственников первой степени родства (отец или брат) болел РПЖ, выше в 1,8 раз, чем в популяции. Если болели двое родственников или более (отец и брат или оба брата), риск заболевания РПЖ возрастает в 5,51 и 7,71 раз соответственно [2, 3]. Афроамериканцы имеют повышенный риск выявления РПЖ, а также большую вероятность выявления агрессивного РПЖ [4]. Также риск развития РПЖ повышается у мужчин, употребляющих большое количество жиров животного происхождения [5].

Многие работы посвящены анализу связи РПЖ с алиментарными факторами и лекарственными препаратами, а также с профессиональными и другими факторами внешней среды (курение, хирургические вмешательства, инфекции и т.д.) (табл. 1).

Таблица 1. Влияние алиментарных факторов и лекарственных препаратов на риск развития РПЖ

Таблица 2. Влияние других факторов на риск развития РПЖ

Таким образом, вопрос об этиологии РПЖ и возможных методах его профилактики остается спорным. Результаты многочисленных исследований о роли факторов, которые могут оказывать влияние на риск развития РПЖ, являются противоречивыми и чаще вызывают больше сомнений и вопросов, чем дают утвердительные и однозначные ответы. Проведение дальнейших проспективных генетических, молекулярно-биологических, эпидемиологических исследований на тщательно отобранных группах, возможно, позволит более детально определить факторы риска развития РПЖ, а также пути профилактики данного заболевания.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

РПЖ является одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний у мужчин. В мире ежегодно диагностируют около 1,6 миллиона случаев РПЖ, а 366 тысяч мужчин ежегодно погибают от этой патологии [30]. Именно с этим связан тот факт, что диагностике и лечению данной патологии в последнее время уделяется все больше внимания как за рубежом, так и в Российской Федерации. Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечены в США, Канаде и в ряде стран Европы, где он выходит на первое место в структуре онкологических заболеваний у мужчин. Так, по данным Национального института рака (National Cancer Institute) США, с 1986 по 1992 гг. показатель заболеваемости РПЖ среди белого населения вырос на 108% и на 102% - для чернокожих американцев. В Российской Федерации заболеваемость РПЖ также неуклонно возрастает. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России РПЖ занимает второе место, что соответствует 14,5% от всех диагностированных новообразований у мужчин после опухолей трахеи, бронхов, легкого (17,4%) [31]. Так, в 2017 г. впервые выявлено 40 785 новых случаев РПЖ и стандартизованный показатель составил 40,47 на 100 тыс. населения. Прирост заболеваемости с 2007 по 2017 гг. - 70,61% при среднем темпе прироста за 2017 г. - 5,09%. Смертность от РПЖ в России увеличилась в течение истекших 10 лет. В 2017 г. в России от РПЖ умерло 12 565 мужчин. За 10 лет (с 2007 по 2017 гг.) прирост показателя смертности составил 13,85% при среднегодовом темпе прироста 1,29%. Несмотря на совершенствование методов диагностики РПЖ и внедрение ПСА-мониторинга, заболеваемость запущенными формами РПЖ в России остается высокой. По данным на 2018 г., метастатический РПЖ IV стадии, при которой уже невозможно проведение радикального лечения данных пациентов, верифицирован у 18,9% пациентов. Местнораспространенный РПЖ без наличия регионарных и отдаленных метастазов (III стадия РПЖ) диагностирован у 21,5% пациентов, локализованный РПЖ I - II стадии выявлен у 58,5% пациентов [32].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

По Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (далее - МКБ-10) рак предстательной железы имеет код

C61 - Злокачественное новообразование предстательной железы.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.5.1. Международная гистологическая классификация:

8148/2 - Простатическая интраэпителиальная неоплазия III степени злокачественности;

8140/3 - Аденокарцинома;

8141/3 - Скиррозная аденокарцинома;

8550/3 - Ацинарная аденокарцинома;

8201/3 - Криброзный рак.

Морфологическая классификация РПЖ

Аденокарцинома:

- мелкоацинарная;

- крупноацинарная;

- криброзная;

- папиллярная;

- солидно-трабекулярная;

- эндометриоидная;

- железисто-кистозная;

- слизеобразующая.

Переходно-клеточный рак.

Плоскоклеточный рак.

1.5.2. Стадирование

Стадирование РПЖ осуществляется в соответствии с классификацией TNM (tumor-node-metastasis) (UICC (the Union for International Cancer Control) 8-го пересмотра (2017 г.).

Критерий T отражает распространенность первичной опухоли.

T - первичная опухоль:

- Tx - недостаточно данных для определения первичной опухоли;

- T0 - первичная опухоль не определяется;

- T1 - клинически неопределяемая опухоль (не пальпируется и не визуализируется):

- T1a - опухоль случайно выявлена при ТУР предстательной железы (объем опухолевой ткани не более 5% резецированной ткани предстательной железы);

- T1b - опухоль случайно выявлена при ТУР предстательной железы (объем опухолевой ткани более 5% резецированной ткани предстательной железы);

- T1c - опухоль выявлена при пункционной биопсии предстательной железы (выполненной в связи с повышением уровня ПСА);

T2 - опухоль локализуется в предстательной железе <1>:

- T2a - опухоль локализуется в одной доле и занимает < 50% пораженной доли;

- T2b - опухоль локализуется в одной доле и занимает > 50% пораженной доли;

- T2c - опухоль вовлекает обе доли предстательной железы;

T3 - опухоль выходит за пределы капсулы предстательной железы <2>:

- T3a - опухоль прорастает в парапростатическую клетчатку (с одной или с обеих сторон);

- T3b - опухоль прорастает в семенные пузырьки;

T4 - опухоль прорастает в окружающие органы и ткани, кроме семенных пузырьков (шейку мочевого пузыря, наружный сфинктер, прямую кишку, мышцу, поднимающую задний проход, и/или переднюю брюшную стенку).

Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах.

N - регионарные лимфатические узлы <3>:

- Nx - недостаточно данных для определения статуса лимфатических узлов;

- N0 - нет метастазов в регионарных лимфатических узлах;

- N1 - метастазы в регионарных лимфатических узлах.

Критерий M характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов.

M - отдаленные метастазы <4>:

- Mx - недостаточно данных для определения отдаленных метастазов;

- M0 - нет отдаленных метастазов;

- M1 - отдаленные метастазы;

- M1a - метастазы в лимфатических узлах, не относящихся к регионарным;

- M1b - метастазы в костях;

- M1c - метастазы в других органах.

pT - патоморфологическая оценка первичной опухоли:

- pT2 - опухоль ограничена капсулой предстательной железы;

- pT3 - экстракапсулярное распространение опухоли:

- pT3a - опухоль распространяется за пределы капсулы ПЖ с одной или двух сторон, включая микроскопическое прорастание в шейку мочевого пузыря;

- pT3b - опухоль врастает в строму одного или двух семенных пузырьков;

- pT4 - опухоль распространяется на соседние органы или ткани (вовлекает прямую кишку, шейку мочевого пузыря, леваторы и стенки таза или сфинктер прямой кишки).

Представлены комментарии к сноскам в соответствии с числовым обозначением в тексте выше:

--------------------------------

<1> Опухоль, выявленную в одной или обеих долях при биопсии, но не пальпируемую и не визуализируемую посредством методов лучевой диагностики, классифицируют как T1c.

<2> Инвазия опухоли в верхушку или в капсулу (но не за пределы капсулы) предстательной железы классифицируют как T2, но не как T3 (таким образом, врастание опухоли в капсулу железы без инвазии парапростатической клетчатки следует стадировать как T2).

<3> Регионарные лимфатические узлы - лимфатические узлы в полости малого таза, располагающиеся ниже бифуркации общих подвздошных артерий. Сторона поражения не влияет на определение символа N.

<4> При выявлении более одной локализации метастазов используют более распространенный символ (например, если у больного РПЖ имеются метастазы в костях и печени, следует указывать символ M1c).

1.5.3. Морфологическая классификация по шкале Глисона

Для оценки степени дифференцировки РПЖ наибольшее распространение получила классификация, предложенная канадским патоморфологом Глисоном (Gleason). По классификации Глисона степень дифференцировки опухоли оценивают по 5-балльной шкале: 1 балл - наиболее высокодифференцированная опухоль, 5 баллов - наиболее низкодифференцированная опухоль. Поскольку РПЖ, как правило, представляет собой опухоль с неоднородной морфологической структурой, принято выделять наиболее распространенную гистологическую градацию (первичный балл) и следующую по частоте встречаемости градацию дифференцировки (вторичный балл). При сложении первичной и вторичной оценки получают сумму Глисона (от 2 до 10 баллов). Классификация Глисона имеет особое прогностическое значение для оценки результатов лечения РПЖ.

В 2014 г. проведена конференция Международного общества уропатологов, посвященная классификации дифференцировки РПЖ [33]. На основании прогностических данных дифференцировки опухоли по шкале Глисона выработана классификация, включающая пять прогностических групп для сопоставления градации с опухолями других локализаций. Выполнено разделение группы опухолей простаты с дифференцировкой 7 баллов по Глисону (3 + 4 и 4 + 3) на две в связи со значимыми различиями в клиническом прогнозе заболевания (табл. 3).

