Клинические рекомендации Рак яичников/рак маточной трубы/первичный рак брюшины (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2020

Возрастная категория: Взрослые

Год окончания действия: 2022

ID: 547

Разработчик клинической рекомендации

- Ассоциация онкологов России

- Общероссийская общественная организация "Российское общество клинической онкологии"

- Общероссийская общественная организация "Российское общество специалистов по профилактике и лечению опухолей репродуктивной системы"

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Ключевые слова

- Рак яичников

- Рак маточной трубы

- Первичный рак брюшины

- Химиотерапия

- Хирургия

Список сокращений

АФП - альфа-фетопротеин

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗНО - злокачественные новообразования

КТ - компьютерная томография

МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

ПЭТ-КТ - позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией

РЭА - раковый эмбриональный антиген

РЯ - рак яичников

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХТ - химиотерапия

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ - электрокардиография

BRCA - опухоль-супрессорный ген BRCA

CA19.9 - опухолевый антиген 19.9

CA125 - опухолевый антиген 125

CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events (шкала оценки выраженности нежелательных явлений)

ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group (Восточная объединенная группа онкологов)

HE4 - человеческий эпидермальный протеин 4

PARP - поли(АДФ-рибоза)полимераза

RECIST - Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (критерии оценки эффекта при солидных опухолях)

ROMA - Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (индекс расчета риска наличия злокачественной опухоли яичника)

TRG - Tumor Regression Grade (шкала оценки регресса опухоли)

** - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# - препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

Термины и определения

Полная циторедуктивная операция - выполнение экстирпации матки с придатками, удаление большого сальника, а также всех видимых проявлений опухолевого процесса без макроскопически определяемых остаточных опухолевых масс.

Оптимальная циторедуктивная операция - выполнение экстирпации матки с придатками, удаление большого сальника, а также видимых проявлений опухолевого процесса с макроскопически определяемыми остаточными опухолевыми узлами, каждый из которых имеет диаметр не более 10 мм.

Неоптимальная циторедуктивная операция - экстирпации матки с придатками, удаление большого сальника, проявлений опухолевого процесса с макроскопически определяемыми остаточными узлами, из которых хотя бы один более 10 мм в диаметре.

Пререабилитация (prehabilitation) - реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения (хирургического лечения/химиотерапии/лучевой терапии).

I этап реабилитации - реабилитация в период специализированного лечения основного заболевания (включая хирургическое лечение/химиотерапию/лучевую терапию) в отделениях медицинских организаций по профилю основного заболевания;

II этап реабилитации - реабилитация в стационарных условиях медицинских организаций (реабилитационных центров, отделений реабилитации), в ранний восстановительный период течения заболевания, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений течения заболевания.

III этап реабилитации - реабилитация в ранний и поздний реабилитационный периоды, период остаточных явлений течения заболевания в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психотерапии, медицинской психологии, кабинетах логопеда (учителя-дефектолога), оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, дневных стационарах, а также выездными бригадами на дому (в т.ч. в условиях санаторно-курортных организаций).

1. Краткая информация

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Рак яичников, маточной трубы и первичный рак брюшины - группа злокачественных опухолей, исходящая из эпителия соответствующих органов. Клиническое течение и методы лечения первичного рака брюшины и маточных труб практически аналогичны раку яичников, поэтому нозологии рассматриваются в данных рекомендациях вместе. Далее по тексту будет использоваться термин "рак яичников" (РЯ).

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

У 10% пациенток с диагнозом РЯ развитие заболевания связано с наличием известных наследственных синдромов. Наиболее распространенный синдром наследования рака молочной железы и РЯ связан с мутациями генов BRCA [1]. У большинства пациенток РЯ имеет спорадический характер. В качестве факторов риска развития данной патологии рассматриваются: отсутствие беременностей, курение, избыточный вес, частое использование препаратов от бесплодия (исследования не дают четкого суждения по этому фактору риска), использование гормональной заместительной терапии, содержащей только эстрогены, в течение не менее чем 10 лет (исследования не дают четкого суждения по этому фактору риска) [2].

