Клинические рекомендации Рак прямой кишки (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2020

Возрастная категория: Взрослые

Год окончания действия: 2022

ID: 554

Разработчик клинической рекомендации

- Ассоциация онкологов России

- Общероссийская общественная организация "Российское общество клинической онкологии"

- Российское общество специалистов по колоректальному раку

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Ключевые слова

- Рак ободочной кишки

- Рак ректосигмоидного отдела

- Адъювантная химиотерапия

- Системная химиотерапия

Список сокращений

CTCAE - Общие терминологические критерии неблагоприятных эффектов

ECOG - Восточная объединенная группа онкологов

EGFR - рецептор эпидермального фактора роста

IMRT - модулированная по интенсивности лучевая терапия

MSI - микросателлитная нестабильность

VMAT - объемно модулированное облучение

МКА - моноклональные антитела

КТ - компьютерная томография

ЛФК - лечебная физкультура

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПЭТ-КТ - позитронно-эмиссионная томография с компьютерной томографией

РЧА - радиочастотная аблация

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭКГ - электрокардиография

** - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# - препарат, применяющийся вне показаний (офф-лейбл)

Термины и определения

Фторпиримидины - химиопрепараты из группы антиметаболитов.

3DCRT - метод проведения лучевой терапии, трехмерная конформная лучевая терапия.

IMRT - метод проведения лучевой терапии, интенсивно модулированная лучевая терапия.

Rapid Arc - технология проведения лучевой терапии под визуальным контролем.

Пререабилитация (prehabilitation) - реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения (хирургического лечения/химиотерапии/лучевой терапии).

I этап реабилитации - реабилитация в период специализированного лечения основного заболевания (включая хирургическое лечение/химиотерапию/лучевую терапию) в отделениях медицинских организаций по профилю основного заболевания.

II этап реабилитации - реабилитация в стационарных условиях медицинских организаций (реабилитационных центров, отделений реабилитации), в ранний восстановительный период течения заболевания, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений течения заболевания.

III этап реабилитации - реабилитация в ранний и поздний реабилитационный периоды, период остаточных явлений течения заболевания в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психотерапии, медицинской психологии, кабинетах логопеда (учителя-дефектолога), оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, дневных стационарах, а также выездными бригадами на дому (в т.ч. в условиях санаторно-курортных организаций).

1. Краткая информация

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Рак прямой кишки - злокачественная опухоль, развивающаяся из клеток эпителия прямой кишки и локализующаяся в пределах 15 см от ануса при измерении ригидным ректоскопом. В клинической практике и при описании результатов научных исследований рак прямой кишки разделяют на нижнеампулярный (0 - 5 см от анокутанной линии), среднеампулярный (5 - 10 см от анокутанной линии), верхнеампулярный (10 - 15 см от анокутанной линии).

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

У 3 - 5% пациентов, страдающих раком прямой кишки, развитие заболевания связано с наличием известных наследственных синдромов. Наиболее распространенные - синдром Линча, семейный аденоматоз толстой кишки и MutYH-ассоциированный полипоз. У оставшихся пациентов рак ободочной и прямой кишки имеет спорадический характер. В качестве факторов риска развития данного заболевания рассматриваются: хронические воспалительные заболевания толстой кишки (например, язвенный колит, болезнь Крона), курение, алкоголь, превалирование в рационе красного мяса, наличие сахарного диабета, ожирение или повышенный индекс массы тела, низкая физическая активность [1 - 5].

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Рак прямой кишки занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей. В 2017 году в России зарегистрировано 29 918 новых случаев рака прямой кишки и умерло по этой причине 16 360 пациентов [6].

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

C20 Злокачественное новообразование (ЗНО) прямой кишки.

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.5.1. Международная гистологическая классификация (ВОЗ, 2019). Эпителиальные опухоли

I. Доброкачественные опухоли:

A. 8211/0 Тубулярная аденома.

B. 8261/0 Ворсинчатая аденома.

C. 8263/0 Тубулярно-ворсинчатая аденома.

D. 8220/0 Аденоматозный полип.

E. 8213/0 Зубчатая дисплазия.

II. Интраэпителиальная неоплазия (дисплазия), связанная с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника:

A. 8148/2 Железистая интраэпителиальная неоплазия высокой степени.

B. 8148/0 Железистая интраэпителиальная неоплазия низкой степени.

III. Рак:

A. 8140/3 Аденокарцинома БДУ [1].

B. 8213/3 Зубчатая аденокарцинома [2].

C. 8262/3 Аденомо-подобная аденокарцинома [3].

D. 8265/3 Микропапиллярная аденокарцинома.

E. 8480/3 Муцинозная (слизистая) аденокарцинома [4].

F. 8490/3 Рак с диффузным типом роста [5].

G. 8490/3 Перстневидноклеточный рак [6].

H. 8560/3 Железисто-плоскоклеточный рак.

I. 8510/3 Медуллярный рак [7].

J. 8220/3 Недифференцированный рак БДУ [8].

K. 8033/3 Рак с саркоматоидным компонентом [9].

L. 8240/3 Нейроэндокринная опухоль БДУ.

M. 8240/3 Нейроэндокринная опухоль G1.

N. 8249/3 Нейроэндокринная опухоль G2.

O. 8249/3 Нейроэндокринная опухоль G3.

P. 8246/3 Нейроэндокринный рак БДУ [10].

Q. 8041/3 Мелкоклеточный рак.

R. 8013/3 Крупноклеточный нейроэндокринный рак.

S. 8154/3 Смешанное нейроэндокринное-ненейроэндокринное новообразование [11].

Согласно Классификации ВОЗ (2019), гистологическая градация аденокарциномы/рака (исключая нейроэндокринные новообразования) толстой кишки:

- становится 2-ступенчатой вместо ранее используемой 4-ступенчатой: низкая степень злокачественности (включает карциномы G1 - G2), высокая степень злокачественности (включает карциномы G3 - G4);

- осуществляется на основании подсчета доли железистых структур в инвазивной опухоли (игнорируя мелкие кластеры и отдельные клетки инвазивного фронта);

- в случае неоднородного строения опухоли, оценка проводится по наименее дифференцированному компоненту (игнорируя мелкие кластеры и отдельные клетки инвазивного фронта);

- в целях преемственности рекомендуется временно указывать оба показателя (напр., аденокарцинома низкой степени злокачественности (G2)).

1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.6.1. Стадирование рака прямой кишки по системе TNM8 (2017)

Для рака ободочной и прямой кишки используется единая классификация.

Символ T содержит следующие градации:

TX - недостаточно данных для оценки первичной опухоли.

Tis - преинвазивный рак (интраэителиальная инвазия или инвазия собственной пластинки слизистой оболочки).

T1 - опухоль распространяется в подслизистый слой стенки кишки.

T2 - опухоль распространяется на мышечный слой, без прорастания стенки кишки.

T3 - опухоль прорастает все слои стенки кишки с распространением в жировую клетчатку, без поражения соседних органов.

Для опухолей, расположенных в верхнеампулярном отделе прямой кишки и ректосигмоидном отделах толстой кишки (покрытых брюшиной), символ T3 характеризует распространение опухоли до субсерозной оболочки (не прорастают серозную оболочку).

T4 - опухоль прорастает в окружающие органы и ткани или серозную оболочку при локализации в верхнеампулярном отделе прямой кишки и ректосигмоидном отделах толстой кишки (покрытых брюшиной).

T4a - прорастание висцеральной брюшины.

T4b - прорастание в другие органы и структуры.

Символ N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах:

NX - недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов.

N0 - поражения регионарных лимфатических узлов нет.

N1 - метастазы в 1 - 3 (включительно) регионарных лимфатических узлах.

N1a - метастазы в 1 регионарном лимфатическом узле.

N1b - 2 - 3 лимфатических узла.

N1c - диссеминаты в брыжейке без поражения регионарных лимфатических узлов.

N2 - метастазы в более чем 3-х регионарных лимфатических узлах.

N2a - поражено 4 - 6 лимфатических узлов.