Таблица 3. Гистологическая прогностическая классификация РПЖ международной ассоциации уропатологов (ISUP - international society of uropatologists)

Таким образом, новая классификация ISUP обеспечила более точную стратификацию опухолей простаты. Авторы данной системы стадирования рассчитывают, что изменение числового обозначения прогностических подгрупп (от 1 до 5, а не от 6 до 10, как в стандартной стратификации по Глисону) позволит снизить частоту активного радикального лечения пациентов с клинически незначимым РПЖ. В настоящее время градация опухолей предстательной железы по системе ISUP используется совместно со стандартной градацией по Глисону. Например, ацинарная аденокарцинома предстательной железы 6 (3 + 3) баллов по Глисону, ISUP грейд 1, 7 (3 + 4) баллов - ISUP грейд 2 и так далее. В 2016 году Всемирная организация здравоохранения одобрила применение данной классификации.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

На начальных стадиях заболевания РПЖ, как правило, не имеет никаких клинических проявлений. Симптоматика при неметастатическом РПЖ чаще всего связана с сопутствующей доброкачественной гиперплазией ткани предстательной железы (ДГПЖ). Наиболее часто пациенты с локализованным РПЖ имеют симптомы инфравезикальной обструкции, связанной с ДГПЖ, такие как учащенное, затрудненное мочеиспускание, ослабление струи мочи, императивные позывы к мочеиспусканию, никтурия. Для местнораспространенного РПЖ может быть характерно возникновение симптомов обструкции мочевых путей, что обусловлено как сопутствующей ДГПЖ, так и большим объемом опухоли. При прорастании опухоли в шейку мочевого пузыря и/или уретру возможно развитие гематурии, а также недержания мочи. Обширное опухолевое поражение шейки мочевого пузыря может привести к сдавлению устьев мочеточников, возникновению болевого синдрома, развитию уретеропиелокаликоэктазии, гидронефроза и почечной недостаточности. Распространение опухолевого процесса на кавернозные сосудисто-нервные пучки приводит к развитию эректильной дисфункции. Симптомами опухолевого прорастания или сдавления стенки прямой кишки являются нарушение акта дефекации, примесь крови в кале, боли в области прямой кишки и промежности. Распространение опухоли на мышцы тазового дна может вызывать чувство дискомфорта в положении сидя, боль в промежности. Массивное опухолевое поражение тазовых ЛУ приводит к лимфостазу, отеку наружных половых органов и нижних конечностей.

При метастатическом РПЖ клинические симптомы (паранеопластический синдром: общее недомогание, слабость, прогрессивное снижение массы тела, лихорадка, анемия, кахексия) связаны как с общей распространенностью опухолевого процесса, так и с локализацией метастазов. Часто это боли в костях, соответствующие локализации метастазов. Интенсивные боли возникают при патологических переломах костей. Развитие неврологических нарушений, обусловленных поражением позвоночника, выраженность неврологической симптоматики зависят от степени сдавления спинного мозга и уровня повреждения.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза/состояния:

- данные анамнеза,

- данные физикального обследования,

- данные лабораторных исследований,

4) данные инструментального обследования,

5) данные патолого-анатомического исследования тканей предстательной железы.

Клинический диагноз основан на результатах анализов:

- физикальное обследование (трансректальное пальцевое исследование (ТПИ)) позволяет выявить подозрительное образование предстательной железы;

- лабораторные исследования могут выявить повышенный уровень сывороточных онкомаркеров (простатоспецифический антиген (ПСА), индекс здоровья простаты и т.д.);

- заключение патолого-анатомического исследования биопсийного материала (биопсия предстательной железы);

- данные лучевых методов диагностики позволяют корректно стадировать заболевание.

Определение распространенности опухолевого процесса (стадирование)

Для оценки распространенности первичной опухоли (локализованный или экстракапсулярный процесс) применяют трансректальное пальцевое исследование (положительная корреляция со стадией процесса менее, чем в 50% случаев), методы лучевой диагностики и прогностические факторы.

Основные прогностические факторы, определяющие стадию опухолевого процесса:

- уровень ПСА;

- степень дифференцировки опухоли по шкале Глисона;

- клиническая стадия по данным пальцевого ректального обследования и лучевых методов диагностики.

На основе комбинации данных прогностических факторов разработаны таблицы и номограммы, с высокой точностью предсказывающие вероятность патоморфологической стадии опухоли. Наибольшую популярность получили таблицы Партина (Partin) и номограммы Каттана (Kattan) [34 - 36].

Кроме основных, используют дополнительные факторы прогноза:

- периневральную инвазию опухоли;

- число позитивных биоптатов;

- процент рака в биопсийных столбиках;

- длину рака в биопсийных столбиках.

2.1 Жалобы и анамнез

Как правило, на ранних стадиях РПЖ симптоматика отсутствует, так как чаще всего поражаются периферические отделы предстательной железы. При новообразовании предстательной железы появляются симптомы, которые можно разделить на три группы:

- симптомы инфравезикальной обструкции: ослабление и прерывистость струи мочи, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, учащение мочеиспускания, императивные позывы к мочеиспусканию, стрессовое недержание мочи;

- симптомы, связанные с местным прогрессированием опухоли: гемоспермия, гематурия, недержание мочи, эректильная дисфункция, боль в надлобковой области и промежности;

- симптомы, связанные с отдаленными метастазами: боль в костях, пояснице (при обструкции мочеточников), отек нижних конечностей (лимфостаз), параплегия (компрессия спинного мозга), потеря массы тела, анемия, уремия, кахексия.

2.2 Физикальное обследование

- Рекомендуется проведение трансректального пальцевого исследования (ТПИ) пациентам с подозрением на РПЖ с целью установки диагноза и выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [37, 38].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: ТПИ позволяет выявить РПЖ в периферических отделах при объеме узлов не менее 0,2 мл. Проведение этого обследования для скрининга у бессимптомных мужчин приводит к выявлению РПЖ только в 0,1 - 4% случаев [39, 40]. ТПИ влечет клинически значимое повышение уровня ПСА [41].

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Мужчинам при подозрении на РПЖ (мужчины с наличием симптомов нарушения мочеиспускания, мужчины старше 50 лет, мужчины старше 45 лет с наличием семейного анамнез) рекомендуется исследование уровня ПСА общего в крови для определения группы прогноза, методов диагностики и выбора тактики лечения [42 - 47].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: ПСА - калликреинподобная сериновая протеаза, секретируемая эпителиальными клетками предстательной железы. Это не опухолеспецифический, а органоспецифический маркер, поэтому сывороточный уровень ПСА может повышаться не только при РПЖ, но и при ДГПЖ и хроническом простатите. Острая задержка мочеиспускания (ОЗМ), биопсия предстательной железы, оперативные вмешательства (трансуретральная резекция (ТУР), аденомэктомия) также приводят к повышению уровня ПСА в течение нескольких недель, что необходимо учитывать при интерпретации данных.

Средним нормальным уровнем ПСА считают 2,5 нг/мл. Кроме того, следует учитывать возрастные нормы уровня маркера: в возрасте 40 - 49 лет - 0 - 2,5 нг/мл, 50 - 59 лет - 0 - 3,5 нг/мл, 60 - 69 лет - 0 - 4,5 нг/мл, 70 - 79 лет - 0 - 6,5 нг/мл [48]. Терапия финастеридом** у пациентов с ДГПЖ приводит к снижению концентрации ПСА, при этом нормальным следует считать уровень 2 нг/мл [49]. Тем не менее, не существует дискриминационного уровня ПСА крови, полностью исключающего риск выявления РПЖ. Так, по данным литературы, риск выявления РПЖ у мужчин с уровнем ПСА менее или равным 4 нг/мл варьирует в зависимости от значения ПСА [50] (табл. 4).

Таблица 4. Частота выявления РПЖ при биопсии в зависимости от уровня ПСА (результаты исследования PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial)

При показателе ПСА 2,5 - 10,0 нг/мл у большинства пациентов (75%) диагностируют ДГПЖ, при уровне ПСА выше 10 нг/мл наиболее вероятен РПЖ [42]. В то же время у 13,2% мужчин в возрасте 50 - 66 лет с сывороточной концентрацией ПСА 3 - 4 нг/мл при биопсии диагностируют клинически значимый РПЖ [51].

В 2006 г. на основании результатов крупного исследования, включавшего 9459 мужчин, продемонстрировано, что дискриминационный уровень ПСА 4 нг/мл не является адекватным, и введены его возрастные нормы (табл. 5) [52]. Также показано, что снижение дискриминационного уровня ПСА приводит к "ненужным" биопсиям и увеличению диагностики клинически незначимого рака. Таким образом, у мужчин старше 60 лет общепризнанным дискриминационным уровнем ПСА является 2,5 нг/мл. В таблице 5 приведено среднее нормальное значение, тогда как пороговым значением для принятия решения о выполнении биопсии является 2,5.

