Клинические рекомендации Рак прямой кишки (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2018 (пересмотр каждые 3 года)

ID: КР554

URL

Профессиональные ассоциации

- Ассоциация онкологов России Российское общество клинической онкологии

Ключевые слова

- Рак ободочной кишки

- Рак ректосигмоидного отдела

- Адъювантная химиотерапия

- Системная химиотерапия

Список сокращений

МКА - моноклональные антитела

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

РЧА - радиочастотная аблация

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭКГ - электрокардиография

IMRT - модулированная по интенсивности лучевая терапия

VMAT - объемно модулированное облучение

Термины и определения

1. Краткая информация

1.1 Определение

Рак прямой кишки - злокачественная опухоль, развивающаяся из клеток эпителия прямой кишки и локализующаяся в пределах 15 см от ануса при измерении ригидным ректоскопом. В клинической практике и при описании результатов научных исследований рак прямой кишки разделяют на нижнеампулярный (0 - 5 см от анокутанной линии), среднеампулярный (5 - 10 см от анокутанной линии), верхнеампулярный (10 - 15 см от анокутанной линии).

1.2 Этиология и патогенез

У 3 - 5% больных раком прямой кишки развитие заболевания связано с наличием известных наследственных синдромов. Наиболее распространенные - синдром Линча и семейный аденоматоз толстой кишки. У оставшихся пациентов рак ободочной и прямой кишки имеет спорадический характер. В качестве факторов риска развития данного заболевания рассматриваются: хронические воспалительные заболевания толстой кишки (например, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона); курение, алкоголь, превалирование в рационе красного мяса, наличие сахарного диабета, ожирение или повышенный индекс массы тела, низкая физическая активность [1 - 13]. Предполагается, что у большинства пациентов рак прямой кишки развивается на фоне полипов. При длительном существовании на фоне полипа развивается дисплазия эпителия, степень дисплазии нарастает, пока в структуре полипа не появляются злокачественные клетки.

1.3 Эпидемиология

Рак прямой кишки занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей. В 2014 году в России зарегистрировано 13 099 новых случаев рака прямой кишки и умерло по этой причине 16 795 больных [14].

1.4 Кодирование по МКБ 10

C20 Злокачественное новообразование (ЗНО) прямой кишки.

1.5 Классификация

1.5.1 Международная гистологическая классификация (2010)

Эпителиальные опухоли

I. Доброкачественные опухоли

a. 8211/0 Тубулярная аденома

b. 8261/0 Ворсинчатая аденома

c. 8263/0 Тубулярно-ворсинчатая аденома

d. 8220/0 Аденоматозный полип

II. Интраэпителиальная неоплазия (дисплазия), связанная с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника

a. 8148/2 Железистая интраэпителиальная неоплазия высокой степени

b. 8148/0 Железистая интраэпителиальная неоплазия низкой степени

III. Рак <*>

a. 8220/3 Аденокарцинома

b. 8480/3 Муцинозная аденокарцинома <**>

c. 8490/3 Перстневидноклеточный рак <***>

d. 8041/3 Мелкоклеточный рак

e. 8070/3 Плоскоклеточный рак

f. 8560/3 Аденоплоскоклеточный рак

g. 8510/3 Медуллярный рак

h. 8220/3 4 Недифференцированный рак

--------------------------------

<*> Опухоли делятся на высоко- (более чем в 95% клеток определяются железистые структуры), умеренно- (железистые структуры определяются в 50 - 95% клеток), низкодифференцированные (железистые структуры определяются в 5 - 50% клеток) и недифференцированные (железистые структуры определяются в < 5% клеток).

<**> Устанавливается, если > 50% объема опухоли представлено внеклеточной слизью. Всегда расцениваются как низкодифференцированные.

<***> Устанавливается, если > 50% внутриклеточного объема представлено слизью. Всегда расцениваются как низкодифференцированные.

1.6 Стадирование

1.6.1 Стадирование рака прямой кишки по системе TNM7 (2009)

Для рака ободочной и прямой кишки используется единая классификация.

Символ T содержит следующие градации:

TX - недостаточно данных для оценки первичной опухоли.

Tis - преинвазивный рак (интраэпителиальная инвазия или инвазия собственной пластинки слизистой оболочки).

T1 - опухоль распространяется в подслизистый слой стенки кишки

T2 - опухоль распространяется на мышечный слой, без прорастания стенки кишки.

T3 - опухоль прорастает все слои стенки кишки с распространением в жировую клетчатку, без поражения соседних органов.

Для опухолей, расположенных в верхнеампулярном отделе прямой кишки и ректосигмоидном отделах ободочной кишки (покрытых брюшиной), символ T3 характеризует распространение опухоли до субсерозной оболочки (не прорастают серозную оболочку).

T4 - опухоль прорастает в окружающие органы и ткани или серозную оболочку при локализации в верхнеампулярном отделе прямой кишки и ректосигмоидном отделах ободочной кишки (покрытых брюшиной).

T4a - прорастание висцеральной брюшины

T4b - прорастание в другие органы и структуры

Символ N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах

NX - недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов.

N0 - поражения регионарных лимфатических узлов нет.

N1 - метастазы в 1 - 3 (включительно) регионарных лимфатических узлах.

N1a - метастазы в 1 регионарном лимфатическом узле.

N1b - 2 - 3 лимфатических узла.

N1c - диссеминаты в брыжейке без поражения регионарных лимфатических узлов

N2 - метастазы в более чем 3-х регионарных лимфатических узлах.

N2a - поражено 4 - 6 лимфатических узлов.

N2b - поражено 7 и более лимфатических узлов.

Символ M характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов

M0 - отдаленных метастазов нет.

M1 - наличие отдаленных метастазов.

M1a - наличие отдаленных метастазов в одном органе.

M1b - наличие отдаленных метастазов более чем в одном органе или по брюшине.

Группировка по стадиям представлена в таблице 1:

Таблица 1 - Стадии рака толстой кишки

1.6.2 Стадирование по Kikuchi раннего рака прямой кишки

При планировании местного иссечения T1 рака прямой кишки предлагается детальное стадирование заболевания на основании данных МРТ и УЗ-колоноскопии по следующим критериям:

T1sm1 - глубина инвазии подслизистого слоя до 1/3.

T1sm2 - умеренная глубина инвазии подслизистого слоя - до 2/3

T1sm3 - полная инвазия опухолью всего подслизистого слоя

Окончательное стадирование проводится по результатам гистологического исследования после удаления опухоли.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

- Рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза у пациента с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

Комментарии: У 3 - 5% больных раком прямой кишки развитие заболевания связано с наличием известных наследственных синдромов. Наиболее распространенные - синдром Линча и семейный аденоматоз толстой кишки.