N2b - поражено 7 и более лимфатических узлов.

Символ M характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов:

M0 - отдаленных метастазов нет.

M1 - наличие отдаленных метастазов.

M1a - наличие отдаленных метастазов в одном органе.

M1b - наличие отдаленных метастазов более чем в одном органе.

M1c - метастазы по брюшине.

Группировка по стадиям представлена в таблице 1.

Таблица 1. Стадии рака толстой кишки

1.6.2. Стадирование по Kikuchi раннего рака прямой кишки

При планировании местного иссечения T1 рака прямой кишки предлагается детальное стадирование заболевания на основании данных МРТ и УЗ-колоноскопии по следующим критериям:

T1sm1 - глубина инвазии подслизистого слоя до 1/3.

T1sm2 - умеренная глубина инвазии подслизистого слоя - до 2/3.

T1sm3 - полная инвазия опухолью всего подслизистого слоя.

Окончательное стадирование проводится по результатам патолого-анатомического исследования операционного материала.

1.6.3. МРТ-подклассификация T3 рака прямой кишки

Для персонализации показаний к предоперационному лечению T3 рака прямой кишки используется основанная на данных МРТ дополнительная классификация [7]:

T3a - инвазия в мезоректальную клетчатку менее 1 мм.

T3b - инвазия в мезоректальную клетчатку 1 - 5 мм.

T3c - инвазия в мезоректальную клетчатку 5 - 15 мм.

T3d - инвазия в мезоректальную клетчатку более 15 мм.

--------------------------------

[1] Аденокарцинома кишечного типа, без дополнительного уточнения. По степени дифференцировки (с соответствием степени злокачественности) опухоли делятся на высокодифференцированные/G1 (96 - 100% эпителиальных элементов инвазивной опухоли представлено железистыми структурами), умеренно дифференцированные/G2 (50 - 95% эпителиальных элементов инвазивной опухоли представлено железистыми структурами), низкодифференцированные/G3 (0 - 49% эпителиальных элементов инвазивной опухоли представлено железистыми структурами).

[2] При правосторонней локализации опухоль часто ассоциирована с MSI-H.

[3] Нозологическая единица впервые введена комитетом IARC/WHO в МКБ-О в 2019 г.

[4] Устанавливается, если > 50% объема опухоли представлено внеклеточной слизью, допустимо наличие перстневидноклеточных элементов (< 50% от всех клеток инвазивной опухоли). Оценка степени дифференцировки аналогична типичной аденокарциноме. При правосторонней локализации опухоль часто ассоциирована с MSI-H.

[5] Опухоль всегда соответствует G3.

[6] Устанавливается, если > 50% клеток опухоли представлено перстневидноклеточными элементами. Опухоль всегда соответствует G3. При правосторонней локализации опухоль часто ассоциирована с MSI-H.

[7] Опухоль всегда соответствует G3. При правосторонней локализации опухоль часто ассоциирована с MSI-H.

[8] Является диагнозом исключения - устанавливается только по результатам применения дополнительных методов исследования (иммуногистохимическое исследование при выполнении патолого-анатомического исследования, электронная микроскопия), соответствует G4.

[9] Нозологическая единица впервые введена комитетом IARC/WHO в МКБ-О в 2019 г. Является диагнозом исключения, соответствует G3 - G4.

[10] Диагноз устанавливается только по результатам применения дополнительных методов исследования (иммуногистохимия, электронная микроскопия), всегда соответствует G3.

[11] Диагноз устанавливается только по результатам применения дополнительных методов исследования: CHHHH является диморфным раком, сочетающим компоненты аденокарциномы и нейроэндокринного рака/опухоли (доля любого компонента должна быть не менее 30%).

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

- Рекомендуется у всех пациентов при выявлении рака прямой кишки проводить тщательный сбор жалоб и анамнеза у пациента с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [8 - 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у 3 - 5% пациентов развитие рака прямой кишки связано с наличием известных наследственных синдромов. Наиболее распространенные - синдром Линча, семейный аденоматоз толстой кишки и MutYH-ассоциированный полипоз.

- У всех пациентов, страдающих раком прямой кишки, рекомендуется собрать семейный анамнез и проанализировать его на соответствие критериям Amsterdam II и рекомендациям Bethesda с целью выявления пациентов с наследственными формами заболевания [1, 11 - 13].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: соответствие критериям Amsterdam - показание для направления на консультацию врача-генетика и генетическое тестирование. Соответствие рекомендациям Bethesda - показание для тестирования опухоли на определение микросателлитных повторов ДНК в биопсийном (операционном) материале методом ПЦР (MSI). При выявлении микросателлитной нестабильности (MSI-H) показано направление к врачу-генетику.

- У всех пациентов, у которых диагностирован рак прямой кишки, рекомендуется собрать семейный анамнез и проанализировать его на соответствие модифицированным критериям генетического анализа с целью выявления пациентов с наследственными формами заболевания [1, 14].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: в РФ до 25 - 30% пациентов с генетически подтвержденным синдромом Линча не соответствует критериям Amsterdam, поскольку у них отсутствует отягощенный семейный анамнез. В этой связи для отбора российских пациентов с подозрением на синдром Линча были разработаны оригинальные критерии (приложение Г), которые учитывают их популяционные особенности. Соответствие рекомендациям - показание для тестирования опухоли на определение микросателлитных повторов ДНК в биопсийном (операционном) материале методом ПЦР (MSI). При выявлении микросателлитной нестабильности (MSI-H) показано направление к генетику, генетическое тестирование.

2.2. Физикальное обследование

- Рекомендуется всем пациентам раком прямой кишки до начала лечения выполнять тщательное физикальное обследование, включающее пальцевое ректальное исследование, оценку нутритивного статуса с целью дальнейшего определения плана диагностики и лечения [8 - 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

2.3. Лабораторные диагностические исследования

- Рекомендуется всем пациентам с раком прямой кишки до начала лечения выполнять общий (клинический) анализ крови, анализ крови биохимический общетерапевтический, коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза) для определения дальнейшей тактики диагностики, лечения, оценки прогноза [8 - 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: коагулограмму обязательно выполнять перед хирургическим лечением, у остальных пациентов - при наличии клинических показаний. Конкретный набор параметров биохимического анализа крови и коагулограммы должен определять лечащий врач индивидуально, с учетом особенностей конкретного пациента.

- Рекомендуется всем пациентам с раком прямой кишки до начала лечения исследование уровня ракового эмбрионального антигена в крови (РЭА) для определения дальнейшей тактики диагностики, лечения, оценки прогноза [8 - 10, 15].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: коагулограмму обязательно выполнять перед хирургическим лечением, у остальных пациентов - при наличии клинических показаний. Выполнение анализов крови на маркер РЭА показано всем пациентам раком прямой кишки. Конкретный набор параметров биохимического анализа крови и коагулограммы должен определять лечащий врач индивидуально, с учетом особенностей конкретного пациента.

2.4. Инструментальные диагностические исследования

- Рекомендуется всем пациентам выполнять ректороманоскопию в качестве скрининга рака прямой кишки с определением локализации опухоли в прямой кишке и измерять расстояние от анокутанной линии только ригидным ректоскопом для дальнейшего определения оптимальной тактики диагностики и лечения заболевания [16].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: при определении локализации опухоли на основании данных исследований с использованием гибких эндоскопов возможно искусственное завышение расстояния от анокутанной линии за счет того, что эндоскопы могут дополнительно изгибаться в просвете кишки. Это может приводить к постановке некорректного диагноза и неверному выбору плана лечения. Определение расстояния от анокутанной линии на основании данных МРТ может быть точным, однако эта методика не стандартизована и значительно зависит от опыта специалиста-рентгенолога.