Таблица 5. Средние значения ПСА на основании результатов исследования PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial)

Рекомендуется использование дополнительных модификаций определения ПСА для повышения специфичности серологической диагностики при подозрении на наличие раннего РПЖ:

- плотность - отношение уровня ПСА к объему предстательной железы (в см3), вычисленному по данным ТРУЗИ. Для РПЖ более характерна плотность > 0,15 [53, 54];

- плотность переходных зон - отношение уровня ПСА к объему переходных зон предстательной железы (в см3), вычисленному по данным ТРУЗИ. Для РПЖ характерна плотность переходных зон > 0,35 [55, 56];

- молекулярные формы (фракции) - отношение уровня свободного простатспецифического антигена (свПСА) к уровню общего простатспецифического антигена (оПСА). Для РПЖ более характерно отношение < 0,1. Так, у мужчин с уровнем ПСА 4 - 10 нг/мл и плотностью ПСА < 0,1 РПЖ верифицирован в 56% случаев, а у мужчин с плотностью ПСА > 0,25 [57];

- скорость прироста ПСА - увеличение уровня ПСА в течение определенного времени. При увеличении концентрации ПСА более чем на 0,35 нг/мл в год возрастает вероятность РПЖ [58].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: модификации, повышающие специфичность ПСА-диагностики раннего РПЖ, применяют не только для первичной диагностики, но и для определения показаний к повторной биопсии предстательной железы у мужчин с отсутствием данных о РПЖ при первичной биопсии [59].

Помимо основного теста для ранней диагностики РПЖ исследование уровня ПСА в крови также рекомендовано для стадирования опухолевого процесса и мониторинга пациентов после проведенного местного лечения или в процессе системного лечения [60 - 65].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 3).

Рекомендовано исследование уровня антигена рака простаты 3 (PCA3) в моче в целях решения вопроса о повторной биопсии после отрицательного результата первоначально проведенного патологоанатомического исследования биопсийного материала после первичной биопсии предстательной железы [66 - 70].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: PCA3 является некодируемой микро-РНК, которую определяют в моче после пальцевого ректального массажа предстательной железы. Определение PCA3 позволяет повысить точность диагностики РПЖ по сравнению с определением ПСА и его фракций (общий, свободный, соотношение) [66 - 69]. Уровень PCA3 отражает небольшие, но значимые увеличения частоты положительного результата биопсии. Показатель PCA3 может применяться вместе с ПСА и другими клиническими факторами риска в номограммах или других системах стратификации риска для принятия решения о проведении первичной или повторной биопсии. Уровень PCA3 нарастает с увеличением объема РПЖ. Содержание PCA3 в моче увеличивается пропорционально объему опухолевой ткани, однако не зависит от дифференцировки опухоли [71]. Применение PCA3 в качестве средства мониторирования при активном наблюдении не подтверждено. Экономическая эффективность данной методики требует дополнительной оценки.

Применение индекса здоровья простаты

Рекомендовано определение индекса Prostate Health Index (PHI) пациентам с отрицательным ("нормальным") трансректальным пальцевым исследованием (наличие тугоэластичной гомогенной ткани простаты при пальпации при отсутствии болевой реакции и при отсутствии очагов уплотнения и/или иных изменений консистенции) и значением ПСА от 2 до 10 нг/мл при принятии решения о выполнении первичной, а также повторной биопсии предстательной железы [46, 72 - 75].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: определение индекса PHI успешно используют в клинической практике для оптимизации клинической чувствительности и специфичности при определении вероятности наличия РПЖ в диапазоне оПСА от 2 до 10 нг/мл и отрицательном ("нормальном") результате трансректального пальцевого исследования. Индекс PHI - расчетный показатель, формула которого объединяет значения трех сывороточных тестов: оПСА, свПСА и -2проПСА. -2проПСА является изоформой свПСА и концентрируется в ткани периферической зоны предстательной железы. В ходе мультицентрового проспективного исследования было показано, что использование PHI позволяет избежать до 20% так называемых "необязательных" биопсий. Показана корреляция величины PHI со степенью злокачественности (агрессивности) РПЖ по шкале Глисона.

В ходе многоцентрового проспективно-ретроспективного исследования были определены клиническая чувствительность и специфичность PHI с разными пороговыми значениями (табл. 6).

Таблица 6. Клиническая чувствительность и специфичность выявления рака предстательной железы для различных пороговых значений индекса здоровья простаты (PHI) у мужчин с отрицательными результатами пальцевого ректального обследования <*>

--------------------------------

<*> При определении оПСА и свПСА использовались калибраторы Hybritech и ВОЗ.

Также показана корреляция индекса PHI с вероятностью наличия РПЖ: чем выше значение PHI, тем выше риск наличия РПЖ (табл. 7).

Таблица 7. Вероятность (оценка риска) наличия рака предстательной железы в зависимости от значения индекса здоровья простаты (PHI) у пациентов с уровнем оПСА от 2 до 10 нг/мл и от 1,6 до 7,8 нг/мл <*>

Примечание. ДИ - доверительный интервал.

--------------------------------

<*> При определении ПСА и свПСА использовали калибровку Hybritech и ВОЗ.

Индекс PHI в сочетании с другими показателями целесообразно использовать также в номограммах и калькуляторах риска наличия РПЖ.

Рекомендовано применение дополнительных лабораторных исследований у пациентов с отрицательным ("нормальным") ТПИ и значением ПСА от 2 до 10 нг/мл при принятии решения о выполнении первичной, а также повторной биопсии [76].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: дополнительным лабораторным исследованием является исследование следующих показателей сыворотки крови: исследование уровня простатспецифического антигена свободного в крови, [2] проПСА, а также исследование уровня калликреинового пептида 2. При обследовании 161 пациентов с РПЖ, которым выполнили радикальную простатэктомию (РПЭ), уровень калликреинового пептида 2 достоверно различался у пациентов с локализованным или местнораспространенным РПЖ [77]. Ряд исследований указывает, что исследование уровня калликреинового пептида 2 позволяет избежать большого количества "ненужных" биопсий, при этом не упуская значимого количества низкодифференцированного РПЖ [76].

Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом РПЖ определение активности щелочной фосфатазы в крови с целью выявления косвенного признака метастатического поражения скелета [78].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови, которое выявляют у 70% пациентов с генерализацией процесса.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Всем пациентам с подозрением на РПЖ (наличие подозрительного образования в предстательной железе при ТПИ или повышенный уровень ПСА) рекомендовано выполнение трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) с целью выявления патологических участков в предстательной железе и повышения точности трансректальной биопсии предстательной железы [79 - 82].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: эхографическая картина РПЖ неоднородна. Классическая ультразвуковая семиотика РПЖ описывает гипоэхогенные очаговые зоны в периферических отделах предстательной железы [79, 83]. С увеличением размеров опухолевых очагов они могут содержать как гипо-, так и гиперэхогенные участки. 37,6% опухолей предстательной железы, диагностированных при биопсии, представлены изоэхогенными участками при ТРУЗИ [84].

Не рекомендовано рутинное применение дополнительных к ТРУЗИ методик: соноэластографии, УЗИ с контрастным усилением, гистосканирования предстательной железы в рутинной практике в связи с недостаточностью доказательной базы [85 - 88].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: в настоящее время изучается целесообразность применения вышеуказанных новейших методов ультразвуковой диагностики.

Пациентам с суммой баллов по шкале Глисона >= 7 рекомендовано выполнение мультипараметрической магнитно-резонансной томографии (мМРТ) с использованием системы оценки Pi-RADS с целью диагностики РПЖ, в частности выявления опухоли передних отделов простаты, недоступных при выполнении стандартной биопсии [47, 88 - 91].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

2.4.1. Методы лучевой диагностики экстракапсулярной инвазии опухоли предстательной железы

Не рекомендовано всем пациентам с установленным диагнозом РПЖ выполнение ТРУЗИ для определения распространенности первичной опухоли [92].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: точность дифференциальной диагностики стадии T2 и T3, по данным только трансректального УЗИ, довольно низкая. ТРУЗИ не обладает большей точностью в определении экстракапсулярной инвазии опухоли по сравнению с ПРИ [92]. 3D-ТРУЗИ, цветовое допплеровское картирование УЗИ не позволяют повысить точность диагностики и не рекомендованы для локального стадирования РПЖ [80, 93, 94].

Рекомендовано всем пациентам с установленным диагнозом РПЖ выполнение МРТ предстательной железы в целях оценки распространенности первичной опухоли [95 - 97].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: МРТ - более чувствительный метод диагностики экстрапростатической инвазии опухоли, а применение динамической магнитно-резонансной простатовезикулографии с контрастным усилением и эндоректальной магнитной катушкой повышает точность стадирования еще на 16%. Чувствительность и специфичность МРТ для выявления экстракапсулярной инвазии опухоли и вовлечения семенных пузырьков составили соответственно 0,57 (95% ДИ: 0,49 - 0,64) и 0,91 (95% ДИ: 0,88 - 0,93), и 0,58 (95% ДИ: 0,47 - 0,68) и 0,96 (95% ДИ: 0,95 - 0,97) - МРТ обладает высокой специфичностью, но плохой и гетерогенной чувствительностью. Мультипараметрическая МРТ обладает низкой диагностической эффективностью для определения микроскопической экстракапсулярной инвазии опухоли, однако при увеличении протяженности участка инвазии опухоли в парапростатическую клетчатку частота определения последней возрастает. Так, частота диагностики экстракапсулярной инвазии РПЖ протяженностью менее 1 мм не превышает 14%. В то же время, при наличии экстракапсулярного распространения опухоли на протяжении более 3 мм, данный показатель увеличивается до 100%.