- У всех больных колоректальным раком после подтверждения диагноза рекомендуется собрать семейный анамнез и проанализировать его на соответствие критериям Amsterdam II и Bethesda [2].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

2.2 Физикальное обследование

- Рекомендуется тщательный физикальный осмотр, включающий пальцевое ректальное исследование, оценку нутритивного статуса.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

2.3 Лабораторная диагностика

- Рекомендуется выполнять: развернутые клинический и биохимический анализы крови, онкомаркеры РЭА, CA 19.9, исследование свертывающей системы крови, анализ мочи.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

2.4 Инструментальная диагностика

- Рекомендуется выполнить тотальную колоноскопию с биопсией - наиболее информативный метод исследования при раке прямой кишки, позволяющий непосредственно визуализировать опухоль, определить ее размеры, локализацию и макроскопический тип, оценить угрозу осложнений (кровотечение, перфорация), а также получить материал для морфологического исследования. Для получения достаточного количества материала требуется выполнить несколько (3 - 5) биопсий стандартными эндоскопическими щипцами.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

Комментарий: План лечения не следует составлять до получения данных биопсии. При подслизистом инфильтративном росте опухоли возможен ложноотрицательный результат, что требует повторной глубокой биопсии. Чувствительность и специфичность метода возрастает при использовании современных технологий эндоскопической визуализации (увеличительной эндоскопии, узкоспектральной эндоскопии, хромоэндоскопии, флуоресцентной диагностики). Если тотальная колоноскопия не была выполнена на дооперационном этапе, ее необходимо провести в течение 3 - 6 месяцев после хирургического лечения.

- Рекомендуется выполнить МРТ малого таза перед планированием химиолучевой терапии и перед хирургическим лечением [38, 42 - 45].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

Комментарий: МРТ малого таза позволяет определить локализацию, протяженность, глубину инвазии опухоли, оценить состояние регионарных лимфатических узлов. Протокол заключения МРТ малого таза при раке прямой кишки должен включать следующую информацию:

размеры опухоли, глубину инвазии в стенку прямой кишки, минимальное расстояние от края опухоли до мезоректальной фасции, количество и размеры лимфатических узлов параректальной клетчатки, наличие МР-признаков их злокачественного поражения, наличие вовлечения мезоректальной фасции потенциально пораженными лимфатическими узлами, наличие венозной инвазии, количество и размеры экстрафасциальных лимфатических узлов, наличие МР-признаков их злокачественного поражения; для рака нижнеампулярного отдела прямой кишки - наличие инвазии внутреннего сфинктера/межсфинктерного пространства/наружного сфинктера/мышц поднимающих задний проход.

Современные режимы МРТ с использованием диффузно-взвешенных изображений могут повысить информативность проводимого исследования. Внутривенное контрастирование не повышает информативность оценки распространенности опухоли [46]. Окончательное принятие решение о тактике лечения больных раком прямой кишки возможно только по результатам МРТ-исследования.

- Рекомендуется выполнить ирригоскопию или КТ-колонографию при невозможности выполнения тотальной колоноскопии.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

Комментарий: В 4 - 5% случаев встречаются синхронные образования, которые могут быть пропущены при пальпаторной ревизии на операции [15, 16]. Поэтому полное обследование толстой кишки рекомендуется выполнять всем пациентам до хирургического лечения, при технической невозможности - не позднее 3 месяцев после хирургического лечения. КТ-колонография имеет большую по сравнению с ирригоскопией чувствительность в выявлении полипов, особенно в проксимальных отделах толстой кишки [17].

- Рекомендуется до начала лечения выполнить УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства либо КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

Комментарий: КТ органов брюшной полости и грудной клетки является стандартом уточняющей диагностики при раке прямой кишки в большинстве развитых стран. На практике данные исследования могут быть отчасти заменены УЗИ органов брюшной полости и рентгенографией грудной клетки в двух проекциях у пациентов с небольшой местной распространенностью опухолевого процесса.

- Рекомендуется выполнить рентгенографию грудной клетки либо КТ органов грудной клетки.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

- Рекомендуется выполнить ЭКГ.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

- Рекомендуется выполнить УЗ-колоноскопию при планировании местного иссечения T1sm1 и ворсинчатых опухолей прямой кишки. [18]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

- Рекомендуется выполнить МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием при планировании резекции печени в случаях, когда КТ не позволяет в полной мере высказаться о распространенности процесса в печени. [19]

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

- Рекомендуется выполнить остеосцинтиграфию при подозрении на метастатическое поражение костей скелета.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

- Рекомендуется выполнить биопсию под контролем УЗИ/КТ при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

- Рекомендуется выполнить ПЭТ - КТ при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

- Рекомендуется выполнить лапароскопию при подозрении на диссеминацию опухоли по брюшине.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

- Рекомендуется выполнить МРТ или КТ головного мозга с внутривенным контрастированием при подозрении на метастатическое поражение головного мозга.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

- Рекомендуется при подготовке к хирургическому лечению с целью оценки функционального статуса по показаниям проводить дополнительное обследование: эхокардиографию, холтеровское мониторирование сердечной деятельности, исследование функции внешнего дыхания, УЗДГ сосудов шеи и нижних конечностей, консультации кардиолога, эндокринолога, невропатолога и т.п.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

2.5 Иная диагностика

- Рекомендуется выполнить анализ биоптата опухоли на мутацию RAS (экзоны 2 - 4 генов KRAS и NRAS), если диагностированы или заподозрены отдаленные метастазы аденокарциномы, это может повлиять на выбор таргетного агента в лечении метастатического процесса [25].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - Ia)

- Генетическое тестирование рекомендуется в следующих случаях:

1) Подозрение на синдром Линча. Выполняется тестирование на мутации в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2:

- при соответствии пациента критериям Amsterdam II (приложение C)

- при наличии у пациента родственника первой или второй линии с установленным диагнозом синдрома Линча

- при развитии у пациентки рака эндометрия в возрасте до 50 лет

2) Подозрение на синдром Линча у пациентов, не отвечающих критериям Amsterdam. При соответствии критериям Bethesda (приложение C) выполняется тестирование на MSI, при выявлении MSI-H - тестирование на мутации в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2.

3) Подозрение на семейный аденоматоз - тестирование на мутацию гена APC:

- при наличии у пациента более 20 полипов кишечника

- при наличии у пациента родственника первой линии с установленным диагнозом семейного аденоматоза

4) Подозрение на наличие аттенуированной формы семейного аденоматоза, MYH-ассоциированный полипоз - тестирование на мутацию APC, мутацию MYH - пациенты, у которых выявлено более 20 полипов толстой кишки, но с отрицательным анализом на мутацию APC:

- пациенты, у которых в семье прослеживается рецессивное наследование семейного аденоматоза;

- пациенты, у которых полипы выявляются в более позднем возрасте (34 - 44 лет). [2]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - IIb)

Комментарии: За исключением MYH-ассоциированного полипоза и синдрома Блума, все наследственные синдромы, связанные с развитием колоректального рака, носят аутосомно-доминантный характер. При наличии яркого семейного анамнеза злокачественных заболеваний пациентам с исключенным семейным аденоматозным полипозом и синдромом Линча показана консультация генетика для потенциального выявления более редких заболеваний: синдромов Пейтца-Егерса, Ли-Фраумени, Блума, Коудена, ювенильного полипоза, олигодонтии и колоректального рака [2].