- Рекомендуется с целью установления диагноза всем пациентам с подозрением на рак прямой кишки выполнить колоноскопию с взятием биопсийного материала - наиболее информативный метод исследования при раке прямой кишки, позволяющий непосредственно визуализировать опухоль, определить ее размеры, локализацию и макроскопический тип, оценить угрозу осложнений (кровотечение, перфорация), а также получить материал для морфологического исследования. Для получения достаточного количества материала требуется выполнить несколько (3 - 5) биопсий стандартными эндоскопическими щипцами [8 - 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: план лечения не следует составлять до получения данных биопсии. При подслизистом инфильтративном росте опухоли возможен ложноотрицательный результат, что требует повторной глубокой биопсии. Чувствительность и специфичность метода возрастает при использовании современных технологий эндоскопической визуализации (увеличительной эндоскопии, узкоспектральной эндоскопии, хромоэндоскопии, флуоресцентной диагностики). Если тотальная колоноскопия не была выполнена на дооперационном этапе, ее необходимо провести в течение 3 - 6 месяцев после хирургического лечения.

- Рекомендуется пациентам, у которых выполнение тотальной колоноскопии до начала лечения невозможно из-за выраженного опухолевого стеноза или других объективных причин, выполнить ирригоскопию [17] (Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4) или КТ-колонографию до начала лечения [18 - 20] или тотальную колоноскопию в течение 3 - 6 месяцев после хирургического лечения для исключения наличия синхронных опухолей и полипов в ранее необследованных участках толстой кишки [21, 22]. Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: необходимость выполнения полного обследования толстой кишки диктуется высоким риском выявления синхронных полипов и рака вышележащих отделов толстой кишки.

- Рекомендуется с целью стадирования выполнить МРТ малого таза всем пациентам раком прямой кишки перед определением тактики лечения [23 - 26].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: МРТ малого таза позволяет определить локализацию, протяженность, глубину инвазии опухоли, оценить состояние регионарных лимфатических узлов.

- Рекомендуется указывать в протоколе заключения МРТ малого таза при раке прямой кишки у всех пациентов с целью оптимального составления плана лечения указывать следующую информацию: размеры опухоли, глубину инвазии в стенку прямой кишки, минимальное расстояние от края опухоли до мезоректальной фасции, количество и размеры лимфатических узлов параректальной клетчатки, наличие МР-признаков их злокачественного поражения, наличие вовлечения мезоректальной фасции потенциально пораженными лимфатическими узлами, наличие венозной инвазии, количество и размеры экстрафасциальных лимфатических узлов, наличие МР-признаков их злокачественного поражения; для рака нижнеампулярного отдела прямой кишки - наличие инвазии внутреннего сфинктера/межсфинктерного пространства/наружного сфинктера/мышц, поднимающих задний проход [27].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: современные режимы МРТ с использованием диффузно-взвешенных изображений могут повысить информативность проводимого исследования. Внутривенное контрастирование не повышает информативность оценки распространенности опухоли [28]. Окончательное принятие решения о тактике лечения пациентов раком прямой кишки возможно только по результатам МРТ-исследования.

- Рекомендуется с целью исключения метастатического поражения органов брюшной полости всем пациентам выполнить КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, при невозможности выполнения - УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства [8 - 10, 29].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: КТ органов брюшной полости и грудной клетки является стандартом уточняющей диагностики при раке прямой кишки в большинстве развитых стран. Выполнение только УЗИ допустимо только при технической невозможности проведения КТ.

- Рекомендуется с целью исключения метастатического поражения органов грудной клетки всем пациентам выполнить рентгенографию грудной клетки либо КТ органов грудной клетки [8 - 10, 30].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: КТ органов грудной клетки является стандартом уточняющей диагностики при раке прямой кишки в большинстве развитых стран для исключения метастазов в легкие, лимфоузлы средостения. На практике данное исследование может быть отчасти заменено у пациентов с небольшой местной распространенностью опухолевого процесса.

- Рекомендуется у пациентов с метастатическим поражением печени оценивать резектабельность метастазов в печени по данным МРТ брюшной полости с внутривенным контрастированием или КТ брюшной полости с внутривенным контрастированием. Рекомендуется выполнять МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием при планировании резекции печени в случаях, когда КТ с внутривенным контрастированием не позволяет в полной мере высказаться о распространенности процесса в печени [29, 31, 32].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: для оценки резектабельности метастазов колоректального рака в печени предпочтительно использование МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием. Пациентам с противопоказанием к использованию внутривенного контрастирования возможно выполнение МРТ с режимом DWI. МРТ позволяет у 10 - 20% пациентов выявить не определяемые по данным УЗИ метастазы и сократить количество эксплоративных операций и операций в объеме R2. Пациентам с противопоказанием к выполнению МРТ рекомендуется выполнение КТ с внутривенным контрастированием или ПЭТ-КТ с внутривенным контрастированием. МРТ обладает наиболее высокой чувствительностью по сравнению с другими диагностическими методами, в особенности в отношении метастазов размерами менее 1 см [33]. Не допускается планирование резекции метастазов на основании данных только УЗИ печени или КТ без внутривенного контрастирования.

- Рекомендуется у пациентов с метастазами рака прямой кишки в легких с целью оценки резектабельности использовать КТ грудной клетки [34].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: КТ позволяет у 20 - 25% пациентов выявить не определяемые по данным рентгенографии метастазы и сократить количество эксплоративных операций и операций в объеме R2. Не допускается планирование резекции метастазов в легких на основании данных только рентгенографии органов грудной клетки.

- Рекомендуется всем пациентам выполнить ЭКГ с целью исключения сопутствующих заболеваний [8 - 10, 35].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: рекомендуется выполнение ЭКГ перед планированием любого вида лечения. У пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию, ЭКГ выполняется по клиническим показаниям.

- Рекомендуется пациентам, которым планируется местное иссечение по поводу раннего рака прямой кишки, выполнить эндоректальное ультразвуковое исследование с целью более детального стадирования и исключения наличия противопоказаний к этому виду лечения [36 - 38].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется выполнить остеосцинтиграфию при подозрении на метастатическое поражение костей скелета, с целью его исключения [8 - 10, 39].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется выполнить биопсию лимфатических узлов, подозрительных в отношении метастатических очагов, под контролем УЗИ/КТ при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения [8 - 10, 40, 41].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется выполнить ПЭТ-КТ при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения [41].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: метаанализ рандомизированных исследований по определению необходимости выполнения ПЭТ/КТ для исключения экстрапеченочных метастазов при решении вопроса о метастазэктомии в печени показал, что данный метод обследования меняет тактику лечения лишь у 8% пациентов и не влияет на общую выживаемость [41].

- Рекомендуется выполнить лапароскопию при подозрении на диссеминацию опухоли по брюшине, когда их выявление принципиально меняет тактику лечения [42].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендуется выполнить МРТ или КТ головного мозга с внутривенным контрастированием при подозрении на метастатическое поражение головного мозга, с целью его исключения [8 - 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

2.5. Иные диагностические исследования

- Рекомендуется пациентам с подозрением на рак прямой кишки при сомнительном результате биопсии выполнить взятие биопсийного материала повторно для исключения или подтверждения наличия рака прямой кишки [30].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется пациентам при положительном результате биопсии в заключении указывать гистологический тип опухоли и степень ее дифференцировки для определения оптимальной тактики лечения [30].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется пациентам с подозрением на рак прямой кишки при отрицательном результате биопсии (диагноз новообразования не верифицирован) для определения тактики лечения принимать решение о необходимости выполнения повторной биопсии индивидуально, с учетом наличия признаков злокачественного роста по данным эндоскопических и рентгенологических методов обследования [30].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется при подготовке к хирургическому лечению в целях выбора алгоритма лечения пациента и оценки его функционального статуса выявлять сопутствующие заболевания у пациента с проведением необходимых диагностических исследований в соответствии с клиническими рекомендациями по данным заболеваниям, состояниям [8 - 10, 43].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: проводятся эхокардиография, холтеровское мониторирование сердечной сердечного деятельности ритма, исследование функции внешнего дыхания, УЗДГ сосудов шеи и нижних конечностей, консультации врача-кардиолога, врача-эндокринолога, врача-невропатолога и других профильных специалистов

- Рекомендуется пациентам с метастатическим раком прямой кишки выполнять молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене KRAS, NRAS, BRAF и определение микросателлитных повторов ДНК в биопсийном (операционном) материале методом ПЦР, если диагностированы отдаленные метастазы, что может повлиять на выбор таргетного агента в лечении метастатического процесса [44 - 47].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

- Молекулярно-генетические исследования с целью исключения наследственных форм заболевания рекомендуются в следующих случаях:

1. Подозрение на синдром Линча - выполняется молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 в крови:

- при соответствии пациента критериям Amsterdam II (приложение C);

- при наличии у пациента родственника первой или второй линии с установленным диагнозом синдрома Линча;

- при развитии у пациентки рака эндометрия в возрасте до 50 лет.