Не рекомендовано выполнение компьютерной томографии (КТ) предстательной железы для стадирования процесса [98].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: КТ предстательной железы менее информативна, чем МРТ, для дифференциальной диагностики локализованного и экстрапростатического процесса, но КТ чаще назначают для планирования дистанционной лучевой терапии (ДЛТ).

Всем пациентам с установленным диагнозом РПЖ промежуточного или высокого риска прогрессирования (согласно классификации) для определения состояния внутритазовых лимфатических узлов рекомендовано выполнение КТ или МРТ органов малого таза [99, 100].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1).

Состояние лимфатических узлов (ЛУ) (стадия N) с применением МРТ малого таза, УЗИ/КТ брюшной полости и забрюшинного пространства рекомендовано оценивать при планировании радикального лечения. У пациентов со стадией T2 или меньше, уровнем ПСА < 20 нг/мл и суммой Глисона < 6 вероятность наличия метастазов в ЛУ не превышает 10%, поэтому им не рекомендовано проводить стадирование поражения ЛУ [101].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: состояние лимфатических узлов (ЛУ) (стадия N) следует оценивать при планировании радикального лечения.

Применение позитронной эмиссионной томографии всего тела, совмещенной с компьютерной томографией костей всего тела (ПЭТ-КТ) с 11C-холином, не рекомендовано для рутинного применения при первичном стадировании у пациентов с РПЖ и для определения наличия лимфогенных метастазов ввиду наличия сопоставимой чувствительности по сравнению с мМРТ [102, 103].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: ПЭТ-КТ с ПСМА (68 Ga или 18 F) обладает большей чувствительность по сравнению с мМРТ и ПЭТ-КТ с холином, однако лимфогенные метастазы небольших размеров могут оставаться недиагностированными [104].

2.4.2. Методы диагностики отдаленных метастазов

Для диагностики отдаленных метастазов используются следующие методы:

- сцинтиграфия скелета,

- УЗИ, КТ, МРТ органов брюшной полости,

- рентгенография, КТ органов грудной клетки. Рекомендации по применению данных методов представлены ниже.

В случае выявления неблагоприятных факторов, таких как ПСА более 20 нг/м, наличие в биопсийном материале опухоли с дифференцировкой 4 или 5 по Глисону (ISUP 2 - 5), а также пациентам с клиническими признаками костного метастазирования заболевания для выявления метастазов в костях (стадия M) рекомендуется проведение сцинтиграфии костей всего тела (остеосцинтиграфии) [105].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: исследование можно не проводить пациентам без клинических проявлений со стороны костной системы с уровнем ПСА < 10 нг/мл. При наличии симптомов (боль в костях) рекомендовано выполнять остеосцинтиграфию костей скелета независимо от уровня ПСА и дифференцировки опухоли [106].

Рекомендуется выполнять КТ органов брюшной полости для исключения отдаленных метастазов у пациентов с РПЖ высокого риска прогрессирования (с суммой по шкале Глисона > 7, ПСА > 20 нг/мл, местнораспространенными опухолями) [98].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

В сомнительных случаях по результатам остеосцинтиграфии рекомендовано проводить ПЭТ-КТ с 11C-холином, 18F-фторидом или МРТ всего тела, которые также позволяют диагностировать висцеральные метастазы [107].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

2.5 Иные диагностические исследования

При сохранении вероятности РПЖ по результатам одного из трех методов базисной диагностики (трансректальное пальцевое исследование, определение концентрации ПСА в сыворотке крови и ТРУЗИ) рекомендовано выполнение биопсии (мультифокальной) предстательной железы трансректальной пункционной под контролем ультразвукового исследования для верификации диагноза РПЖ [70, 81, 108, 109].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: стандартная методика выполнения биопсии предстательной железы - биопсия (мультифокальная) предстательной железы трансректальная пункционная под контролем ультразвукового исследования [110, 111].

Для выполнения ТРУЗИ чаще всего применяют ректальный датчик с частотой 5,0 - 8,5 МГц. Стандартная биопсийная игла имеет диаметр 18 G и позволяет забирать столбик ткани длиной 15 - 20 мм. Стандартная техника биопсии подразумевает забор материала билатерально от апекса к основанию железы. Выполнение секстантной биопсии не является более приемлемой. При объеме предстательной железы 30 - 40 мл возможно выполнение забора материала из 8 и более участков. Во всех остальных случаях необходимо выполнять 12-точечную биопсию. Биопсия транзиторной зоны предстательной железы обладает низкой чувствительностью для верификации опухоли и может быть рекомендована при выполнении повторной биопсии.

Подготовка пациента к биопсии, рекомендации по проведению

Пациентам с подозрением на РПЖ перед выполнением биопсии предстательной железы для снижения риска инфекционных осложнений рекомендована очистительная клизма и обработка прямой кишки раствором повидон-йода [112 - 114].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

Рекомендовано всем пациентам перед выполнением биопсии предстательной железы проведение антибактериальной профилактики с применением фторхинолонов (ципрофлоксацин) или цефалоспоринов третьего или четвертого поколения, разрешенных в соответствии с инструкциями к применению в целях профилактики инфекций при хирургических вмешательствах [81, 114 - 119].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: в связи с увеличивающимся уровнем резистентности микрофлоры к хинолонам, а также при наличии факторов риска инфекционных осложнений предпочтительно предварительно выполнить посев флоры прямой кишки с определением чувствительности к антибиотикам (факторы риска инфекционных осложнений: объем предстательной железы >= 75 см3, сахарный диабет, наличие цистостомы или постоянного уретрального катетера, длительный прием стероидных гормональных препаратов, иммунодефицитные состояния, нарушения мочеиспускания) [115] для снижения риска инфекционных осложнений [81, 114, 116 - 118, 120]. Для выполнения трансперинеальной биопсии, которая позволяет избежать взаимодействия с флорой прямой кишки, рекомендовано однократное внутривенное введение #цефазолина 2 г при анестезии [119].

Рекомендовано пациентам с подозрением на РПЖ перед выполнением биопсии предстательной железы применение местных анестетиков (введение лидокаина в прямую кишку или перипростатическая блокада лидокаином) с целью купирования болевого синдрома во время манипуляции [115, 121, 122].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Выполнение повторной биопсии рекомендовано при отрицательных результатах первичной биопсии и сохраняющихся показаниях к проведению исследования [123].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: повторная биопсия выявляет РПЖ у 20% мужчин при отсутствии опухоли в первичном гистологическом исследовании.

Показания к повторной биопсии:

- изменения при ТПИ (риск наличия рака 5 - 30%) [123, 124];

- наличие атипичной ацинарной пролиферации (т.е. атипичные железы подозрительные в отношении рака простаты - риск наличия рака 31 - 40%) [125, 126];

- сохраняющийся повышенный уровень или повышение уровня ПСА;

- простатическая интерстициальная неоплазия высокой степени (при наличии множественной (три и более фрагмента) тяжелой неоплазии в биоптатах вероятность выявления инвазивного РПЖ при повторной биопсии 50 - 100%) [127 - 129];

- наличие солитарного микроочага интрадуктальной карциномы (> 90% риск верификации низкодифференцированного РПЖ [130];

- наличие подозрительного очага в предстательной железе по данным мМРТ.

Наличие простатической интерстициальной неоплазии высокой степени в одном или двух биоптатах не является более показанием к повторной биопсии.

Рекомендовано мужчинам с подозрением на наличие РПЖ при "отрицательной" первичной биопсии с наличием определенных факторов выполнение повторной сатурационной или фьюжн-биопсии с использованием мультипараметрической МРТ, поскольку применение данных методов биопсии позволяет существенно увеличить частоту выявления клинически значимого РПЖ, позволяет увеличить шансы выявления опухоли в ткани предстательной железы. Отсутствие опухолевой ткани в биоптатах после первичной биопсии не гарантирует отсутствие клинически значимого РПЖ и может быть связано либо с неправильной техникой выполнения биопсии, либо с трудной доступностью опухолевых очагов в предстательной железе для стандартной биопсии) [38, 131 - 134].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: частота РПЖ, выявленного при повторной сатурационной биопсии (> 20 столбиков), варьирует от 30 до 43% и зависит от количества полученных при биопсии столбиков ткани предстательной железы. В особых случаях сатурационную биопсию можно выполнять трансперинеально. Это позволяет диагностировать РПЖ дополнительно в 38% случаев. Следует отметить, что у 10% пациентов после этого исследования развивается ОЗМ.

Не рекомендовано выполнение рутинной биопсии семенных пузырьков за исключением пациентов с подозрением на наличие инвазии опухоли в семенные пузырьки [135].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: показания к выполнению биопсии семенных пузырьков в настоящее время четко не определены. Решение о выполнении биопсии семенных пузырьков следует принимать индивидуально, принимая во внимание, что вероятность инвазии опухоли в семенные пузырьки при значении ПСА более 15 нг/мл составляет 20 - 25%. Биопсия семенных пузырьков является полезной лишь при наличии влияния на выбор тактики лечения (выбор между лучевой терапией и радикальным хирургическим лечением).