- Рекомендуется проводить гистологическое исследование хирургически удаленного опухолевого препарата, при этом в морфологическом заключении рекомендуется отразить следующие параметры:

1. Расстояние до проксимального и дистального краев резекции;

2. Размеры опухоли;

3. Гистологическое строение опухоли;

4. Степень дифференцировки опухоли;

5. pT;

6. pN (с указанием общего числа исследованных и пораженных лимфоузлов);

7. Наличие поражения проксимального края резекции (отрицательный результат также должен быть констатирован);

8. Наличие поражения дистального края резекции (отрицательный результат также должен быть констатирован);

9. Наличие поражения латерального края резекции (отрицательный результат также должен быть констатирован);

10. Наличие лимфоваскулярной, периневральной инвазии (отрицательный результат также должен быть констатирован);

11. Степень регрессии опухоли по шкалам Mandard/Dworak (при наличии предшествующего комбинированного лечения);

12. Поражение апикального лимфатического узла (отрицательный результат также должен быть констатирован).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - IV)

3. Лечение

- Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения больных раком прямой кишки.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

Комментарии: по показаниям дополнительно проводится адъювантная/неоадъювантная химиотерапия.

- При раннем раке прямой кишки 0 - I стадии (Tis-T1sm1-sm2N0M0) рекомендуется выполнять хирургическое лечение методом трансанального полнослойного эндоскопического удаления опухоли [48 - 50].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарии: Особенность - благоприятный прогноз (5-летняя выживаемость более 90%) и возможность применения органосохранных и функционально-щадящих способов лечения с высокой эффективностью.

Показания к проведению органосохранного лечения:

- размеры опухоли < 3 см,

- поражение не более 30% окружности кишки,

- подвижность образования,

- умеренно- или высокодифференцированная аденокарцинома.

Трансанальная эндоскопическая резекция (TEO, TEM, TAMIS) должна сопровождаться полнослойным иссечением стенки кишки с прилежащей мезоректальной клетчаткой и последующим ушиванием оставшегося дефекта.

При выявлении после морфологического исследования удаленной трансанально опухоли факторов негативного прогноза выполняется стандартная операция с тотальной мезоректумэктомией (ТМЭ). Факторы негативного прогноза:

- стадия >= pT1sm3,

- поражение краев резекции,

- сосудистая или периневральная инвазия,

- низкодифференцированная или слизистая аденокарцинома

Адъювантная терапия не проводится.

- При раннем локализованном раке прямой кишки (T1sm3-T2-3bN0M0) рекомендуется выполнение тотальной или частичной мезоректумэктомии без предоперационного лечения [61, 62].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III)

Комментарии: Основной вид лечения - хирургический, без использования комбинированных методов. Объем операции - тотальная или частичная мезоректумэктомия в зависимости от локализации опухоли. Адъювантная химиотерапия не проводится. При выявлении после операции

- поражения опухолью циркулярного края резекции,

- pT1-3N1-2

назначается послеоперационная химиолучевая терапия. Дистанционная конформная лучевая терапия проводится ежедневно с РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зоны регионарного метастазирования, включая пресакральные, параректальные, обтураторные, внутренние подвздошные, нижние брыжеечные лимфоузлы. На ложе удаленной опухоли, без перерыва в лечении, СОД составляет 50 Гр в комбинации с фторпиримидинами. При условии выполнения операции в референсном центре и подтверждении в морфологическом заключении удовлетворительного/высокого качества мезоректумэктомии возможно отказаться от проведения послеоперационной химиолучевой терапии. При выявлении поражения регионарных лимфатических узлов также проводится адъюватная химиотерапия.

- При локализованном и местнораспространенном раке прямой кишки II - III стадий (T1-2N1-2M0, T3-4N0-2M0, T2N0M0 при нижнеампулярной локализации опухоли) рекомендуется проведение предоперационной лучевой/химиолучевой терапии и последующего радикального хирургического лечения в объеме тотальной или парциальной мезоректумэктомии [26, 51].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарии: При локализации опухоли в среднеампулярном отделе и отсутствии вовлечения циркулярных краев резекции (на основании данных МРТ) возможны два варианта предоперационной терапии:

1) курс дистанционной конформной лучевой терапии. РОД на первичную опухоль и зону регионарного метастазирования 5 Гр, 5 фракций до СОД 25 Гр в течение 5 последовательных дней с последующим хирургическим лечением в течение 3 дней; допустимо увеличение временного интервала перед операцией до 4 - 6 недель;

2) курс дистанционной конформной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами. Лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зоны регионарного метастазирования. СОД 50 - 54 Гр на первичную опухоль. Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6 - 18 МэВ (см. раздел 4.3). Хирургическое вмешательство планируется через 6 - 8 недель после окончания курса химиолучевой терапии.

3) в условиях специализированных клиник у пациентов локализацией опухоли в средневерхнеампулярном отделе прямой кишки с поражением <= 3 лимфатических узлов по данным МРТ размерами менее 10 мм и невовлеченнной мезоректальной фасцией допустимо выполнение хирургического лечения без предоперационной лучевой/химиолучевой терапии.

При подозрении на вовлечение потенциальных циркулярных краев резекции по данным предоперационного обследования (МРТ) или низко расположенных опухолях, показан курс дистанционной конформной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами. Лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зоны регионарного метастазирования. СОД 54 Гр на первичную опухоль. Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6 - 18 МэВ. Хирургическое вмешательство планируется через 6 - 8 недель после окончания курса химиолучевой терапии. У пациентов старческого возраста с тяжелыми сопутствующими заболеваниями допустимо проведение дистанционной конформной лучевой терапии РОД 5 Гр, СОД 25 Гр в течение 5 последовательных дней с пролонгированным интервалом (6 - 10 недель) до оценки эффекта и решения вопроса о проведении хирургического вмешательства. В случаях предоперационного химиолучевого лечения, назначение адъювантной химиотерапии основано на результатах патоморфологического исследования. При ypT3-4N0 или ypT1-4N+ проводится адъювантная химиотерапия по схеме XELOX или FOLFOX, суммарно до 6 месяцев терапия (включая и длительность предоперационного лечения). При ypT1-2N0 проводится адъювантная химиотерапия фторпиримидинами в монорежиме (в случае отсутствия высокого уровня микросателлитной нестабильности в опухоли). При ypT0N0 адъювантная химиотерапия не проводится. При pT1-3N1-2 в случае, если лучевая терапия не была проведена до операции, она проводится после хирургического вмешательства (курс дистанционной конформной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами). Лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зоны регионарного метастазирования. СОД 54 Гр на первичную опухоль. Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6 - 18 МэВ в самостоятельном виде (при pT3N0), на фоне приема капецитабина и введений фторурацила. Адъювантная химиотерапия в таком случае назначается по рекомендациям лечения рака ободочной кишки. При условии выполнения операции в референсном центре и подтверждении в морфологическом заключении удовлетворительного/высокого качества мезоректумэктомии возможно отказаться от проведения послеоперационной химиолучевой терапии.