2. Подозрение на синдром Линча у пациентов, не отвечающих критериям Amsterdam. При соответствии критериям Bethesda (приложение C) выполняется тестирование опухоли на определение микросателлитных повторов ДНК в биопсийном (операционном) материале методом ПЦР, при выявлении MSI-H - молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 в крови.

3. Подозрение на семейный аденоматоз - тестирование на мутацию гена APC:

- при наличии у пациента более 100 полипов кишечника;

- при наличии у пациента родственника первой линии с установленным диагнозом семейного аденоматоза толстой кишки (при наличии родственника с выявленной наследственной мутацией гена APC).

4. Подозрение на наличие аттенуированной формы семейного аденоматоза (от 20 до 100 полипов) - молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене APC. MutYH-ассоциированный полипоз - молекулярно-генетическое исследование мутаций гена MutYH - пациенты, у которых выявлено более 20 полипов толстой кишки, но с отрицательным анализом на мутацию APC:

- пациенты, у которых в семье прослеживается рецессивное наследование семейного аденоматоза;

- пациенты, у которых полипы выявляются в более позднем возрасте (34 - 44 лет) [12, 30, 48, 49].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: за исключением MutYH-ассоциированного полипоза и синдрома Блума, все наследственные синдромы, связанные с развитием колоректального рака, носят аутосомно-доминантный характер. При наличии яркого семейного анамнеза злокачественных заболеваний пациентам с исключенным семейным аденоматозным полипозом и синдромом Линча показана консультация генетика для потенциального выявления более редких заболеваний: синдромов Пейтца-Егерса, Ли-Фраумени, Блума, Коудена, ювенильного полипоза, олигодонтии и колоректального рака [3].

- Рекомендуется проводить патолого-анатомическое исследование операционного материала, при этом в заключении рекомендуется отразить следующие параметры для определения прогноза заболевания и тактики дальнейшего лечения:

1. расстояние до проксимального и дистального краев резекции;

2. размеры опухоли;

3. гистологический тип опухоли (согласно Классификации ВОЗ);

4. степень злокачественности опухоли (низкая, высокая);

5. pT;

6. pN (с указанием общего числа исследованных и пораженных лимфоузлов);

7. в случае выявления при рутинном окрашивании или иммуногистохимически в лимфоузле не более 200 изолированных опухолевых клеток, считать лимфоузел метастаз-негативным (N0);

8. наличие в периколярной жировой ткани изолированных опухолевых депозитов без предсуществующих структур лимфатического узла (иначе следует относить к метастазу), сосудистых структур (иначе следует относить к сосудистой инвазии) или нервов (иначе следует относить к периневральной инвазии);

9. наличие поражения проксимального края резекции (отрицательный результат также должен быть констатирован);

10. наличие поражения дистального края резекции (отрицательный результат также должен быть констатирован);

11. макроскопически оценить объем выполненной хирургом диссекции регионарной клетчатки в пределах мезоректальной фасции (согласно методике P. Quirke): TME-G1/G2/G3;

12. при микроскопическом исследовании указать расстояние в миллиметрах от ближайшего фокуса опухоли (первичный очаг или депозит или метастаз) до маркированного красителем циркулярного края резекции (согласно методике P. Quirke);

13. наличие интрамуральной и экспрамуральной сосудистой инвазии (отрицательный результат также должен быть констатирован);

14. наличие периневральной инвазии (отрицательный результат также должен быть констатирован);

15. гистологическая градация инвазивного фронта опухоли (tumor-budding) по 3-ступенчатой схеме, а также характера роста аденокарциномы/рака (инфильтративный, экспансивный);

16. гистологические признаки, значимо ассоциированные с MSI-H (зубчатая, перстневидноклеточная, муцинозная и медуллярная аденокарцинома, интра- и перитуморальная лимфоидная инфильтрация, правосторонняя локализация опухоли);

17. степень регрессии опухоли (TRG1 - TRG5) по шкале Mandard (при наличии предшествующего комбинированного лечения);

18. поражение апикального лимфатического узла при его наличии в препарате (отрицательный результат также должен быть констатирован) [8 - 10, 50 - 52].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендуется в заключении при патолого-анатомическом исследовании операционного материала при трансанальном эндоскопическом удалении опухоли прямой кишки для определения прогноза заболевания и дальнейшей тактики лечения указывать следующие параметры [8 - 10]:

1. расстояние до ближайшего края резекции (латерального и вертикального);

2. размеры опухоли;

3. гистологический тип опухоли (согласно Классификации ВОЗ);

4. степень злокачественности опухоли (низкая, высокая);

5. наличие фрагментации препарата;

6. pT с указанием глубины подслизистой инвазии опухоли;

7. наличие лимфоваскулярной инвазии (отрицательный результат тоже должен быть констатирован);

8. наличие периневральной инвазии (отрицательный результат тоже должен быть констатирован);

9. гистологическая градация инвазивного фронта опухоли (tumor-budding) по 3-ступенчатой схеме, а также характера роста аденокарциномы/рака (инфильтративный, экспансивный) [50 - 52].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

3. Лечение

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинических рекомендаций, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощи, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.

Лечение плоскоклеточного рака прямой кишки проводится в соответствии с принципами, описанными в клинических рекомендациях по лечению плоскоклеточного рака анального канала, с целью улучшения результатов лечения и повышения частоты проведения органосохраняющего лечения [53 - 55].

Порядок и рекомендации по обезболиванию при раке прямой кишки соответствуют рекомендациям, представленным в клинических рекомендациях "Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи".

Специальных рекомендаций по диетотерапии, отличных от таковых при других формах злокачественных новообразований, не требуется. При наличии симптомов кишечной непроходимости врач индивидуально дает рекомендации по питанию и ограничению определенных продуктов.

- Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения пациентов раком прямой кишки, за исключением плоскоклеточного рака прямой кишки [8 - 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: по показаниям дополнительно проводится адъювантная/неоадъювантная химиотерапия, лучевая терапия, химиолучевая терапия.

3.1. Предоперационное лечение

- Рекомендуется с целью улучшения локального контроля заболевания проводить предоперационную лучевую или химиолучевую терапию всем пациентам со следующими стадиями рака прямой кишки: cTлюбоеN1-2M0 рак нижне- и среднеампулярного отделов прямой кишки, cT2-4N0M0 рак нижнеампулярного отдела прямой кишки, cT3c-4N0M0 рак среднеампулярного отдела прямой кишки, cTлюбоеN2M0, cT4b-N0-2M0 рак верхнеампулярного отдела прямой кишки [56, 57].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: для пациентов с другими стадиями рака прямой кишки см. разделы рекомендаций по хирургическому лечению рака прямой кишки и лечению метастатического рака прямой кишки.

- Рекомендуется пациентам с раком прямой кишки с резектабельными отдаленными метастазами и благоприятным прогнозом с целью улучшения локального контроля рассматривать проведение предоперационной лучевой терапии по показаниям, аналогичным таковым для неметастатического рака прямой кишки (cTлюбоеN1-2M1 рак нижне- и среднеампулярного отделов прямой кишки, cT2-4N0M1 рак нижнеампулярного отдела прямой кишки, cT3c-4N0M1 рак среднеампулярного отдела прямой кишки, cTлюбоеN2M1, cT4b-N0-2M1 рак верхнеампулярного отдела прямой кишки) [58 - 60].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: В остальных ситуациях решение о проведении лучевой терапии пациентам метастатическим раком прямой кишки принимается индивидуально, с учетом прогноза заболевания, наличия симптомов со стороны первичной опухоли.