Не рекомендуется применение ТУР предстательной железы для первичной диагностики РПЖ [136].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

В случаях, когда планируется местное лечение РПЖ, для выявления метастазов в регионарные лимфатические узлы рекомендуется выполнение двусторонней тазовой лимфаденэктомии (ТЛАЭ) из надлобкового (открытого) или лапароскопического доступов с целью стратификации пациентов, которым может быть рекомендована адъювантная терапия [101, 137 - 139].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Не рекомендовано выполнять тазовую лимфаденэктомию у пациентов с уровнем ПСА < 10 нг/мл, клинической стадией T1a - T2a и суммой баллов по шкале Глисона < 7, так как вероятность метастатического поражения тазовых лимфатических узлов не превышает 3% [101, 140].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: определение стадии (T) локализованного РПЖ может быть основано на результатах МРТ. Дополнительную информацию получают по количеству и локализации положительных биоптатов, степени злокачественности опухоли и уровню ПСА в сыворотке крови.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Генетическое тестирование на наличие герминальных мутаций генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (HRR) (например, BRCA1, BRCA2, ATM и др.) рекомендуется для всех пациентов с местнораспространенным РПЖ и метастазами в регионарных лифоузлах (N1). Исследование на соматические мутации генов HRR в потенциале позволит получить более полные результаты по сравнению с тестированием только герминальных мутаций. Тестирование опухоли на наличие соматических мутаций в генах HRR методом NGS рекомендуется для всех пациентов с метастатическим РПЖ [141].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: как показала диагностическая часть исследования PROfound, проведенная с участием 4425 пациентов с мКРРПЖ, мутации генов HRR встречаются в 27,9% случаев. В исследовании выявляли как герминальные, так и соматические мутации следующих 15 генов HRR: BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D и RAD54L. Данные мутации были обнаружены генетическим тестированием ДНК из опухолевой ткани методом секвенирования нового поколения (NGS) [142]. Выявление мутаций генов HRR может повлиять на тактику ведения пациентов (например, на назначение ингибитора PARP (поли(АДФ-рибоза)полимеразы)олапариба**) [141].

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинической рекомендации, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.

3.1. Тщательное наблюдение (отсроченное лечение)

Показания к проведению тщательного наблюдения:

- локализованный РПЖ (T1a - T2cN0M0);

- ожидаемая продолжительность жизни пациента менее 10 лет (при TaG1-G2 менее 15 лет);

- высокодифференцированная опухоль;

- тяжелые сопутствующие заболевания.

При анализе результатов тактики отсроченного лечения отмечено, что 10-летняя опухолеспецифическая выживаемость пациентов с высоко- и умеренно дифференцированными опухолями составляет 87%, а пациентов с низкодифференцированными опухолями - 34% [143]. Другие исследования продемонстрировали, что у пациентов с РПЖ со стадией T1 - 2 и дифференцировкой опухоли ISUP <= 2 показатели опухолевоспецифической выживаемости составили 82 - 87% и 80 - 95% соответственно [144]. Риск смерти от РПЖ при проведении тщательного наблюдения в различных возрастных группах при дифференцировке опухоли 2 - 4 балла по шкале Глисона составляет 4 - 7%, 5 баллов - 6 - 11%, 6 баллов - 18 - 30%, 7 баллов - 42 - 70%, 8 - 10 баллов - 67 - 80% (уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 3) [145]. Исследование PIVOT не продемонстрировало преимуществ активного хирургического лечения пациентов с РПЖ низкого риска по сравнению с тщательным наблюдением при медиане наблюдения 12,7 лет [146].

Пациентам с выраженной сопутствующей патологией и ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет рекомендована тактика тщательного наблюдения (отсроченного лечения) [134, 145].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: тактика тщательного наблюдения (отсроченного лечения) предполагает отказ от немедленного лечения пациента при выявлении РПЖ с динамическим наблюдением и проведением терапии при признаках прогрессирования болезни. Такой тактический вариант позволяет избежать осложнений и побочных реакций радикальных методов лечения.

При появлении признаков прогрессирования процесса и мотивированности или по желанию пациента, находящегося на тщательном наблюдении, к активному лечению рекомендовано гормональное лечение [147, 148].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: пациента следует информировать, что немедленное начало гормонотерапии РПЖ приводит к более продолжительной опухолеспецифической выживаемости, чем при отсроченном начале лечения.

При предположительно локализованном РПЖ (N0, M0)

Молодым пациентам с умеренно дифференцированные опухолью (стадии T1a, T1b, T1c), находящимся на тщательном наблюдении, с ожидаемой продолжительностью жизни > 10 лет рекомендуется периодическое проведение повторного анализа уровня ПСА, ТРУЗИ и биопсии с целью выявления признаков прогрессии заболевания [98, 149].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: периодичность выполнения повторных исследований в настоящее время не определена, однако не должна быть менее 3 месяцев и более 12 месяцев.

Для пациентов с высоко- и умеренно дифференцированной опухолью стадии T1b - T2b без клинических проявлений, с ожидаемой продолжительностью жизни < 10 лет, находящихся на тщательном наблюдении, рекомендуется проведение повторного анализа уровня ПСА, ТРУЗИ и биопсии с целью выявления признаков прогрессии заболевания [98].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: периодичность выполнения повторных исследований в настоящее время не определена, однако не должна быть менее 3 месяцев и более 12 месяцев.

3.2. Активное наблюдение

Рекомендовано с целью уменьшения процента случаев излишнего лечения пациентам с клинически локализованным РПЖ группы очень низкого риска прогрессирования без отказа от радикального лечения, как при выжидательной тактике, активное наблюдение пациентов с установленным диагнозом РПЖ очень низкого риска (ПСА < 10 нг/мл, Глисон < 7 баллов, менее 3 положительных биоптатов, опухоль в каждом биоптате не должна занимать площадь более 50%, клиническая стадия cT1c - T2a) [150 - 152].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: термин "активное наблюдение" известен как "активный мониторинг", отражает консервативное лечение РПЖ. Термин принят в прошлом десятилетии и означает то, что нет необходимости в немедленном назначении лечения пациенту. За пациентом тщательно наблюдают и проводят лечение на заранее установленных этапах прогрессирования, определяемых такими параметрами, как короткое время удвоения уровня ПСА и ухудшение патоморфологических результатов при повторной биопсии. Тактика лечения при этом направлена на полное излечение пациента.

Активное наблюдение было предложено с целью уменьшения процента случаев излишнего лечения пациентов с клинически локализованным РПЖ группы очень низкого риска прогрессирования без отказа от радикального лечения, как при выжидательной тактике [153]. Проведен ряд дополнительных исследований активного наблюдения при клинически локализованном РПЖ (табл. 8, 9). Исследованиями подтверждено, что у отобранных по строгим показаниям пациентов с РПЖ группы очень низкого риска наблюдаются очень медленное прогрессирование и низкая смертность от рака, и только ограниченному числу пациентов требуется отсроченное радикальное лечение.

Таблица 8. Клинические исследования по активному наблюдению пациентов с локализованным раком предстательной железы, критерии включения

Таблица 9. Клинические исследования по активному наблюдению пациентов с локализованным РПЖ (основные результаты)

Примечание. РПЭ - радикальная позадилонная простатэктомия; ПСА DT - время удвоения значения ПСА.

Критерии для начала лечения после активного наблюдения определены менее четко, однако для большинства групп рекомендовано использовать следующие:

- время удвоения ПСА с пороговым значением от 2 до 4 лет. Этот критерий ставится под сомнение из-за слабой связи между временем удвоения ПСА и степенью прогрессии опухоли при повторной биопсии;

- повышение суммы Глисона > 7 при систематическом проведении последующих биопсий, проведенных с интервалом 1 - 4 года.

В таблице 10 продемонстрированы основные критерии активного наблюдения и отсроченного лечения.

Таблица 10. Определение активного наблюдения и отсроченного лечения [154]

Примечание. ТПИ - трансректальное пальцевое исследование; ПСА - простатспецифический антиген; мпМРТ - мультипараметрическая магнитно-резонансная томография.

3.3. Хирургическое лечение

3.3.1. Радикальная простатэктомия

В качестве одного из основных методов лечения пациентов с локализованным РПЖ рекомендовано выполнение РПЭ [134, 155 - 157].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: оперативное лечение (радикальная простатэктомия) подразумевает удаление предстательной железы с ее капсулой, семенными пузырьками и участком мочеиспускательного канала с последующим формированием везикоуретрального анастомоза. Цель операции при локализованном и местнораспространенном неметастатическим РПЖ - полное излечение пациента.

Радикальное хирургическое лечение обычно выполняют у пациентов с РПЖ с ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет.

В таблице 11 представлены отдаленные результаты хирургического лечения пациентов с РПЖ.

Таблица 11. Отдаленные результаты хирургического лечения пациентов с РПЖ

Варианты операционного доступа при выполнении радикальной простатэктомии:

В рандомизированном исследовании III фазы было показано, что роботассистированная РПЭ позволяет снизить время госпитализации и интраоперационную кровопотерю, а также обеспечивает более раннее восстановление континенции [158]. Тем не менее, в обновленных данных после анализа результатов наблюдения в течение 24 месяцев за пациентами с РПЖ после хирургического лечения не выявлено каких-либо существенных различий в функциональных результатах в зависимости от хирургического доступа (позадилонный, лапароскопический или роботассистированный) [159]. Статистически значимое влияние на функциональные и онкологические результаты хирургического лечения пациентов с РПЖ оказывал опыт хирурга, выполняющего операцию [160 - 162]. Также у хирургов, обладающих большим опытом выполнения операций, снижается показатель частоты выявления положительного края резекции [163, 164]. Таким образом, ни один из хирургических подходов не может быть рекомендован в качестве лучшего.