- При нерезектабельном раке прямой кишки (T4N0-2M0) рекомендуется проведение мелкофракционной дистанционной конформной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и последующей повторной оценкой резектабельности в условиях специализированных учреждений [21, 26, 52].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

Комментарии: Вколоченные неподвижные опухоли, врастающие в окружающие органы и ткани, когда исходная возможность выполнения резекции в объеме R0 сомнительна. Лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зоны регионарного метастазирования. СОД 54 Гр на первичную опухоль. При технической доступности использования линейных ускорителей в режиме многопольного облучения с защитой окружающих тканей IMRT, VMAT СОД может быть увеличена до 58 Гр. Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6 - 18 МэВ. При отсутствии осложнений 3 - 4 степени возможно дополнительное проведение химиотерапии по схеме CapOX во время интервала до хирургического лечения. Через 10 - 12 недель после окончания курса химиолучевой терапии повторно выполняется МРТ малого таза, оценивается операбельность опухоли. Если резектабельности опухоли не достигнуто допустимо назначение полихимиотерапии в режиме Capox 4 - 6 курсов с последующей МРТ малого таза для оценки эффекта. В случае осложненного течения со стороны первичной опухоли (кровотечение, непроходимость, наличие связанных с опухолью свищей), перед химиолучевой терапией необходимо рассмотреть вопрос о колостомии/стентировании прямой кишки, как альтернативы паллиативной резекции прямой кишки. Дальнейшие варианты лечения включают попытку радикального хирургического лечения, паллиативное хирургическое лечение, паллиативную лекарственную терапию. У пациентов старческого возраста с тяжелыми сопутствующими заболеваниями допустимо проведение дистанционной конформной лучевой терапии РОД 5 Гр, СОД 25 Гр в течение 5 последовательных дней с пролонгированным интервалом (6 - 10 недель) до оценки эффекта и решения вопроса о проведении хирургического вмешательства. С целью увеличения шанса резектабельности после химиолучевой терапии возможно проведение системной химиотерапии.

- При генерализованном раке прямой кишки с резектабельными/потенциально резектабельными синхронными метастазами в печень или легкие (M1a) рекомендуется выполнять хирургическое вмешательство в объеме R0, как только метастазы станут резектабельными [53 - 55].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

Комментарии: При исходной возможности выполнения R0 резекции метастазов рака прямой кишки в печень или легкие, а также при переходе метастатического поражения этих органов в резектабельное состояние в процессе химиотерапевтического лечения проведение хирургического лечения в объеме R0 может обеспечить 5-летнюю выживаемость у 30 - 50% пациентов. Все больные с изолированным метастатическим поражением печени/легких на долечебном этапе должны обсуждаться совместно с торакальными хирургами/хирургами-гепатологами.

Хирургическое вмешательство в объеме R0 необходимо выполнять, как только метастазы станут резектабельными. Пролонгация химиотерапии может приводить к повышению частоты токсических поражений печени, а также к "исчезновению" части метастазов, что затрудняет их идентификацию хирургом во время резекции. Радиочастотная аблация (РЧА) метастазов в печень или стереотаксическое лучевое воздействие может применяться как дополнение к резекции для достижения радикальности вмешательства, так и самостоятельно при невозможности хирургического лечения. Добавление моноклональных антител к химиотерапии не показано при резектабельных метастазах, так как может ухудшать отдаленные результаты. В то же время при потенциально резектабельных очагах, когда в случае объективного ответа есть шанс выполнить R0/R1 резекцию, их применение оправдано). При близком расположении метастатических очагов в печени к магистральным структурам, высоком риске их прогрессирования и перехода в нерезектабельное состояние на первом этапе лечения, по решению консилиума, возможно хирургическое вмешательство на печени (при условии отсутствия симптомов со стороны первичной опухоли). Для остальных пациентов тактика лечения зависит от исходной стадии cTN.

a. cT1-2N0 - показано проведение системной химиотерапии двойными комбинациями (FOLFOX/XELOX). После 4 - 6 курсов лечения выполняется одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли. Альтернативой может являться проведение хирургического этапа лечения (удаление метастазов и первичной опухоли). В дальнейшем, при pT1-2N0 проводится адъювантная химиотерапия двойными комбинациями, с включением фторпиримидинов и оксалиплатина** (FOLFOX, XELOX) до общей продолжительности 6 месяцев.

b. cT1-3N1-2. При опухолях, расположенных в средне- и верхнеампулярном отделах (6 - 15 см) на первом этапе возможно применение следующих подходов:

а) предоперационной лучевой терапии в самостоятельном варианте (дистанционная конформная лучевая терапия РОД на первичную опухоль и зону регионарного метастазирования 5 Гр, 5 фракций до СОД 25 Гр в течение 5 последовательных дней с последующей химиотерапией двойными комбинациями на протяжении 3 месяцев. Далее проводится контрольное обследование и хирургическое лечение.

б) химиолучевой терапии (дистанционная конформная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зону регионарного метастазирования. СОД 54 Гр на первичную опухоль). Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6 - 18 МэВ на фоне монохимиотерапии фторпиримидинами. При отсутствии осложнений 3 - 4 степени в дальнейшем проводится химиотерапия двойными комбинациями на протяжении 3 месяцев. Далее проводится контрольное обследование и хирургическое лечение.

в) при высокорасположенных опухолях cT1-2 или T3 с инвазией не более 5 мм и единичных N+ можно отказаться от проведения лучевой терапии, ограничившись химиотерапией (до операции проводится 4 - 6 курсов лечения двойными комбинациями (FOLFOX, XELOX).