- Рекомендуется использование следующих режимов лучевой и химиолучевой терапии пациентам раком прямой кишки, которым показан данный метод лечения:

1. курс дистанционной конформной лучевой терапии. РОД на первичную опухоль и зону регионарного метастазирования РОД 5 Гр, 5 фракций до СОД 25 Гр в течение 5 последовательных дней или

2. курс дистанционной конформной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами. Лучевая терапия РОД 1,8 - 2 Гр, СОД 44 Гр на зоны регионарного метастазирования. СОД 50 - 54 Гр на первичную опухоль. Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6 - 18 МэВ [56, 57, 61].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Незначительные вариации СОД возможны с учетом особенностей оборудования и конкретной клинической ситуации. Объем облучения на зону регионарного метастазирования должен включать пресакральные, параректальные, обтураторные, внутренние подвздошные, нижние брыжеечные лимфоузлы. Начинается дистанционная лучевая терапия с объемного 3D-планирования и выполняется по технологии конформной лучевой терапии. Предлучевая топометрическая подготовка включает в себя выполнение КТ и МРТ исследований, на основании чего формируется план облучения. Точность воспроизведения условий лучевой терапии контролируется с помощью системы портальной визуализации. Возможно проведение лучевой терапии на протонных ускорителях энергией 70 - 250 МэВ с использованием протонных комплексов.

В сравнении с послеоперационной химиолучевой терапией эффективность предоперационной химиолучевой терапии выше, а токсичность меньше, поэтому применение послеоперационной лучевой терапии (54 Гр по 1,8 - 2 Гр за фракцию на фоне терапии фторпиримидинами (табл. 2)) допустимо только у пациентов, которым по каким-либо причинам такое лечение не было выполнено на дооперационном этапе или при выявлении положительного циркулярного края резекции после хирургического лечения.

- Рекомендуется пациентам, страдающим раком прямой кишки, пролонгированные курсы лучевой терапии проводить на фоне химиотерапии фторпиримидинами, с целью повышения эффективности лечения [62 - 65].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Возможные варианты химиотерапии в режимах неодъювантной химиолучевой терапии представлены в таблице 2.

Таблица 2. Режимы фторпиримидинов, применяемые в одновременной химиолучевой терапии рака прямой кишки

- Пациентам с раком нижнеампулярного отдела прямой кишки и пациентам с вовлечением мезоректальной фасции рекомендуется проведение пролонгированных курсов химиолучевой терапии с СОД 50 - 56 Гр (в исследованиях наиболее изучен СОД 50,4 Гр, возможно увеличение СОД с учетом особенностей оборудования и конкретной клинической ситуации до 56 Гр) [62, 66, 67].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: альтернативные режимы лучевой терапии с меньшей вероятностью обеспечивают регрессию и повышение резектабельности опухоли.

- Рекомендуется пациентам после пролонгированного курса химиолучевой терапии проводить хирургическое лечение не ранее 7 и не позднее 12 недель с целью достижения максимального эффекта химиолучевой терапии и снижения риска послеоперационных осложнений [67 - 69].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: ожидание более 8 недель после завершения химиолучевой терапии допустимо, однако отсутствуют данные о влиянии на вероятность достижения полного лечебного патоморфоза и выживаемость пациентов [70].

- При отсутствии осложнений 3 - 4 степени возможно дополнительное проведение химиотерапии по схеме mFOLFOX6 или XELOX (капецитабин 2000 мг/м в сутки с 1-го по 14-й день, #Оксалиплатин 130 мг/м2 в 1-й день, каждые 3 недели) во время интервала до хирургического лечения [71 - 73].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: возможна редукция доз схемы химиотерапии с учетом возможного риска осложнений и состояния пациента, решение принимается индивидуально в конкретной клинической ситуации, в исследованиях также зачастую исследуют схемы с редуцированными дозами, например, режим XELOX - Капецитабин, 1700 мг/м в сутки с 1-го по 14-й день, и Оксалиплатин, 100 мг/м в 1-й день, каждые 3 недели - также показал свою эффективность и безопасность.

- Рекомендуется пациентам после курса лучевой терапии РОД 5 Гр, СОД 25 Гр с целью достижения максимального эффекта и снижения риска осложнений проводить хирургическое лечение через 1 - 7 дней или через 6 - 8 недель с целью достижения максимального эффекта химиолучевой терапии и снижения риска послеоперационных осложнений [74].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: онкологические результаты сопоставимы для различных интервалов после лучевой терапии. При использовании длительного интервала может снижаться риск послеоперационных осложнений, однако более выражены лучевые реакции со стороны вошедших в зону лечения тканей.

- Пациентам с локализованным раком прямой кишки (T1sm3-T2-3bN0-1M0 рак нижне- и среднеампулярного отделов прямой кишки) в медицинских организациях, в которых имеется опыт проведения подобного лечения, рекомендуется рассматривать возможность проведения курса химиолучевой терапии с дальнейшим использованием тактики "наблюдения и ожидания" с целью выполнения органосохраняющего лечения в случае полного клинического ответа на химиолучевую терапию [75, 76].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: пациентам локализованным раком прямой кишки, которым показано выполнение операций в объеме низкой передней резекции прямой кишки или брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки, потенциально связанных со значительным снижением качества жизни, в условиях НМИЦ и федеральных клиник возможно проведение радиального курса химиолучевой терапии (СОД не менее 50 Гр) с последующим наблюдением. У значительного числа пациентов возможно достичь стойкой полной регрессии опухоли. Условиями для проведения данной тактики лечения являются:

- полное информированное согласие пациента с указанием возможных осложнений химиолучевой терапии и альтернативных вариантов лечения;

- возможность явки пациента на контрольные обследования не реже 4 раз в год в течение не менее чем 3 лет после завершения химиолучевой терапии. Письменное согласие пациента на проведение контрольных обследований с необходимой регулярностью.

Данная стратегия применима только в медицинских организациях, в которых имеется опыт проведения подобного лечения, т.к. связана с рядом дополнительных рисков для пациентов, требует наличия мультидисциплинарной команды специалистов, включающей хирурга-онколога, врача-эндоскописта, специалиста в области МРТ диагностики опухолей малого таза, лучевого терапевта, химиотерапевта, имеющих опыт ведения пациентов с тактикой "наблюдения и ожидания". Во время каждого контрольного обследования пациенту должны быть выполнены: пальцевое исследование прямой кишки, МРТ малого таза, видеоректоскопия.

При исходной возможности выполнения операция в объеме передней резекции прямой кишки с парциальной мезоректумэктомией, связанной с меньшим риском снижения качества жизни, использование тактики "наблюдения и ожидания" не оправдано и может рассматриваться только у пациентов с объективными противопоказаниями или крайне высоким риском проведения радикального хирургического лечения.

- Рекомендуется рассматривать возможность проведения тотальной неоадъювантной химиотерапии (или периоперационной) химиотерапии пациентам раком прямой кишки cT4NлюбаяM0 и cTлюбаяN1-2M0 с целью повышения возможности проведения химиотерапевтического лечения пациенту в полном объеме [77, 78].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: под тотальной неоадъювантной химиотерапией подразумевается проведение курса адъювантной химиотерапии на дооперационном этапе, до или после лучевой/химиолучевой терапии. Количество курсов химиотерапии выбирается согласно принципам, описанным в разделе по адъювантной химиотерапии. Стадирование выполняется на основании данных МРТ. Периоперационная химиотерапия подразумевает проведение части курсов химиотерапии на дооперационном, а части - на послеоперационном этапе. Данный подход продемонстрировал безопасность в рамках клинических исследований, однако его влияние на отдаленные результаты до конца не изучены. Потенциальные преимущества включают более высокую частоту проведения полного курса химиотерапии и влияние на степень регрессии опухоли. Потенциальные недостатки - избыточное назначение химиотерапии пациентам с завышением стадии по данным МРТ.