3.3.2. Тазовая лимфаденэктомия

Рекомендуется выполнять расширенную ТЛАЭ при проведении РПЭ при риске метастатического поражения лимфоузлов > 5% [138].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: ТЛАЭ является наиболее точным методом оценки состояния тазовых лимфоузлов у пациентов с РПЖ. По объему выполняемой лимфодиссекции выделяют 3 основных вида ТЛАЭ: ограниченная, стандартная и расширенная. При выполнении стандартной ТЛАЭ удаляют жировую клетчатку с ЛУ между наружной и внутренней подвздошной артериями от уровня бифуркации общей подвздошной артерии до артерии, огибающей лонную кость (куперовой связки). Латеральной границей лимфодиссекции при этом является медиальный край наружной подвздошной артерии, медиальной - обтураторный нерв, задней - запирательная мышца. Во время стандартной лимфаденэктомии удаляют обтураторные и наружные подвздошные ЛУ. При ограниченной ТЛАЭ удаляют только ЛУ запирательной группы. Расширенная ТЛАЭ подразумевает дополнительное удаление клетчатки с лимфатическими узлами по ходу внутренних и общих подвздошных сосудов. По данным литературы, удаление данных групп лимфоузлов позволяет корректно простадировать РПЖ в 94% случаев [139]. По данным некоторых авторов, выполнение ТЛАЭ во время РПЭ никак не влияет на онкологические результаты, в том числе выживаемость после операции [138]. Тем не менее, необходимо подчеркнуть важность выполнения расширенной ТЛАЭ для точного стадирования заболевания, так как ни один из диагностических методов на сегодняшний день не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью для оценки состояния регионарных лимфоузлов [138]. Для определения риска наличия лимфогенных метастазов разработан ряд номограмм, основанных на предоперационных факторах прогноза. Наиболее известными являются номограммы Briganti [165, 166], номограмма Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) [167], формула Roach [168]. В случае выявления риска наличия лимфогенных метастазов, превышающего 5%, обязательным является выполнение расширенной тазовой лимфаденэктомии [169, 170].

3.3.3. Тазовая лимфаденэктомия с определением сторожевых лимфоузлов

В последнее время в клиническую практику внедрена методика оценки сторожевых ЛУ (СЛУ) у пациентов с РПЖ. ТЛАЭ с определением СЛУ у пациентов с РПЖ является относительно новым методом уточняющей диагностики лимфогенных метастазов. В основе метода лежит применение радиоизотопной лимфосцинтиграфии, при которой используют лимфотропный радиофармпрепарат (РФП), способный к избирательному накоплению в ткани ЛУ. Для выполнения данного исследования необходимо специальное материально-техническое обеспечение: оборудование радиоизотопной лаборатории, гамма-камера, детектор гамма-излучений, непосредственно РФП.

Следует отметить, что основной целью ТЛАЭ с определением СЛУ является обнаружение и удаление всех СЛУ, в том числе расположенных и вне границ стандартной ТЛАЭ, чувствительность достигает 95,2%, по данным мировой литературы [171]. Таким образом, обнаружение СЛУ у пациентов с РПЖ является важным диагностическим этапом при выполнении ТЛАЭ и способствует существенному улучшению ее диагностических результатов. Тем не менее, данная методика не относится к стандартным, существуют разногласия, касающиеся технических моментов процедуры (дозировка РФП, индекс накопления РФП для выполнения биопсии СЛУ и т.п.). Для включения методики в стандарты лечения, необходимо проведение рандомизированных проспективных исследований [172].

3.3.4. Нервосберегающая радикальная простатэктомия

Рекомендуется выполнять нервосберегающую РПЭ у пациентов с локализованным РПЖ с низким риском экстракапсулярной инвазии опухоли и сохранной эректильной функцией [173, 174].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: нервосберегающая РПЭ может быть рекомендована большинству мужчин с локализованным РПЖ низкого риска прогрессирования. Относительным противопоказанием к применению данной техники операции является высокий риск экстракапсулярной инвазии (стадия cT2c, дифференцировка опухоли по данным биопсии ISUP > 3). Применение валидированных номограмм для расчета риска экстракапсулярной инвазии опухоли позволяет принять решение о применении нервосберегающей техники РПЭ или об отказе от выполнения последней [175, 176]. Кроме номограмм для принятия решения о нервосберегающей операции рекомендовано выполнять мпМРТ с оценкой состояния сосудисто-нервных пучков [177].

3.3.5. Радикальная простатэктомия у пациентов с РПЖ с лимфогенными метастазами

Рекомендуется выполнять РПЭ пациентам с клинически определяемыми метастазами в лимфоузлах (cN1) только в рамках клинических исследований [178].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: данные ряда проспективных исследований, сравнивающих показатели выживаемости пациентов с РПЖ с наличием лимфогенных метастазов (pN1), демонстрируют преимущество РПЭ в лечении данной категории пациентов в виде увеличения показателей выживаемости [178].

3.3.6. Неоадъювантная антиандрогенная терапия

Не рекомендуется рутинное проведение неоадъювантного гормонального лечения перед РПЭ, так как оно не влияет на результаты лечения и исходы у пациентов с РПЭ [179, 180].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

У пациентов с РПЖ стадии T1 - T2 не рекомендуется проводить короткие (3 месяца) или длительные (9 месяца) курсы неоадъювантной терапии аналогами гонадотропин-рилизинг гормона [179].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: по данным нескольких исследований, применение неоадъювантной гормонотерапии позволило уменьшить число выявления местнораспространенных опухолей, снизить частоту выявления положительного хирургического края, а также снизить вероятность выявления метастазов в тазовых лимфоузлах, тем не менее, назначение неоадъювантной гормонотерапии никак не повлияло на показатели выживаемости (безрецидивная, опухолевоспецифическая) [179]. По этой причине проведение неоадъювантной гормональной терапии перед хирургическим лечением не рекомендуется в рутинной клинической практике.

3.3.7. Осложнения хирургического лечения пациентов с РПЖ

Интра- и послеоперационные осложнения РПЭ в зависимости от типа доступа указаны в таблице 12 [181].

Таблица 12. Интра- и послеоперационные осложнения РПЭ и РАЛП

Примечание. РАРП - роботассистированная РПЭ; РПЭ - радикальная простатэктомия; РПП - радикальная позадилонная простатэктомия.

Эректильная дисфункция развивается у всех пациентов после выполнения радикальной простатэктомии без применения нервосберегающей техники.

К наиболее частым осложнениям при выполнении расширенной ТЛАЭ относят образование лимфокист (10,3 - 19,8%), а также тромбоз глубоких вен нижних конечностей (менее 1%) [182 - 184].

3.3.8. Спасительная простатэктомия

Пациентам с местным рецидивом после ДЛТ, незначительной сопутствующей патологией с целью локального контроля опухоли рекомендуется выполнение спасительной РПЭ в медицинских организациях, обладающих достаточным хирургическим опытом [185].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: выполнение спасительной РПЭ при местных рецидивах после ЛТ является оптимальным методом, позволяющим добиться удовлетворительных результатов и локального контроля опухоли. Тем не менее, следует учитывать, что риск возникновения осложнений и побочных эффектов при выполнении спасительной РПЭ значительно выше, чем при первичной операции ввиду фиброза и более медленной регенерации облученных тканей.

По данным обзора литературы, выполненного Chade и соавт., показано, что спасительная РПЭ позволяет добиться следующих результатов: показатели 5- и 10-летней выживаемости без биохимического рецидива в диапазоне 47 - 82% и 28 - 53% соответственно, а 10-летние показатели ОСВ и ОВ варьировали в пределах 70 - 83% и 54 - 89% соответственно. Наиболее значимыми предикторами локализованного характера рецидива, прогрессирования заболевания и ОСВ были уровень ПСА до спасительной РПЭ, а также дифференцировка опухоли по данным биопсии [186].

Спасительную РПЭ следует выполнять только отобранным пациентам с не выраженной сопутствующей патологией, ожидаемой продолжительностью жизни не менее 10 лет, уровнем ПСА до операции менее 10 нг/мл, дифференцировкой опухоли ISUP < 2/3, отсутствием отдаленных метастазов до операции, клинической стадией <= T2 [186]. По данным метаанализа, спасительная РПЭ ассоциирована с менее благоприятными исходами в плане развития недержания по сравнению с нехирургическими методами лечения [185].

3.4. Лучевая терапия

Лучевая терапия (ЛТ) является одним из основных методов лечения рака предстательной железы (РПЖ) и может быть применена как в самостоятельном варианте, так и в качестве компонента комбинированного и комплексного лечения заболевания. Достижения последних десятилетий в области визуализации, развитие информационных технологий, совершенствование и внедрение в широкую клиническую практику современного радиотерапевтического оборудования, улучшение способов планирования лучевой терапии и подведения дозы позволяют обеспечить прецизионное облучение опухоли при минимальном воздействии на окружающие здоровые органы.

Варианты лучевой терапии

- По способу подведения ионизирующего излучения к опухоли:

а) дистанционная лучевая терапия;

б) контактная лучевая терапия;

в) сочетанная лучевая терапия.