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В структуре онкологических заболеваний среди женского населения России РЯ занимает 9-е место, что соответствовало 4,2% в 2018 году. "Грубый" показатель заболеваемости РЯ в России в 2018 году составил 18,19 на 100 тысяч женского населения, что в абсолютном выражении составило 14 318 новых случаев заболевания. Средний возраст женщин на момент установления диагноза - 59,3 года. Стандартизированный по возрасту показатель заболеваемости РЯ составил 11,14 случаев на 100 тысяч женского населения. Прирост показателя заболеваемости РЯ за предшествующие 10 лет (с 2008 года) составил 4,66% [3].

В 2018 году в России от РЯ умерли 7616 женщин. В структуре причин онкологической смертности среди женщин РЯ в России занимает 8-е место (5,5%). "Грубый" показатель смертности от РЯ в России в 2018 году составил 9,48 на 100 тысяч женского населения. Стандартизированный по возрасту показатель смертности от РЯ в России в 2018 году составили 4,92 на 100 тысяч населения [3].

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Рак брюшины, рак яичников, рак маточной трубы имеют гистологически одинаковую природу. Лечение данных патологических процессов идентично, в связи с чем эти нозологии объединены в один раздел.

Злокачественное новообразование забрюшинного пространства и брюшины (C48):

C48.0 - забрюшинного пространства;

C48.1 - уточненных частей брюшины;

C48.2 - брюшины неуточненной части.

Злокачественное новообразование яичника (C56).

Злокачественное новообразование других и неуточненных женских половых органов (C57):

C57.0 - фаллопиевой трубы;

C57.1 - широкой связки;

C57.2 - круглой связки;

C57.3 - параметрия;

C57.4 - придатков матки неуточненных;

C57.7 - других уточненных женских половых органов;

C57.8 - поражение женских половых органов, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций;

C57.9 - женских половых органов неуточненной локализации.

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний).

1.5.1. Международная гистологическая классификация (классификация ВОЗ, 4-е издание, 2013 г.):

- 8441/3 серозная карцинома:

- 8460/3 низкой степени злокачественности (low grade),

- 8461/3 высокой степени злокачественности (high grade);

- 8380/3 эндометриоидная карцинома;

- 8480/3 муцинозная карцинома;

- 8310/3 светлоклеточная карцинома;

- 9000/3 злокачественная опухоль Бреннера;

- 8474/3 серозно-муцинозная карцинома;

- 8020/3 недифференцированная карцинома;

- 8323/3 смешанная эпителиальная карцинома.

1.5.2. Стадирование

В настоящее время определение стадии производится на основании классификации FIGO (2014) и TNM (8-е издание, 2017) (табл. 1).

Таблица 1. Стадирование рака яичников по TNM (8-е издание, 2017) и FIGO (2014).

1.6. Клиническая картина

На ранних стадиях болезнь может протекать бессимптомно или с незначительными явлениями дискомфорта. При распространенном процессе заболевание манифестирует неспецифическими симптомами: увеличение живота в объеме, диспепсические явления, потеря веса, аппетита, болевой синдром в животе или области таза, одышка, общая слабость.

2. Диагностика

Критерии установления диагноза заболевания или состояния:

1. данные анамнеза;

2. данные физикального обследования;

3. данные методов лучевой диагностики;

4. морфологическая верификация.

Морфологическая верификация новообразования является обязательной для установления клинического диагноза. При невозможности выполнения морфологической верификации новообразования следует подтвердить диагноз с помощью цитологического исследования. Выпот в плевральных полостях рекомендовано верифицировать с помощью трансторакальной пункции с последующим цитологическим исследованием полученного материала.