После завершения предоперационной терапии одновременно или последовательно с удалением первичной опухоли проводится хирургическое удаление метастазов. Решение о проведении симультанной операции должно приниматься консилиумом с участием хирурга-онкопроктолога, хирурга-гепатолога или торакального хирурга, терапевта, анестезиолога, реаниматолога. В дальнейшем проводится адъювантная химиотерапия двойными комбинациями, с включением фторпиримидинов и оксалиплатина** (FOLFOX, XELOX) до общей продолжительности 6 месяцев.

c. При низко расположенных (ниже 5 см) опухолях обязательно включение в план лечения дистанционной конформной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами. Лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зону регионарного метастазирования. СОД 54 Гр на первичную опухоль. Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6 - 18 МэВ (см. раздел 3.2). Хирургическое лечение проводится не ранее 8 недель после завершения химиолучевой терапии. При отсутствии осложнений 3 - 4 степени возможно дополнительное проведение химиотерапии двойными комбинациями во время интервала до хирургического лечения. Возможно начало терапии и с химиотерапии двойными комбинациями для контроля отдаленных метастазов (проводится 4 - 6 курсов лечения двойными комбинациями (FOLFOX, XELOX), а лучевую терапию провести после нее. После завершения предоперационной терапии одновременно или последовательно с удалением первичной опухоли проводится хирургическое удаление метастазов. В дальнейшем проводится адъювантная химиотерапия двойными комбинациями, с включением фторпиримидинов и оксалиплатина** (FOLFOX, XELOX) до общей продолжительности 6 месяцев.

d. cT4 - показано проведение пролонгированной дистанционной конформной лучевой терапии РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зону регионарного метастазирования, СОД 54 - 60 Гр на первичную опухоль. Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6 - 18 МэВ на фоне химиотерапии фторпиримидинами. Возможно начало терапии и с химиотерапии двойными комбинациями для контроля отдаленных метастазов, продолжив химиолучевую терапию после. В случае эффекта со стороны первичной опухоли показано, в зависимости от состояния больного и объема вмешательства, симультанное или последовательное хирургическое вмешательство. В случае осложненного течения со стороны первичной опухоли (кровотечение, непроходимость, наличие связанных с опухолью свищей), перед химиолучевой терапией необходимо рассмотреть вопрос о колостомии/стентировании прямой кишки, как альтернативы паллиативной резекции прямой кишки. У пациентов старческого возраста с тяжелыми сопутствующими заболеваниями допустимо проведение дистанционной конформной лучевой терапии РОД 5 Гр, СОД 25 Гр в течение 5 последовательных дней с пролонгированным интервалом (6 - 10 недель) до оценки эффекта и решения вопроса о проведении хирургического вмешательства.

- При генерализованном раке прямой кишки с нерезектабельными синхронными метастазами рекомендуется проведение максимально эффективной химиотерапии, задачей которой является достижение объективного эффекта и перевод нерезектабельных метастазов в резектабельные. [38, 63]

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарии: Показано применение двойных комбинаций (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI). В случае отсутствия мутации RAS возможно добавление к режимам химиотерапии FOLFIRI или FOLFOX (но не XELOX или FLOX) анти-EGFR моноклональных антител, что позволяет увеличить частоту выполнения R0-резекций печени. Альтернативой является добавление бевацизумаба** к любому двойному режиму химиотерапии (вне зависимости от мутации RAS), что повышает частоту выраженного лекарственного патоморфоза по сравнению с одной химиотерапией. Другой возможной опцией повышения резектабельности является применение "тройной" комбинации FOLFOXIRI, к которой возможно добавление МКА, однако более высокая токсичность режима требует осторожности при его назначении. Внутриартериальная химиотерапия остается экспериментальным методом и не рекомендуется к рутинному применению в первой линии терапии. Различные методы эмболизации печеночной артерии, внутриартериальная химиотерапия могут применяться у отдельных пациентов с изолированным или преобладающим метастатическим поражением печени при исчерпанности возможностей системной терапии. Больные, у которых ответ на лечение недостаточен для перевода опухоли в резектабельное состояние, подлежат паллиативному лекарственному лечению. Вопрос об удалении первичной опухоли решается индивидуально с учетом риска развития связанных с ней осложнений. При условии хорошего ответа на проводимую терапию проводится повторная оценка резектабельности метастатических очагов.

- Рекомендуется всех больных с изолированным метастатическим поражением печени/легких на долечебном этапе обсуждать совместно с торакальными хирургами/хирургами-гепатологами. [38, 64]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa)

Комментарии: Тактика лечения зависит от исходной резектабельности метастатических очагов. Наилучших результатов возможно добиться при достижении края резекции не менее 1 см [22]. Операцию в объеме R0 необходимо выполнять, как только метастазы станут резектабельными. Пролонгация химиотерапии может приводить к повышению частоты токсических поражений печени, а также к "исчезновению" части метастазов, что затрудняет их идентификацию хирургом во время резекции. При наличии симптомной первичной опухоли (угрозе кишечной непроходимости/кровотечения) на первом этапе проводится хирургическое удаление первичной опухоли с лимфодиссекцией. Радиочастотная аблация метастазов в печень или стереотаксическое лучевое воздействие может стать как дополнением к резекции печени для достижения радикальности вмешательства, так и самостоятельным методом при невозможности хирургического лечения [23]. Внутриартериальная химиотерапия остается экспериментальным методом и не рекомендована к рутинному применению в первой линии терапии.

- При метахронных резектабельных или потенциально резектабельных метастазах рака прямой кишки в печень или легкие рекомендуется проведение хирургического лечения с послеоперационной химиотерапией двойными (FOLFOX, XELOX) комбинациями препаратов. [38, 65]

Уровень убедительности рекомендаций - II (уровень достоверности доказательств - IIb)

Комментарии: При исходной возможности выполнения R0 резекции метастазов рака прямой кишки в печень или легкие, а также при переходе метастатического поражения этих органов в резектабельное состояние в процессе химиотерапевтического лечения проведение хирургического лечения в объеме R0 может обеспечить 5-летнюю выживаемость у 30 - 50% пациентов. Альтернативой данному подходу является проведение периоперационной (около 3 мес. терапии FOLFOX или XELOX до резекции печени и столько же после нее) химиотерапии. При распространенном опухолевом процессе в печени, делающем невозможным/сомнительным выполнение R0-резекции, показано проведение максимально активной терапии для перевода этих метастазов в резектабельные. Обычно применяют двойные комбинации химиопрепаратов (FOLFOX, XELOX, FOLFIRI) с возможным добавлением (принципы лечения указаны выше) МКА.

- При исходно резектабельных метастатических очагах после успешного проведения R0 или R1 резекции рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии. [38, 65]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

Комментарии: альтернативой немедленному хирургическому лечению является проведение периоперационной системной химиотерапии (FOLFOX, XELOX). После 4 - 6 циклов выполняется одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли, а после операции продолжается проводимая ранее химиотерапия до суммарной продолжительности 6 месяцев. Добавление моноклональных антител к химиотерапии при резектабельных метастазах в печень не показано, так как может ухудшать отдаленные результаты.