- По виду ионизирующего излучения:

а) квантовое (фотонное);

б) корпускулярное (частицы).

В лечении рака предстательной железы применяются различные варианты ЛТ.

- Дистанционная лучевая терапия:

- фотонная:

- стандартная (2D, конвенциальная);

- конформная (3D);

- лучевая терапия с модуляцией интенсивности;

- корпускулярная:

- протонная (высокоэнергетические протоны);

- нейтронная (быстрые нейтроны).

- Внутритканевая лучевая терапия (брахитерапия):

а) брахитерапия с высокой мощностью дозы (высокомощностная, временная);

б) брахитерапия с низкой мощностью дозы (низкомощностная, постоянная, непрерывная).

- Сочетанная лучевая терапия: сочетание двух вариантов подведения дозы - дистанционной лучевой терапии и брахитерапии.

В качестве радикального метода лечения локализованного РПЖ рекомендуется применение ЛТ в комбинации с гормональной терапией (как неадъювантной, так и адъюватной) с целью улучшения выживаемости пациентов [179, 187].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

3.4.1. Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ)

Наиболее распространенный способ лучевой терапии РПЖ - дистанционная лучевая терапия (ДЛТ).

Показания к проведению ДЛТ при РПЖ:

- локализованный РПЖ (T1-T2N0M0);

- местнораспространенный РПЖ (T3-T4N0M0), в сочетании с гормональной терапией.

Противопоказания к ДЛТ при РПЖ:

- наличие сопутствующих инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы, кишечника, свищей;

- предшествующее облучение области малого таза;

- постоянный уретральный катетер;

- инфравезикальная обструкция;

- "микроцистис";

- сопутствующие соматические заболевания в стадии декомпенсации;

- психические расстройства;

- кахексия.

Преимущества ДЛТ:

- возможность полного излечения;

- доступность;

- меньше ограничений к применению (возраст, сопутствующие соматические заболевания и т.п.);

- отсутствие периоперационных осложнений;

- возможность лечения амбулаторно.

Недостатки ДЛТ:

- длительность лечения (радикальные курсы лечения в режиме традиционного фракционирования до 1,5 - 2,0 месяцев);

- невозможность точного стадирования опухолевого процесса;

- невозможность излечения сопутствующей доброкачественной гиперплазии.

Конвенциональная ДЛТ при РПЖ

Пациентам с локализованным РПЖ (T1-T2N0M0) в сочетании с гормональной терапией, пациентам с местнораспространенным РПЖ (T3-T4N0M0) рекомендуется проведение дистанционной лучевой терапии [179, 187].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

При отсутствии возможности выполнения конформной (3D) ДЛТ рекомендовано проведение ДЛТ с использованием 2D планирования (конценциональной) при которых предстательная железа и семенные пузырьки идентифицируются, исходя из анатомического строения окружающих органов (костные структуры, контрастированные мочевой пузырь, прямая кишка) [187 - 189].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: при проведении конвенциональной ДЛТ применяют режим традиционного фракционирования дозы в разовой очаговой дозе (РОД) 1,8 - 2,0 Гр ежедневно, один раз в день, пять дней в неделю, до суммарной очаговой дозы (СОД) 65 - 70 Гр. При необходимости облучения регионарных лимфатических узлов СОД на область таза составляет 45 - 50 Гр [190].

Конформная ДЛТ при РПЖ

Конформная ДЛТ (дистанционная лучевая терапия на медицинских ускорителях электронов) при РПЖ реализуется тормозным излучением высокоэнергетических линейных ускорителей электронов (ЛУЭ), укомплектованных многолепестковым коллиматором, после проведения объемного (3D) дозиметрического планирования.

Методика конформной лучевой терапии предусматривает реализацию последовательно выполняемых мероприятий:

- рентгено-топометрическая подготовка пациента на компьютерном томографе, в положении пациента, идентичном положению при облучении, с обязательным использованием иммобилизирующих приспособлений, обеспечивающих фиксацию пациента при его комфортном и функциональном положении;

- определение объемов облучения (на основе серии компьютерных томограмм, полученных при СКТ топометрии). Необходимо учитывать всю информацию, полученную при выполнении диагностических исследований, а также клинические, конституциональные, патоморфологические факторы;

- 3D дозиметрическое планирование лечения (ДЛТ);

- верификация позиционирования пациента;

- реализация сеансов ДЛТ.

Выбор тактики лечения РПЖ определяется принадлежностью пациента к той или иной прогностической группе [191].

Рекомендованы к применению следующие виды конформной ДЛТ: 3D-конформная лучевая терапия (3D-CRT), лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT), с визуальным контролем (IG-IMRT) - использование данных современных технологий ДЛТ в лечении РПЖ позволяет выполнять эскалацию дозы в опухоли, что приводит к улучшению результатов лечения (выживаемости), а снижение дозы на критические органы уменьшает риск развития осложнений [192 - 199].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Рекомендовано режим конформной лучевой терапии определять исходя из риска прогрессирования РПЖ:

- Низкий риск прогрессирования - проведение конформной лучевой терапии в СОД 74 - 78 Гр. В объем облучения включают предстательную железу (+/- семенные пузырьки). Облучение лимфатических узлов таза и/или проведение гормональной терапии не показано.

- Промежуточный риск - проведение конформной лучевой терапии в СОД 74 - 78 Гр. <1> в сочетании с неоадъювантной <2>, сопутствующей и адъювантной гормональной терапией (в течение 4 - 6 месяцев). В объем облучения включают предстательную железу и семенные пузырьки <3> [98].

- Высокий риск - проведение конформной лучевой терапии в СОД 74 - 81 Гр. <1> в сочетании с неоадъювантной <2>, сопутствующей и адъювантной гормональной терапией (в течение 24 - 36 месяцев). В объем облучения включают предстательную железу и семенные пузырьки <3> [98, 200 - 211].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии:

--------------------------------

<1> Эскалация СОД >= 74 Гр способствует улучшению выживаемости у пациентов с РПЖ с промежуточным и высоким риском прогрессирования заболевания. С целью снижения риска развития лучевых осложнений при эскалации СОД рекомендовано применение технологии лучевой терапии с модуляцией интенсивности под контролем изображений (IG-IMRT).

<2> Назначение неоадъювантной гормональной терапии до начала ДЛТ у пациентов с РПЖ с промежуточным и высоким риском прогрессирования заболевания способствует уменьшению объема предстательной железы, купированию местных симптомов заболевания, снижению частоты развития лучевых осложнений.

<3> У пациентов с РПЖ с промежуточным и высоким риском прогрессирования заболевания при наличии дополнительных факторов неблагоприятного прогноза может быть рассмотрена целесообразность включения в объем облучения регионарных лимфатических узлов [98].

У пациентов с очень высоким риском прогрессирования рекомендовано проведение широкопольной лучевой терапии - сочетание облучения лимфатических коллекторов малого таза и дополнительного локального облучения семенных пузырьков, предстательной железы (с последовательным сокращением объема облучаемых тканей) [200].

При необходимости облучения регионарных лимфатических узлов объемы облучения определяют в соответствии с рекомендациями RTOG [201, 202].

Ограничения по дозам облучения на критические органы [203, 204]

Критическими структурами (органами риска) при проведении лучевой терапии РПЖ являются прямая кишка, мочевой пузырь, луковица полового члена, кишечник, головки бедренных костей. Оконтуривание органов риска осуществляется в соответствии с рекомендациями RTOG [205].

Оценка токсичности

Острая и поздняя токсичность лечения оценивается в соответствии с классификациями RTOG/EORTC [206].

Гипофракционирование

В последние годы обоснованно возрастает интерес к применению при лучевой терапии РПЖ режимов гипофракционирования, предусматривающих увеличение РОД, уменьшение количества фракций и времени лечения. В рандомизированных исследованиях при проведении лучевой терапии (IMRT, IGRT) изучены режимы умеренного гипофракционирования (в РОД 2,4 - 4,0 Гр за фракцию в течение 4 - 6 недель); получены данные о том, что эти режимы обладают эффективностью и токсичностью, вполне сопоставимыми с таковыми при традиционном фракционировании дозы [207 - 211]. Режимы умеренного гипофракционирования могут быть использованы при конформном облучении РПЖ, как альтернатива традиционному режиму, но при выполнении условий высокой прецизионности (точности) облучения мишени посредством использования технологий IGRT, IMRT.

Реализация режимов экстремального гипофракционирования, применяющихся при IG-IMRT (SBRT) и предусматривающих подведение РОД >= 6,5 Гр за несколько фракций, возможна только в специализированных центрах, обладающих соответствующим уровнем технического оснащения, подготовленным персоналом и клиническим опытом выполнения данной технологии [98].

Паллиативная лучевая терапия

Пациентам при наличии распространенных форм заболевания с целью улучшения качества жизни (уменьшение дизурической симптоматики, болевого синдрома, гематурии) и максимально возможного в таких случаях терапевтического воздействия на опухоль предстательной железы рекомендуется применение паллиативной лучевой терапии [212].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: режим фракционирования: РОД 2 - 3 Гр., ежедневно, 1 раз в день, 5 дней в неделю, до СОД, эквивалентной 50 Гр. В случае достижения терапевтического эффекта после проведения паллиативного лечения и улучшения соматического состояния пациента необходимо рассматривать возможность продолжения лечения по радикальной программе.