- При исходно нерезектабельном раке прямой кишки (Т4bN0-2M0) с целью достижения максимальной регрессии опухоли рекомендуется проведение мелкофракционной дистанционной конформной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и последующей повторной оценкой резектабельности в условиях специализированных медицинских организаций [79 - 81].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: вколоченные неподвижные опухоли, врастающие в окружающие органы и ткани, когда исходная возможность выполнения резекции в объеме R0 сомнительна. Лучевая терапия СОД не менее 50 Гр на первичную опухоль. При технической доступности использования линейных ускорителей в режиме многопольного облучения с защитой окружающих тканей IMRT, VMAT СОД может быть увеличена до 58 Гр. При отсутствии осложнений 3 - 4 степени возможно дополнительное проведение химиотерапии по схеме XELOX или FOLFOX во время интервала до хирургического лечения. Через 10 - 12 недель после окончания курса химиолучевой терапии повторно выполняется МРТ малого таза, оценивается операбельность опухоли. Если резектабельности опухоли не достигнуто, допустимо назначение полихимиотерапии в режиме XELOX или FOLFOX 4 - 6 курсов с последующей МРТ малого таза для оценки эффекта. В случае осложненного течения со стороны первичной опухоли (кровотечение, непроходимость, наличие связанных с опухолью свищей), перед химиолучевой терапией необходимо рассмотреть вопрос о колостомии/стентировании прямой кишки, как альтернативы паллиативной резекции прямой кишки. Дальнейшие варианты лечения включают попытку радикального хирургического лечения, паллиативное хирургическое лечение, паллиативную лекарственную терапию. У пациентов старческого возраста с тяжелыми сопутствующими заболеваниями допустимо проведение дистанционной конформной лучевой терапии РОД 5 Гр, СОД 25 Гр в течение 5 последовательных дней с пролонгированным интервалом (6 - 10 недель) до оценки эффекта и решения вопроса о проведении хирургического вмешательства. С целью увеличения шанса резектабельности после химиолучевой терапии возможно проведение системной химиотерапии.

3.2. Общие принципы хирургического лечения. Хирургическое лечение неметастатического рака прямой кишки

- При технической доступности и при наличии квалифицированной хирургической бригады в специализированных клиниках рекомендуется выполнять хирургическое лечение рака прямой кишки лапароскопическим доступом для ускорения периода реабилитации пациентов и снижения риска периоперационных осложнений [82 - 86].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: лапароскопические резекции прямой кишки имеют ряд преимуществ, включая раннюю реабилитацию пациентов, снижение частоты развития и выраженности спаечного процесса, меньшее использование опиоидных анальгетиков, снижение сроков госпитализации, меньший риск развития послеоперационных грыж и лучший косметический результат операции. По своей онкологической эффективности лапароскопические операции по поводу рака прямой кишки не уступают открытым вмешательствам, однако, требуют соответствующей подготовки хирургической бригады.

- Рекомендуется при наличии противопоказаний к формированию первичного анастомоза с целью снижения риска послеоперационных осложнений выполнять обструктивную резекцию с формированием концевой колостомы (операция Гартмана) [87].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется для минимизации риска рецидивов рака прямой кишки выполнять следующие стандартные объемы оперативных вмешательств у пациентов с раком прямой кишки: передняя резекция прямой кишки, низкая передняя резекция прямой кишки, брюшно-анальная резекция прямой кишки, операция Гартмана, брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки. Мобилизация прямой кишки должна выполняться только острым путем с соблюдением принципов тотальной или частичной мезоректумэктомии (необходимо удаление мезоректума не менее 5 см дистальнее опухоли) с сохранением тазовых вегетативных нервов [85, 86, 88].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: при распространении опухоли за пределы мезоректальной фасции показано экстрафасциальное удаление прямой кишки. При выполнении мультивисцеральных резекций для рассечения тканей предпочтительно использовать электрохирургические и ультразвуковые инструменты с целью уменьшения кровопотери. Дистальная граница резекции должна составлять не менее 2 см по стенке кишки и не менее 5 см по мезоректальной клетчатке из-за риска ретроградного лимфогенного метастазирования.

Нижняя брыжеечная артерия должна быть лигирована непосредственно у места отхождения от аорты либо непосредственно ниже уровня отхождения левой ободочной артерии, перевязка нижней брыжеечной вены - ниже тела поджелудочной железы, что позволяет мобилизовать левые отделы ободочной кишки (при необходимости с полной мобилизацией селезеночного изгиба) для формирования колоректального анастомоза без натяжения. Допустима перевязка нижней брыжеечной вены на том же уровне, что и нижней брыжеечной артерии. При этом следует при технической возможности сохранять преаортальное и нижнее брыжеечное вегетативные нервные сплетения. Мобилизацию прямой кишки следует производить в межфасциальном пространстве с сохранением (при отсутствии опухолевого поражения) правого и левого подчревных нервов, тазовых сплетений и внутренностных нервов. Рутинное выполнение расширенной аорто-подвздошно-тазовой лимфодиссекции не рекомендуется. При выполнении тотальной мезоректумэктомии (локализация опухоли ниже 10 см от края ануса) и формировании низкого колоректального анастомоза рекомендуется формировать превентивную коло- или илеостому. После тотальной мезоректумэктомии операция может завершаться формированием тазового толстокишечного резервуара или анастомоза "бок-в-конец" для улучшения функциональных результатов лечения.

Выполнение экстралеваторной экстирпации прямой кишки показано пациентам с подтвержденным МРТ врастанием опухоли в мышцы тазового дна.

- Рекомендуется у пациентов с кишечной непроходимостью, а также со свищами, вызванными раком прямой кишки, ограничивать хирургическое лечение формированием двуствольной трансверзо- или сигмостомы с целью проведения последующего комбинированного лечения и повышения вероятности выполнения хирургического лечения в объеме R0 [87, 89].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: у пациентов с не купируемым консервативно клинически значимым кровотечением и/или перфорацией с развитием перитонита, вызванными раком прямой кишки, показано на первом этапе выполнение оперативного вмешательства с соблюдением принципов тотальной мезоректумэктомии. При других осложнениях опухолевого процесса предпочтение следует отдавать формированию временной или постоянной кишечной стомы. Выполнение на первом этапе хирургических вмешательств с удалением первичной опухоли возможно только в отдельных случаях по решению онкологического консилиума с участием хирурга-онколога, лучевого терапевта, химиотерапевта и документированным обоснованием невозможности проведения предоперационного лечения. В отдельных случаях, при условии наличия в клинике должного опыта и оборудования, разрешение непроходимости возможно путем стентирования с последующей подготовкой пациента к плановому хирургическому или комбинированному лечению.

- При раннем раке прямой кишки 0 - I стадии (Tis - T1sm1-sm2N0M0) рекомендуется выполнять хирургическое лечение методом трансанального полнослойного эндоскопического удаления опухоли или эндоскопической подслизистой диссекции с целью сохранения органа [90 - 92].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: особенность - благоприятный прогноз (5-летняя выживаемость более 90%) и возможность применения органосохранных и функционально-щадящих способов лечения с высокой эффективностью. При отсутствии в клинике оборудования для выполнения трансанального эндоскопического удаления опухоли или опыта выполнения эндоскопической подслизистой диссекции показано направление пациента в специализированный центр, где возможно проведение необходимого лечения.

Показания к проведению органосохранного лечения:

- размеры опухоли < 3 см;

- поражение не более 30% окружности кишки;

- подвижность образования;

- умеренно- или высокодифференцированная аденокарцинома;

Трансанальная эндоскопическая резекция (TEO, TEM, TAMIS) должна сопровождаться полнослойным иссечением стенки кишки с прилежащей мезоректальной клетчаткой.