- При потенциально резектабельных синхронных и метахронных метастатических очагах рекомендуется проведение максимально активной химиотерапии, задачи которой - достижение объективного эффекта и перевод нерезектабельных метастазов в резектабельные (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI). [38, 66].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

- При потенциально резектабельных метастатических очагах в случае отсутствия мутации RAS (мутация в гене BRAF при раке прямой кишки - явление казуистическое) рекомендуется добавление к режимам химиотерапии FOLFIRI или FOLFOX анти-EGFR МКА (цетуксимаб** или панитумумаб**) либо бевацизумаба**. [38, 67]

Уровень убедительности рекомендаций - II (уровень достоверности доказательств - IIb)

- При потенциально резектабельных метастатических очагах при наличии мутации RAS рекомендовано добавление бевацизумаба** к любому из указанных выше режимов химиотерапии. Другой возможной опцией повышения резектабельности является применение "тройной" комбинации FOLFOXIRI, к которой возможно добавление МКА [24, 25]. После 4 - 6 циклов выполняется повторная оценка резектабельности, при отсутствии прогрессирования одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли. Далее - адъювантная химиотерапия по программе FOLFOX или XELOX до суммарной продолжительности 6 мес. (с учетом предоперационной химиотерапии). В случае прогрессирования/невозможности удаления метастатических очагов лечение проводится по принципам, указанным в пункте лечения больных с нерезектабельными метастазами. [38]

Комментарии: В случае назначения таргетных препаратов, после перевода метастазов в операбельное состояние и выполнения R0-резекции метастатических очагов, проводится химиотерапия до суммарной продолжительности 6 месяцев. Анти-EGFR антитела, бевацизумаб** и иринотекан** следует в послеоперационном периоде отменить. При R1 резекции - возможно продолжение предоперационной комбинации химиопрепаратов и МКА до суммарной продолжительности 6 месяцев [38, 68, 69].

Уровень убедительности рекомендаций - I (уровень достоверности доказательств - Ib)

- При функционально неоперабельном раке прямой кишки (на фоне тяжелой сопутствующей патологии) рекомендуется проведение паллиативного лекарственного лечения либо симптоматической терапии. Возможно стентирование опухоли или формировании разгрузочной кишечной стомы.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

Комментарии: Риск проведения операции превышает риск, связанный с прогрессированием онкологического заболевания. Решение о наличии противопоказаний к хирургическому лечению может приниматься только на консилиуме с участием хирурга, терапевта, анестезиолога, реаниматолога. Больные данной группы подлежат паллиативному лекарственному лечению либо симптоматической терапии. Возможно стентирование опухоли или формировании разгрузочной кишечной стомы.

- При рецидиве рака прямой кишки рекомендовано проведение предоперационной дистанционной конформной лучевой терапии РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зону регионарного метастазирования, СОД 54 - 58 Гр на зону рецидива (в случае, если лучевая терапия не проводилась ранее), затем рассмотреть возможность повторного хирургического лечения, при невозможности проведения повторного хирургического лечения рекомендована системная химиотерапия. [26]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

Комментарии: Даже если пациенту ранее проводилась лучевая терапия, необходимо рассмотреть вопрос о возможности дополнительного облучения или локального стереотаксического лучевого воздействия. Операцию выполняют через 10 - 12 недель после химиолучевой терапии. В случае невозможности проведения лучевой терапии и выполнения хирургического вмешательства проводят паллиативную химиотерапию.

Выбор лечебной тактики осуществляется на мультидисциплинарном консилиуме с участием хирурга-проктолога, гепатохирурга, лучевого терапевта и химиотерапевта, на основании результатов дооперационного обследования с определением клинической стадии заболевания.

3.1 Хирургическое лечение

- Рекомендуется перед операцией у всех больных раком прямой кишки получить информированное согласие на проведение хирургического вмешательства и формирование колостомы (даже если это не предполагается в плане операции).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

- Рекомендуется при технической доступности и при наличии квалифицированной хирургической бригады в специализированных клиниках проводить хирургическое лечение рака прямой кишки лапароскопическим доступом [28 - 31].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib)

Комментарии: лапароскопические резекции прямой кишки имеют ряд преимуществ, включая раннюю реабилитацию пациентов, снижение частоты развития и выраженности спаечного процесса, меньшее использование опиоидных анальгетиков, снижение сроков госпитализации, меньший риск развития послеоперационных грыж [28 - 31].

- Рекомендуется при наличии противопоказаний к формированию первичного анастомоза выполнять операцию Гартмана.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

- Рекомендуется выполнять следующие стандартные объемы оперативных вмешательств у больных раком прямой кишки: чрезбрюшная резекция прямой кишки, низкая чрезбрюшная резекция прямой кишки, брюшно-анальная резекция прямой кишки, операция Гартмана, брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки. Мобилизация прямой кишки должна выполняться только острым путем (в том числе с использованием электрохирургических и ультразвуковых инструментов высокой энергии) с соблюдением принципов тотальной или частичной мезоректумэктомии (необходим удаление мезоректума не менее 5 см дистальнее опухоли) с сохранением тазовых вегетативных нервов. Формирование колоректального анастомоза предпочтительно делать с использованием циркулярного сшивающего аппарата, для пересечения кишки - использовать линейно-режущие сшивающие аппараты [57, 58].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

Комментарии: При распространении опухоли за пределы мезоректальной фасции показано экстрафасциальное удаление прямой кишки. При выполнении мультивисцеральных резекций для рассечения тканей предпочтительно использовать электрохирургические и ультразвуковые инструменты с целью уменьшения кровопотери. Дистальная граница резекции должна составлять не менее 2 см по стенке кишки и не менее 5 см по мезоректальной клетчатке из-за риска ретроградного лимфогенного метастазирования.

Нижняя брыжеечная артерия должна быть лигирована непосредственно под местом отхождения левой ободочной артерии. Более высокая перевязка питающего сосуда не влияет на отдаленные результаты лечения, однако допускается, с раздельной высокой перевязкой нижней брыжеечной артерии и вены при необходимости мобилизации левого изгиба. При этом следует сохранять преаортальное и нижнее брыжеечное вегетативные нервные сплетения. Рутинное выполнение расширенной аорто-подвздошно-тазовой лимофодиссекции не рекомендуется. При выполнении тотальной мезоректумэктомии (локализация опухоли ниже 10 см от края ануса) рекомендуется формировать превентивную коло- или илеостому. После тотальной мезоректумэктомии операция может завершаться формированием тазового толстокишечного резервуара или анастомоза "бок-в-конец" для улучшения функциональных результатов лечения.

Выполнение экстралеваторной экстирпации прямой кишки показано пациентам с подтвержденным МРТ врастанием опухоли в мышцы тазового дна.

- Рекомендуется у пациентов с кишечной непроходимостью, вызванной раком прямой кишки, ограничивать хирургическое лечение формированием двуствольной трансверзо- или сигмостомы с целью проведения последующего комбинированного лечения.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

Комментарии: У пациентов с кровотечением и перфорацией, вызванными раком прямой кишки, показано выполнение оперативного вмешательства с соблюдением принципов тотальной мезоректумэктомии. При других осложнениях опухолевого процесса предпочтение следует отдавать формированию временной или постоянной кишечной стомы. В отдельных случаях, при условии наличия в клинике должного опыта и оборудования, разрешение непроходимости возможно путем стентирования с последующей подготовкой пациента к плановому хирургическому или комбинированному лечению.