Симптоматическая лучевая терапия

Пациентам с РПЖ для купирования или уменьшения проявлений заболевания (болевой синдром при метастатическом поражении костей скелета) с целью улучшения качества жизни (уменьшение или купирование боли) рекомендуется применение симптоматической лучевой терапии [212 - 214].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: режим фракционирования определяют конкретной клинической ситуацией, соматическим состоянием пациента.

Возможно применение нескольких режимов облучения:

- РОД 8 Гр, однократно;

- РОД 5 Гр, через день, 5 фракций, до СОД 25 Гр;

- РОД 4 Гр, ежедневно, 5 раз в неделю, 5 - 6 фракций, до СОД 20 - 24 Гр;

- РОД 3 Гр, ежедневно, 5 раз в неделю, 10 фракций, до СОД 30 Гр.

3.4.2. Брахитерапия (внутритканевая лучевая терапия)

Брахитерапия (БТ) заключается во введении (имплантации) радиоактивных источников непосредственно в ткань предстательной железы. При РПЖ применяют как низкомощностную (источник излучения постоянно находится в тканях), так и высокомощностную (источник излучения временно находится в тканях) БТ. Брахитерапия основана на временном или постоянном внедрении источников излучения в пораженный орган.

В настоящее время брахитерапия в подгруппе пациентов низкого и промежуточного риска наравне с радикальной простатэктомией и дистанционной лучевой терапией является эффективным методом лечения рака предстательной железы [215 - 217].

Низкомощностная брахитерапия

Показания к проведению низкомощностной брахитерапии при РПЖ:

- уровень ПСА <= 10 нг/мл;

- сумма баллов по Глисону 6 (3 + 3) либо 7 (3 + 4) менее 33% биоптатов;

- клинически T1c - T2a, No, Mo;

- объем предстательной железы <= 50 см3.

Противопоказания:

- абсолютные:

- наличие метастазов;

- ожидаемая продолжительность жизни пациента менее 5 лет;

- относительные:

- наличие простатита;

- большой размер предстательной железы;

- заболевания прямой кишки (язвенный колит, проктит и т.д.);

- возраст пациента;

- выраженные дизурические явления (высокий балл по шкале IPSS, наличие большого количества остаточной мочи).

При локализованном РПЖ рекомендуется применение постоянной БТ, при которой в предстательную железу вводят радиоактивные источники I-125 (период полураспада 60 дней) или Pd-103 (период полураспада 17 дней) [216, 218].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: благодаря более гомогенному распределению ионизирующего излучения БТ позволяет подвести более высокую СОД к предстательной железе с меньшим лучевым воздействием на окружающие ткани, чем при проведении ДЛТ. Радиоактивные источники внедряют через промежность под контролем трансректального УЗИ. Рекомендуемые дозы для самостоятельной БТ при имплантации I-125 составляют 140 - 160 Гр и 110 - 125 Гр при имплантации Pd-103.

При использовании различных современных методик имплантации ТУР в анамнезе и объем предстательной железы не являются ограничением в проведении БТ [215, 216]. Проведенные исследования показали также, что наличие простатита не влияет на качество мочеиспускания после проведения имплантации [217], а воспалительные заболевания кишечника не приводят к увеличению гастроинтестинальной токсичности [219]. Возраст пациента также не является лимитирующим фактором при проведении БТ: переносимость процедуры практически сравнима для разных возрастных групп, а хорошие результаты безрецидивной выживаемости среди более молодых пациентов расширяют возможности применения методики [220].

Высокомощностная брахитерапия

Высокомощностная брахитерапия подразумевает использование временных источников излучения с активностью от 1,200 сГр/час и выше. Наиболее часто в практике используется источник иридия-192 (Ir 192), имеющий период полураспада порядка 72 суток.

Использование высокомощностной брахитерапии (методика временной имплантации), предусматривающей извлечение радионуклидов после окончания облучения, по сравнению с постоянной имплантацией также нашла широкое применение в клинической практике. Это обусловлено тем, что данная технология позволяет более точно и равномерно формировать дозное поле во всем облучаемом объеме, проводить радикальное лечение как в самостоятельном варианте, так и в различных сочетаниях с ДЛТ.

Показания к проведению высокомощностной брахитерапии при РПЖ:

- уровень ПСА без верхней границы, но без наличия метастазов x;

- сумма баллов по Глисону до 10x;

- клинически T1 - TT, No, Mox;

- объем предстательной железы <= 50 см3 (больший объем не является противопоказанием).

Примечание. X - имеется в виду возможность применения в сочетанном режиме (ДЛТ + БТ).

Противопоказания:

- абсолютные:

- наличие метастазов;

- невозможность проведения анестезии, нахождении в положении лежа;

- наличие прямокишечной фистулы;

- относительные:

- ТУР в анамнезе (проведение брахитерапии не ранее 6 месяцев после ТУР);

- уродинамические показания (кроме выраженных симптомов обструкции. IPSS > 20, Qmax < 10 мл/сек).

В отличие от низкомощностной брахитерапии данный метод лечения ввиду своих особенностей и преимуществ позволяет проводить лечение практически у всех пациентов с локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы. С точки зрения современной радиобиологии, при проведении лучевой терапии РПЖ предпочтительно применение режимов гипофракционирования и, следовательно, высокомощностной брахитерапии, которая имеет потенциал быть более эффективной методикой по сравнению с традиционными технологиями лучевого лечения даже с эскалацией дозы, а также с низкомощностной брахитерапией.

Преимущества высокомощностной брахитерапии

При сравнении методик высоко- и низкомощностной брахитерапии в лечении РПЖ, согласно рекомендациям Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ) [221], высокомощностная внутритканевая лучевая терапия имеет ряд следующих преимуществ:

- устранение радиационных доз на персонал и посетителей;

- исключение подготовки и транспортировки источников для каждого пациента;

- меньший дискомфорт и более низкие риски тромбоэмболии, в связи с коротким временем пребывания пациента в литотомическом положении;

- оптимизация распределения дозы;

- возможность интеграции дистанционной лучевой терапии и высокомощностной брахитерапии, что приводит к сокращению общей продолжительности лечения и потенциально лучшему контролю за опухолью;

- более высокая пропускная способность пациентов в крупных специализированных центрах;

- более короткий период обучения персонала по сравнению с внедрением низкомощностной брахитерапии;

- отсутствие миграции источника относительно целевого объема в течение всего времени лучевого лечения;

- более эффективный потенциал оптимизации дозы-объема, связанный с технологией движения источника;

- меньшая токсичность из-за улучшенной защиты зон риска: уретра, прямая кишка и мочевой пузырь, а также луковица полового члена.

Недостатки высокомощностной брахитерапии

Согласно тем же рекомендациям МАГАТЭ [221] у высокомощностной брахитерапии есть и ряд недостатков:

- необходимость обеспечения высокого уровня гарантии качества перед каждым применением высокомощностной брахитерапии, связанного с использованием в схеме лечения нескольких фракций, требующих повторного введения интрастатов;

- отсутствие сравнительных и проспективных рандомизированных исследований по качеству жизни;

- неясная экономическая выгода по сравнению с низкомощностной брахитерапией. Однако при высокой пропускной способности центра монотерапия 192Ir имеет экономическое преимущество.

Режимы проведения высокомощностной брахитерапии

Высокомощностная БТ может выполняться как самостоятельный метод лечения пациентов с РПЖ из группы низкого и промежуточного риска, так и в сочетании с ДЛТ при лечении пациентов локализованным РПЖ из группы высокого риска.

В клинической практике при проведении высокомощностной БТ в режиме монотерапии наиболее часто используются следующие режимы подведения дозы:

1 имплантация - 1 фракция по 19 Гр, 2 фракции по 12 - 15 Гр, 3 фракции по 10 - 11,5 Гр, 4 фракции по 8,5 - 9,5 Гр, 6 фракций по 6,5 - 7 Гр;

2 имплантации - 2 фракции по 12 - 15 Гр, 6 фракций по 6,5 - 7 Гр;

3 имплантации - 3 фракции по 10 - 11,5 Гр.

Высокомощностная БТ с использованием 2-х и более имплантаций характеризуется высокой эффективностью и хорошей переносимостью. При осуществлении этой технологии стандартный интервал между имплантациями составляет от 1 до 3 недель.

В настоящее время подведение 19 Гр за 1 фракцию может быть рекомендовано только в рамках исследовательских протоколов.

При проведении высокомощностной БТ в качестве компонента сочетанного лучевого лечения пациентов с РПЖ из группы промежуточного и высокого риска часто применяются следующие режимы подведения дозы: 16 Гр за 3 фракции, 11 - 22 Гр за 2 фракции и 12 - 15 Гр за одну фракцию. Имеются доказательства эквивалентной эффективности и сопоставимой низкой токсичности высокомощностной БТ в режимах: 1 фракция 15 Гр и 2 фракции по 10 Гр.

Рекомендуемыми режимами подведения дозы при выполнении высокомощностной БТ в режиме монотерапии являются: 2 фракции (2 имплантации) по 10 - 15 Гр каждая; 3 фракции (3 имплантации) по 10 - 11,5 Гр каждая. Во всех случаях суммарная доза на предстательную железу (