2.1. Жалобы и анамнез

- Всем пациенткам рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза. На ранних стадиях РЯ может протекать бессимптомно или с незначительными явлениями дискомфорта. При распространенном процессе заболевание манифестирует неспецифическими симптомами: увеличение живота в объеме, диспепсические явления, потеря веса, аппетита, болевой синдром в животе или области таза, одышка, общая слабость [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: сбор информации о жалобах и деталях анамнеза, в том числе семейного анамнеза, проводится с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения.

2.2. Физикальное обследование

- Рекомендуется тщательное физикальное обследование. Физикальное обследование включает в себя ректо-вагинальное исследование, пальпацию органов брюшной полости и всех групп периферических лимфатических узлов, аускультацию и перкуссию легких, пальпацию молочных желез [4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: особого внимания требуют оценка состояния тяжести пациента по версии ВОЗ/ECOG и/или шкале Карновского (см. Приложение Г1 - 2), оценка алиментарного статуса, болевого синдрома, температуры тела, гемодинамики, увеличения периферических лимфоузлов, наличие плеврита и асцита.

2.3. Лабораторные диагностические исследования.

- Рекомендуется выполнять общий (клинический) анализ крови развернутый, анализ крови биохимический общетерапевтический с оценкой показателей функции печени, почек, общий (клинический) анализ мочи, исследование свертывающей системы крови всем пациенткам с РЯ в целях оценки состояния пациента, определения тактики и алгоритма лечения пациента, оценки прогноза заболевания [5, 86 - 92].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Клинический анализ крови выполняется (повторяется) не менее чем за 5 дней до начала очередного курса ХТ [5, 86 - 92]. В общем (клиническом) анализе крови развернутом целесообразна оценка следующих параметров - гемоглобин, гематокрит, эритроциты, средний объем эритроцитов, распределение эритроцитов по величине, среднее содержание гемоглобина в эритроцитах, средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах, тромбоциты лейкоциты, лейкоцитарная формула, скорость оседания эритроцитов; в анализе крови биохимическом общетерапевтическом с оценкой показателей функции печени, почек - общий белок, глюкоза, билирубин, креатинин, мочевина, железо, аланинаминотрасфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), билирубин общий, лактатаминотрансфераза (ЛДГ), щелочная фосфатаза (ЩФ), электролиты плазмы (калий, натрий, хлор), в общем (клиническом) анализе мочи - определение цвета, прозрачности мочи, ее удельного веса, белка в моче, pH, глюкозы, кетоновых тел, уробилиногена, лейкоцитарной эстеразы, путем аппаратной микроскопии клеток эпителия, эритроцитов, цилиндров, соли, слизи, бактерий и грибов.

В рамках исследования свертывающей системы крови оценивается коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) (фибриноген, протромбин (по Квику), МНО, протромбиновое время, протромбиновый индекс, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время), по показаниям, дополнительно - антитромбин III, Д-димер, плазминоген, % активности).

- Рекомендуется выполнить всем пациентам исследование уровня антигена аденогенных раков CA 125 в крови в целях выявления РЯ и его рецидивов [5, 93 - 94].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

- При отсутствии морфологической верификации диагноза рекомендуется рекомендуется всем пациентам с подозрением на РЯ определение секреторного белка эпидидимиса человека 4 (HE4) в крови и определение индекса ROMA в целях оценки вероятности РЯ [6, 124, 125].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: определение HE4 в крови и индекса ROMA не заменяет необходимость морфологической верификации диагноза, однако повышенный уровень HE4 увеличивает специфичность диагностики РЯ.

- При подозрении на муцинозную карциному рекомендуется, помимо исследования уровня антигена аденогенных раков CA 125 в крови, исследование уровня антигена аденогенных раков CA 19-9 в крови и исследование уровня ракового эмбрионального антигена в крови (РЭА) в сыворотке крови в целях дифференциальной диагностики [7].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: РЭА и CA19-9 могут повышаться при муцинозном РЯ, что позволяет в последующем контролировать эффективность проводимого лечения.