3.2. Комбинированное лечение

- При лечении рака прямой кишки cT3N0 или cT1-3N1-2 с локализацией в среднеампулярном отделе и отсутствии поражения потенциального циркулярного края резекции по данным МРТ рекомендуется рассмотреть возможность проведения курса дистанционной конформной лучевой терапии. РОД на первичную опухоль и зону регионарного метастазирования 5 Гр, 5 фракций до СОД 25 Гр в течение 5 последовательных дней с последующим хирургическим лечением в течение 3 дней или через 4 - 6 недель в качестве альтернативы пролонгированному курсу химиолучевой терапии.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

Комментарии: При технической доступности возможно дополнение курса лучевой терапии использованием локальной гипертермии в дни 3; 4; 5 при температуре 41 - 43 °C в течение 60 мин.

- Рекомендуется при подозрении на вовлечение потенциального циркулярного края резекции по данным предоперационного обследования или низко расположенных опухолях проведение пролонгированной химиолучевой терапии (дистанционной конформной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией) [59, 60].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарии: Лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зону регионарного метастазирования. СОД 54 Гр на первичную опухоль. Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6 - 18 МэВ на фоне химиотерапии фторпиримидинами. При технической доступности возможно дополнение курса лучевой терапии использованием локальной гипертермии после СОД 16 Гр 2 раза в неделю с интервалом 72 часа при температуре 41 - 43 °C в течение 60 минут, всего 4 - 5 сеансов. Хирургическое вмешательство проводится через 6 - 8 недель после завершения химиолучевой терапии. Объем облучения на зону регионарного метастазирования должен включать пресакральные, параректальные, обтураторные, внутренние подвздошные, нижние брыжеечные лимфоузлы. Начинается дистанционная лучевая терапия с объемного ЗИ-планирования и выполняется по технологии конформной лучевой терапии. Предлучевая топометрическая подготовка включает в себя выполнение КТ и МРТ исследований, на основании чего формируется план облучения. Точность воспроизведения условий лучевой терапии контролируется с помощью системы портальной визуализации. Возможно проведение лучевой терапии на протонных ускорителях энергией 70 - 250 МэВ с использованием протонных комплексов.

Добавление в режимы химиолучевой терапии оксалиплатина**, иринотекана** и моноклональных антител не улучшает результаты.

При местно-распространенных неоперабельных опухолях (cT4N0-2) на первом этапе обязательно проводится одновременная химиолучевая терапия (50 - 54 Гр по 2 Гр за фракцию на фоне терапии фторпиримидинами. Хирургическое вмешательство проводится через 6 - 8 недель после завершения химиолучевой терапии в случае объективного ответа. Возможные варианты химиотерапии представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Режимы фторпиримидинов, применяемые в одновременной химиолучевой терапии рака прямой кишки.

В сравнении с послеоперационной химиолучевой терапией эффективность предоперационной химиолучевой терапии выше, а токсичность меньше, поэтому применение послеоперационной лучевой терапии (54 Гр по 2 Гр за фракцию на фоне терапии фторпиримидинами (табл. 1)) допустимо только у пациентов, которым по каким-либо причинам такое лечение не было выполнено на дооперационном этапе или при выявлении положительного циркулярного края резекции после хирургического лечения (II, A).

В случае, когда пациенту показано проведение и адъювантной химиотерапии (T1-4N1-2) возможны два варианта лечения:

1. (предпочтительнее) проведение 2 мес. адъювантной химиотерапии (см. раздел 3.3), далее химиолучевой терапии (54 Гр по 2 Гр за фракцию на фоне терапии фторпиримидинами (табл. 1)) с последующими 2 месяцами адъювантной химиотерапии. Общая продолжительность данного лечения должна составлять 6 месяцев.

2. Допустимо проведение химиолучевой терапии (54 Гр по 2 Гр за фракцию на фоне терапии фторпиримидинами (табл. 1)) с последующей адъювантной химиотерапией до общей продолжительности лечения 6 месяцев.

3.3 Адъювантная химиотерапия

- Рекомендовано назначать адъювантную химиотерапию в зависимости от проведения предоперационной химиолучевой терапии. В случаях предоперационного химиолучевого лечения, назначение адъювантной химиотерапии основано на результатах патоморфологического исследования. При ypT3-4N0 или ypT1-4N+ проводится адъювантная химиотерапия по схеме XELOX или FOLFOX, суммарно до 6 месяцев терапии (включая и длительность предоперационного лечения). При ypT1-2N0 проводится адъювантная химиотерапия фторпиримидинами в монорежиме (в случае отсутствия высокого уровня микросателлитной нестабильности в опухоли). При ypT0N0 адъювантная химиотерапия не проводится. При pT3-4N0 или pT1-3N1-2 в случае, если лучевая терапия не была проведена до операции, адъювантная химиотерапия в таком случая назначается по рекомендациям лечения рака ободочной кишки [21].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарии: общая продолжительность адъювантной химиотерапии составляет 6 месяцев. Обнаруженная микросателлитная нестабильность опухоли при II стадии свидетельствует о хорошем прогнозе и проведение химиотерапии, как правило, не требуется при условии отсутствия pT4N0. Минимальный объем химиотерапии при III стадии включает в себя фторпиримидины, которые можно применять в различных вариантах: струйно (режим клиники Мейо, Roswell Park), инфузионный (режимы De Gramount, AIO) или перорально (капецитабин**) (табл. 4). Оптимальный объем адъювантной химиотерапии при III стадии включает комбинацию оксалиплатина** с фторпиримидинами в течение 6 месяцев. Наиболее оптимальными являются режимы FOLFOX или XELOX. Комбинация оксалиплатина** со струйным фторурацилом** (режим FLOX) обладает схожей эффективностью, но сопряжена с высокой токсичностью (табл. 4). При развитии симптомов полинейропатии 2 - 3 монотерапия фторпиримидинами. В адъювантной терапии колоректального рака не должны применяться иринотекан** и моноклональные антитела, в частности, бевацизумаб** и цетуксимаб** включение которых в режимы химиотерапии по результатам рандомизированных исследований не приводит к улучшению показателей выживаемости [21]. Даже если в результате проведенного предоперационного химиолучевого лечения имеет место уменьшение стадии вследствие объективного эффекта, необходимо проводить адъювантную химиотерапию, исходя из данных предоперационного стадирования. Общая продолжительность адъювантной химиотерапии, включая пред- или послеоперационную химиолучевую терапию, должна составлять 6 месяцев.