При выявлении после морфологического исследования удаленной трансанально опухоли факторов негативного прогноза выполняется стандартная операция с тотальной мезоректумэктомией (ТМЭ). Факторы негативного прогноза:

- стадия >= pT1sm3;

- поражение краев резекции;

- сосудистая или периневральная инвазия;

- низкодифференцированная или слизистая аденокарцинома;

- перстневидноклеточный рак;

- степень почкования опухоли (tumor budding) 2 - 3.

Адъювантная терапия не проводится.

- При раннем локализованном раке средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки, а также при раке верхнеампулярного отдела прямой кишки, не вовлекающем мезоректальную фасцию (cT1sm3N0M0 нижнеампулярном раке прямой кишки и cT1sm3-2-3bN0M0 раке среднеампулярного отдела прямой кишки, cT1-4aN0-1M0 раке верхнеампулярного отдела прямой кишки) рекомендуется выполнение тотальной или частичной мезоректумэктомии без предоперационного лечения, с целью снижения рисков побочных эффектов лечения [93, 94].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: при выявлении после операции

- поражения опухолью циркулярного края резекции;

- pTлюбоеN2;

- pT3-4Nлюбое для рака нижнеампулярного отдела прямой кишки;

- pT3c-4Nлюбое для рака среднеампулярного отдела прямой кишки

назначается послеоперационная химиолучевая терапия. При условии выполнения операции в референсном центре (только НМИЦ и федеральные учреждения) и подтверждении в морфологическом заключении удовлетворительного/высокого качества мезоректумэктомии возможно отказаться от проведения послеоперационной химиолучевой терапии. В случае отсутствия предоперационного лечения при II - III стадии рака прямой кишки, проведение адъювантной химиотерапии определяется правилами ее назначения, как при раке ободочной кишки.

3.3. Лечение пациентов с резектабельными метастазами в печени

- Рекомендуется всех пациентов с изолированным метастатическим поражением печени/легких на долечебном этапе обсуждать совместно врачами-хирургами и врачами-онкологами, имеющими опыт выполнения резекций печени, легких с целью выработки оптимального плана лечения [8, 95].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- При генерализованном раке прямой кишки с резектабельными/потенциально резектабельными синхронными метастазами в печень и/или легкие рекомендуется выполнять хирургическое вмешательство, как только метастазы будут признаны резектабельными, с целью улучшения результатов лечения [96, 97].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: тактика лечения зависит от исходной резектабельности метастатических очагов. Наилучших результатов возможно добиться при достижении края резекции не менее 1 мм. При исходной возможности выполнения R0 резекции метастазов рака прямой кишки в печень или легкие, а также при переходе метастатического поражения этих органов в резектабельное состояние в процессе химиотерапевтического лечения проведение хирургического лечения в объеме R0 может обеспечить 5-летнюю выживаемость у 30 - 50% пациентов. Пациентам, которые ранее получали химиотерапевтическое лечение, хирургическое вмешательство в объеме R0 необходимо выполнять, как только метастазы станут резектабельными. Пролонгация химиотерапии может приводить к повышению частоты токсических поражений печени, а также к "исчезновению" части метастазов, что затрудняет их идентификацию хирургом во время резекции. При наличии симптомной первичной опухоли (угрозе кишечной непроходимости/кровотечения) на первом этапе проводится хирургическое удаление первичной опухоли с лимфодиссекцией. Радиочастотная аблация (РЧА) метастазов в печень или стереотаксическое лучевое воздействие может применяться как дополнение к резекции для достижения радикальности вмешательства, так и самостоятельно при невозможности хирургического лечения. Добавление моноклональных антител к химиотерапии не показано при резектабельных метастазах, так как может ухудшать отдаленные результаты.

- При генерализованном раке прямой кишки с нерезектабельными синхронными метастазами рекомендуется проведение максимально эффективной химиотерапии - применение двойных комбинаций (mFOLFOX6, FOLFOX4, XELOX или FOLFIRI, XELIRI), задачей которой является достижение объективного эффекта и перевод нерезектабельных метастазов в резектабельные [8 - 10, 98].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: В случае отсутствия мутации RAS возможно добавление к режимам химиотерапии FOLFIRI или mFOLFOX6 или FOLFOX4 (но не XELOX/XELIRI или FLOX) анти-EGFR моноклональных антител (МКА), что позволяет увеличить частоту выполнения R0-резекций печени. Альтернативой является добавление бевацизумаба к любому двойному режиму химиотерапии (вне зависимости от мутации RAS), что повышает частоту выраженного лекарственного патоморфоза по сравнению с одной химиотерапией. Другой возможной опцией повышения резектабельности является применение "тройной" комбинации FOLFOXIRI, к которой возможно добавление МКА, однако более высокая токсичность режима требует осторожности при его назначении. Внутриартериальная химиотерапия остается экспериментальным методом и не рекомендуется к рутинному применению в первой линии терапии. Различные методы эмболизации печеночной артерии, внутриартериальная химиотерапия могут применяться у отдельных пациентов с изолированным или преобладающим метастатическим поражением печени при исчерпанности возможностей системной терапии. Пациенты, у которых ответ на лечение недостаточен для перевода опухоли в резектабельное состояние, подлежат паллиативному лекарственному лечению. Вопрос об удалении первичной опухоли решается индивидуально с учетом риска развития связанных с ней осложнений. При условии хорошего ответа на проводимую терапию проводится повторная оценка резектабельности метастатических очагов.

- При метахронных резектабельных метастазах рака прямой кишки в печень или легкие рекомендуется проведение хирургического лечения с послеоперационной химиотерапией двойными (mFOLFOX6, FOLFOX4, XELOX) комбинациями препаратов [99].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: при исходной возможности выполнения R0 резекции метастазов рака прямой кишки в печень или легкие, а также при переходе метастатического поражения этих органов в резектабельное состояние в процессе химиотерапевтического лечения проведение хирургического лечения в объеме R0 может обеспечить 5-летнюю выживаемость у 30 - 50% пациентов. Альтернативой данному подходу является проведение периоперационной (около 3 мес терапии FOLFOX или XELOX до резекции печени и столько же после нее) химиотерапии. При распространенном опухолевом процессе в печени, делающем невозможным/сомнительным выполнение R0-резекции, показано проведение максимально активной терапии для перевода этих метастазов в резектабельные. Обычно применяют двойные комбинации химиопрепаратов (FOLFOX, XELOX, FOLFIRI, XELIRI, FOLFOXIRI) с возможным добавлением (принципы лечения указаны выше) МКА.

- При исходно резектабельных метастатических очагах после успешного проведения R0 или R1 резекции для снижения риска прогрессирования заболевания рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии [99].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: при исходно резектабельных метастатических очагах альтернативой немедленному хирургическому лечению является проведение периоперационной системной химиотерапии (FOLFOX, XELOX). После 4 - 6 циклов выполняется одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли, а после операции продолжается проводимая ранее химиотерапия до суммарной продолжительности 6 месяцев. Добавление моноклональных антител к химиотерапии при резектабельных метастазах в печень не показано, так как может ухудшать отдаленные результаты.

- При потенциально резектабельных синхронных и метахронных метастатических очагах рекомендуется проведение максимально активной химиотерапии, задачи которой - достижение объективного эффекта и перевод нерезектабельных метастазов в резектабельные (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI, XELIRI, FOLFOXIRI) [8 - 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При потенциально резектабельных метастатических очагах в случае отсутствия мутаций в генах семейства RAS и BRAF рекомендуется добавление к режимам химиотерапии FOLFIRI или FOLFOX или FOLFOXIRI цетуксимаба** или панитумумаба** либо бевацизумаба** для повышения вероятности ответа опухоли на лечение [98, 100].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- При потенциально резектабельных метастатических очагах при наличии мутации RAS рекомендовано добавление бевацизумаба к любому из указанных выше режимов химиотерапии (mFOLFOX6, FOLFOX4, XELOX или FOLFIRI, XELIRI). Другой возможной опцией повышения резектабельности является применение "тройной" комбинации FOLFOXIRI, к которой возможно добавление МКА [100, 101]. После 4 - 6 циклов выполняется повторная оценка резектабельности, при отсутствии прогрессирования - одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли. Далее - адъювантная химиотерапия по программе FOLFOX или XELOX до суммарной продолжительности 6 мес. (с учетом предоперационной химиотерапии). В случае прогрессирования/невозможности удаления метастатических очагов лечение проводится по принципам, указанным в пункте лечения пациентов с нерезектабельными метастазами [98].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- При потенциально резектабельных метастатических очагах при наличии мутации BRAF с целью повышения вероятности ответа на лечение рекомендовано назначение режима химиотерапии FOLFOXIRI с МКА (бевацизумабом или анти-EGFR антителами) [8, 98, 100, 101].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: в случае назначения таргетных препаратов, после перевода метастазов в операбельное состояние и выполнения R0 резекции метастатических очагов, проводится химиотерапия до суммарной продолжительности 6 месяцев. Анти-EGFR антитела, бевацизумаб** и иринотекан** следует в послеоперационном периоде отменить.