- Для женщин до 40 лет, у которых вероятность неэпителиальных опухолей высока, рекомендуется на диагностическом этапе выполнять исследование уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови (АФП), исследование уровня хорионического гонадотропина в крови, исследование уровня ингибина B в крови [8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: неэпителиальные опухоли яичников преобладают в молодом возрасте (подробная информация представлена в разделе неэпителиальные опухоли яичников)

- Всем пациенткам с серозными и эндометриоидными карциномами высокой степени злокачественности рекомендовано молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 в крови или взятием соскоба слизистой ротовой полости и/или в биопсийном (операционном) материале, как предикторов исхода заболевания и выбора алгоритма лечения пациента [1, 9, 95].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: частота мутаций генов BRCA1 и BRCA2 при указанных гистологических типах опухоли составляет около 15%. Информация о наличии мутации BRCA полезна с целью определения более высокой чувствительности опухоли к терапии алкилирующими препаратами, производными платины и PARP-ингибиторами.

2.4. Инструментальные диагностические исследования.

- Всем пациентам с РЯ или подозрением на РЯ рекомендуется выполнить эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) в целях исключения первичной опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и оценки наличия сопутствующих заболеваний ЖКТ [10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: ЭГДС - обязательный метод исследования пациентов с подозрением на РЯ, позволяющий исключить вторичное (метастатическое) поражение яичников при злокачественных новообразованиях (ЗНО) ЖКТ.

- Всем пациентам с РЯ или подозрением на РЯ рекомендуется выполнить колоноскопию в целях дифференциальной диагностики с ЗНО ЖКТ и оценки наличия сопутствующих заболеваний ЖКТ [10, 126].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: Колоноскопия - обязательный метод исследования пациентов с подозрением на РЯ, позволяющий исключить вторичное (метастатическое) поражение яичников при злокачественных новообразованиях (ЗНО) ЖКТ.

- Всем пациентам с РЯ или подозрением на РЯ на диагностическом этапе рекомендуется выполнить компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства, почек, с внутривенным контрастированием или без него в целях определения распространенности опухолевого процесса и планирования алгоритма лечения [9, 96 - 97].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: КТ позволяет (а) визуализировать первичную опухоль, (б) выявить метастазы заболевания, (в) оценить возможность выполнения оптимальной циторедуктивной операции. При противопоказаниях к КТ исследованию или его недостаточной информативности возможно выполнение МРТ с в/в контрастированием. При подозрении на отдаленное метастазирование возможно выполнение ПЭТ/КТ.

- Всем пациентам с РЯ или подозрением на РЯ на диагностическом этапе рекомендуется выполнить магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов малого таза с внутривенным контрастированием или без него в целях определения распространенности опухолевого процесса и планирования алгоритма лечения [9, 96 - 97].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: МРТ позволяет (а) визуализировать первичную опухоль, (б) выявить метастазы заболевания, (в) оценить возможность выполнения оптимальной циторедуктивной операции. При противопоказаниях к МРТ исследованию или его недостаточной информативности, а также при отсутствии возможности выполнить МРТ, показано КТ с в/в контрастированием или без него. При подозрении на отдаленное метастазирование возможно выполнение ПЭТ/КТ. [9, 96 - 97]

- Всем пациентам с РЯ или подозрением на РЯ на диагностическом этапе при отсутствии возможности выполнения КТ органов грудной клетки рекомендуется выполнить рентгенографию органов грудной клетки [9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: КТ органов грудной клетки с большей чувствительностью и специфичностью способно выявить метастазы в легких, а также в лимфоузлах средостения.