Таблица 4 - Режимы фторпиримидинов, применяемые в лечении колоректального рака

Таблица 5 - Режимы оксалиплатина** и фторпиримидинов, применяемые в лечении колоректального рака

3.4 Паллиативная химиотерапия

- Рекомендуется в качестве первой линии терапии у пациентов с малосимптомным процессом (статус ECOG 0 - 1) в отдельных случаях, возможно, назначать монотерапию (табл. 2) фторпиримидинами. При прогрессировании заболевания к режиму рекомендуется добавление оксалиплатина**, а в качестве третьей линии - иринотекан** и фторпиримидины [35 - 37].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib)

- Большему числу пациентов рекомендуются к применению и другие возможные варианты первой линии химиотерапии в виде двойных комбинации препаратов (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI) на протяжении не менее 3 - 4 месяцев с последующей возможной поддерживающей терапией фторпиримидинами [38, 70].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарии: оксалиплатин** в монотерапии малоэффективен и должен применяться в комбинации с фторпиримидинами. При прогрессировании после ранее достигнутого эффекта необходимо рассмотреть вопрос о повторном применении ранее эффективного режима.

- У пациентов с клинически значимыми симптомами заболевания (ECOG 1 - 2) с обширной диссеминацией рекомендуется использование в первой линии двойных комбинаций препаратов (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI) на протяжении не менее 3 - 4 месяцев с последующей возможной поддерживающей терапией фторпиримидинами [38, 70].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib)

Комментарии: в случае прогрессирования опухолевого процесса после первой линии терапии, вторая линия может быть назначена пациентам с удовлетворительным общим статусом (ECOG <= 2). При рефрактерности к режиму FOLFOX (XELOX) в качестве второй линии обычно назначают режим FOLFIRI или монотерапию иринотеканом**, при рефрактерности к иринотекану** в 1 линии в режиме FOLFIRI - FOLFOX/XELOX (табл. 3; 4) [39]. В случае химиорезистентной опухоли (прогрессирование заболевания в процессе или ближайшее время после окончания терапии с включением иринотекана**, оксалиплатина** и фторпиримидинов) проведение дальнейшей химиотерапии не показано.

- Ослабленным пациентам с ECOG > 2 рекомендуется малотоксичная монохимиотерапия фторпиримидинами или симптоматическая терапия [38].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

- Рекомендуется к вышеперечисленным режимам добавление МКА (бевацизумаб**, цетуксимаб** или панитумумаб**, что увеличивает продолжительность жизни [40]

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарии: в монотерапии бевацизумаб** малоэффективен. Рекомендуется продолжение терапии бевацизумабом** с фторпиримидинами до прогрессирования заболевания. В случае дальнейшего прогрессирования возможно продолжение бевацизумаба** со сменой режима. На сегодняшний день неизвестны клинические или молекулярные факторы, предсказывающие эффективность бевацизумаба**. Наибольшую активность бевацизумаб** демонстрирует в первой и во второй линиях терапии; добавление бевацизумаба** к режимам на основе оксалиплатина** или иринотекана** во второй линии лечения достоверно увеличивает продолжительность жизни. Во второй линии терапии возможно применение другого антиангиогенного моноклонального антитела - афлиберцепта**. В отличие от бевацизумаба** моноклональные анти-EGFR антитела (цетуксимаб** и панитумумаб**) активны как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией, но лишь у пациентов с отсутствием мутации RAS (мутация в гене BRAF при раке прямой кишки - явление казуистическое). Анти-EGFR антитела не должны применяться с капецитабином**, режимами FLOX, XELOX. Самостоятельная активность цетуксимаба** и панитумумаба** позволяет рекомендовать их в монотерапии у пациентов в третьей - четвертой линии. Совместное применение бевацизумаба** и анти-EGFR антител ухудшает результаты лечения и не рекомендуется.

Задачи паллиативной химиотерапии - увеличение продолжительности жизни, уменьшение симптомов болезни и улучшение качества жизни. Пациенты, получившие все три активных химиопрепарата (иринотекан**, оксалиплатин** и фторпиримидины), имеют достоверно большую продолжительность жизни. При этом не важно, за сколько линий терапии это удается реализовать. До сих пор четко не ясна оптимальная продолжительность первой линии терапии. Возможные варианты:

1) непрерывная терапия до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности;

2) проведение лечения на протяжении не менее полугода с последующим наблюдением;

3) применение двойной комбинации в течение не менее 3 - 4 мес. с последующей поддержкой фторпиримидинами (стратегия "поддерживающей" терапии имеет преимущества перед полным прекращением лечения). В случае применения комбинации химиотерапии с бевацизумабом**, поддерживающая терапия бевацизумабом** + фторпиримидины должна проводиться до появления признаков прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности. При использовании комбинации химиотерапии с анти-EGFR антителами также рекомендуется поддерживающая монотерапия антителами до прогрессирования заболевания [25].

У пациентов с прогрессированием на оксалиплатине**, иринотекане** и фторпиримидинах, бевацизумабе** и анти-EGFR антител (по показаниям), возможно назначение препарата регорафениба**. В случае низкого функционального статуса у пациента начальная доза регорафениба** может быть снижена на 1 курсе.

Табл. 6. Режимы с иринотеканом** и моноклональные антитела, применяемые в лечении колоректального рака.

3.5 Симптоматическая терапия

- Пациентам с острым кровотечением рекомендуется выполнить срочное эндоскопическое исследование, системную гемостатическую терапию. В зависимости от результатов исследования производят эндоскопическую остановку кровотечения. При невозможности/неэффективности эндоскопического гемостаза проводится экстренное хирургическое вмешательство.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

- При опухолевом стенозе рекомендуется установка саморасправляющегося стента в зону опухолевого стеноза или оперативное лечение (колостомия/илеостомия) [41]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

- В лечении болевого синдрома рекомендуется проведение дистанционной лучевой терапии, медикаментозной терапии, локорегионарной анестезии в зависимости от причины болевого синдрома [72].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

- При лечении асцита рекомендуется рассмотреть возможность применения диуретиков и лапароцентеза [73].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

Комментарии: целью так называемой "наилучшей поддерживающей терапии" (best supportive care) является профилактика и облегчение симптомов заболевания и поддержание качества жизни пациентов и их близких, независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии. В случае рака прямой кишки меры, направленные на облегчение основных симптомов, способствуют увеличению продолжительности жизни.

4. Реабилитация

- Рекомендуется проводить реабилитацию, ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведенных хирургических вмешательств и/или химиотерапии.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

5. Профилактика

- Рекомендуется соблюдать следующую периодичность и методы наблюдения после завершения лечения по поводу рака прямой кишки:

- В первые 1 - 2 года физикальный осмотр и сбор жалоб рекомендуется проводить каждые 3 - 6 месяцев, на сроке 3 - 5 лет - 1 раз в 6 - 12 месяцев. После 5 лет с момента операции визиты проводятся ежегодно или при появлении жалоб. У больных с высоким риском рецидива перерыв между обследованиями может быть сокращен.

- Объем обследования:

-