При R1/2 резекции возможно продолжение предоперационной комбинации химиопрепаратов и МКА до суммарной продолжительности 6 месяцев

3.4. Функционально неоперабельный рак прямой кишки

- При функционально неоперабельном раке прямой кишки (на фоне тяжелой сопутствующей патологии) рекомендуется проведение паллиативного лекарственного лечения либо симптоматической терапии для увеличения продолжительности жизни и контроля симптомов со стороны опухоли. Возможно стентирование опухоли или формирование разгрузочной кишечной стомы [8, 102].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: риск проведения операции превышает риск, связанный с прогрессированием онкологического заболевания. Решение о наличии противопоказаний к хирургическому лечению может приниматься только на консилиуме с участием хирурга, терапевта, анестезиолога, реаниматолога. Пациенты данной группы подлежат паллиативному лекарственному лечению либо симптоматической терапии. Возможно стентирование опухоли или формирование разгрузочной кишечной стомы.

3.5. Рецидивы рака прямой кишки

- При рецидиве рака прямой кишки рекомендовано проведение предоперационной дистанционной конформной лучевой терапии РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зону регионарного метастазирования, СОД 54 - 58 Гр на зону рецидива (в случае, если лучевая терапия не проводилась ранее), затем рассмотреть возможность повторного хирургического лечения, при невозможности проведения повторного хирургического лечения рекомендована системная химиотерапия [103 - 109].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: даже если пациенту ранее проводилась лучевая терапия, необходимо рассмотреть вопрос о возможности дополнительного облучения или локального стереотаксического лучевого воздействия. Операцию выполняют через 10 - 12 недель после химиолучевой терапии. В случае невозможности проведения лучевой терапии и выполнения хирургического вмешательства проводят паллиативную химиотерапию.

Выбор лечебной тактики осуществляется на мультидисциплинарном консилиуме с участием хирурга-проктолога, лучевого терапевта и химиотерапевта на основании результатов дооперационного обследования с определением клинической стадии заболевания.

- При рецидиве рака прямой кишки, если лучевая терапия проводилась ранее, с целью повышения вероятности выполнения хирургического лечения в объеме R0 рекомендована консультация лучевого терапевта на предмет возможности проведения повторного курса лучевой терапии, проведение повторного курса лучевой терапии при технической возможности [110].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: конкретная схема и дозы повторных курсов лучевой терапии определяются индивидуально, т.к. возможность проведения повторного лечения зависит от большого количества факторов, включая использованное во время первого курса лучевой терапии оборудование, особенности выбранного во время первичного лечения объема облучения и сроков после завершения последнего курса лучевой терапии. Не всем пациентам возможно проведение повторных курсов лучевой терапии. Проведение повторных курсов лучевой терапии с СОД менее 30 Гр нецелесообразно.

3.6. Адъювантная химиотерапия

- Рекомендовано назначать адъювантную химиотерапию пациентам после хирургического лечения рака прямой кишки с целью снижения риска прогрессирования заболевания в зависимости от проведения предоперационной химиолучевой терапии, в случаях предоперационного химиолучевого лечения, назначение адъювантной химиотерапии основано на результатах патолого-анатомического исследования операционного материала:

- при ypT3-4N0 или ypT1-4N+ проводится адъювантная химиотерапия по схеме XELOX или FOLFOX, суммарно до 6 месяцев терапии (включая и длительность предоперационного лечения).

- при ypT1-2N0 проводится адъювантная химиотерапия фторпиримидинами в монорежиме (в случае отсутствия высокого уровня микросателлитной нестабильности в опухоли).

- при ypT0N0 адъювантная химиотерапия не проводится или может быть проведена фторпиримидинами в монорежиме.

- при pT3-4N0 или pT1-3N1-2 в случае, если лучевая терапия не была проведена до операции, адъювантная химиотерапия назначается по рекомендациям лечения рака ободочной кишки [111 - 117].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: общая продолжительность адъювантной химиотерапии составляет 6 месяцев. Обнаруженная микросателлитная нестабильность опухоли при II стадии свидетельствует о хорошем прогнозе и проведение химиотерапии, как правило, не требуется при условии отсутствия pT4N0. Минимальный объем химиотерапии при III стадии включает в себя фторпиримидины, которые можно применять в различных вариантах: инфузионный (модифицированный режим De Gramount,) или перорально (капецитабин**) (табл. 3). Оптимальный объем адъювантной химиотерапии при III стадии включает комбинацию оксалиплатина** с фторпиримидинами в течение 6 месяцев. Наиболее оптимальными являются режимы FOLFOX или XELOX. Комбинация оксалиплатина** со струйным фторурацилом** (режим FLOX) обладает схожей эффективностью, но сопряжена с высокой токсичностью (является вариантом выбора при развитии кардиотоксичности при применении капецитабина** или длительных инфузий фторурацила**) (табл. 3). При развитии в процессе химиотерапии симптомов полинейропатии 2 степени рекомендуется отмена оксалиплатина и продолжение монотерапии фторпиримидинами. В адъювантной терапии рака прямой кишки не должны применяться иринотекан** и таргетные препараты, в частности, бевацизумаб** и цетуксимаб**, панитумумаб**, афлиберцепт**, рамуцирумаб, регорафениб** [118].

Таблица 3. Режимы фторпиримидинов, применяемые в лечении колоректального рака

Таблица 4. Режимы оксалиплатина** и фторпиримидинов, применяемые в лечении колоректального рака

3.7. Паллиативная химиотерапия

- Рекомендуется в качестве первой линии терапии у отдельных пациентов с малосимптомным (статус ECOG 0 - 1) метастатическим раком прямой кишки, при невозможности назначения в первой линии #иринотекана или оксалиплатина, назначать монотерапию фторпиримидинами (табл. 4). При прогрессировании заболевания рекомендуется рассмотреть возможность добавления к режиму оксалиплатина**, а в качестве третьей линии - иринотекана** в редуцированных дозах [98, 119 - 121]. Режимы дозирования указаны ниже.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Для подавляющего числа пациентов с метастатическим раком прямой кишки рекомендуются к применению в первой линии химиотерапии комбинации препаратов (FOLFOX, XELOX или XELIRI, FOLFIRI, FOLFOXIRI) на протяжении не менее 3 - 4 месяцев с последующей возможной поддерживающей терапией терапией аналогами пиримидина (фторпиримидинами) до прогрессирования [119 - 121].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: оксалиплатин** в монотерапии малоэффективен и должен применяться в комбинации с фторпиримидинами. При прогрессировании после ранее достигнутого эффекта необходимо рассмотреть вопрос о повторном применении ранее эффективного режима.

- У пациентов с клинически значимыми симптомами заболевания (ECOG 1 - 2) с обширной диссеминацией рекомендуется использование в первой линии двойных комбинаций препаратов (FOLFOX, XELOX или XELIRI, FOLFIRI) на протяжении не менее 3 - 4 месяцев с последующей возможной поддерживающей терапией фторпиримидинами [119 - 121].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: в случае прогрессирования опухолевого процесса после первой линии терапии, вторая линия может быть назначена пациентам с удовлетворительным общим статусом (ECOG