- Всем пациентам с РЯ или подозрением на РЯ на диагностическом этапе рекомендуется выполнить ультразвуковое исследование (УЗИ) лимфоузлов шейно-надключичной области, подмышечных, паховых лимфоузлов, УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза при невозможности выполнить КТ/МРТ/ПЭТ-КТ в целях определения распространенности опухолевого процесса и планирования алгоритма лечения [10, 98].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: УЗИ - наиболее простой метод визуализации образований в брюшной полости, в полости малого таза, вторичного поражения лимфоузлов. Однако этот метод существенно уступает КТ/МРТ/ПЭТ-КТ в отношении принятия решения о первом этапе лечения. Оценка эффекта химиотерапии по критериям RECIST 1.1 также невозможна по результатам УЗИ.

- Всем пациенткам с РЯ или подозрением на РЯ на диагностическом этапе рекомендовано обследование молочных желез с целью исключения вторичного (метастатического) поражения яичников или первично-множественных ЗНО [11, 99 - 101].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Женщинам моложе 40 лет проводится УЗИ молочных желез в первую фазу менструального цикла при его наличии, женщинам старше 40 лет рекомендуется выполнить маммографию в первую фазу менструального цикла при его наличии, консультация врача-маммолога проводится при необходимости по результатам проведенных исследований. Обследование молочных желез проводится в соответствии с принципами, изложенными в клинических рекомендациях по злокачественным новообразованиям молочных желез.

- Пациентам с РЯ для уточнения распространенности процесса, морфологической верификации диагноза и оценки резектабельности рекомендована диагностическая лапароскопия, а также в тех случаях, когда выполнение оптимальной циторедукции сомнительно для стадирования или если оно не было адекватно выполнено при предшествующей циторедукции, а также для морфологической верификации диагноза, если менее инвазивные способы не эффективны. [9, 127].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

2.5. Иные диагностические исследования.

- Настоятельно рекомендуется морфологическая верификация диагноза у всех пациенток с подозрением на РЯ до начала лечения. Забор материала для исследования может быть осуществлен в ходе диагностической лапароскопии или во время лапаротомии со срочным интраоперационным патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала [9]. Цитологическое исследование также является основанием для установления диагноза и начала ХТ и может быть осуществлено при наличии асцита в ходе пункции передней брюшной стенки или пункции через задний свод влагалища.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: хирургическое вмешательство в ряде случаев может быть выполнено без морфологической верификации; назначение консервативного лечения требует морфологической верификации диагноза, но при невозможности его выполнения следует подтвердить диагноз с помощью цитологического исследования. Выпот в плевральных полостях необходимо верифицировать с помощью трансторакальной пункции с последующим цитологическим исследованием полученного материала.

- Рекомендуется проводить патолого-анатомическое исследование операционного (биопсийного) материала до начала лечения с отражением в заключении следующих параметров [8, 9, 12, 13]:

1. размеры опухоли, повреждение капсулы или распространение опухоли на капсулу;

2. гистологическое строение опухоли;

3. степень злокачественности опухоли;

4. наличие злокачественных клеток в каждом отдельно взятом биоптате брюшины, а также большом сальнике;

5. указание общего числа исследованных и пораженных лимфоузлов;

6. степень лечебного патоморфоза в случае предоперационной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: - при сомнительных или отрицательных результатах биопсии новообразования по результатам патолого-анатомического исследования пациенткам с подозрением на РЯ показано проведение хирургического вмешательства со срочным интраоперационным патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала;

- при необходимости морфологической верификации диагноза РЯ патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала может дополняться иммуногистохимическим типированием.

7. - степень лечебного патоморфоза в случае предоперационной терапии оценивается в соответствии с международными рекомендациями по шкале оценки регресса опухоли TRG (Tumor Regression Grade) [152, 153]: TRG 0 - полный ответ, TGR 1 - почти полный ответ, TGR 2 - частичный ответ, TGR 3 - плохой ответ, нет ответа на лечение. (см. приложение Г3)

- Рекомендуется всем пациенткам с РЯ цитологическое исследование аспиратов/пунктатов/смывов с брюшины, экссудата плевральных или брюшной полостей с целью уточнения стадии заболевания [12, 13].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется цитологическое исследование мазков с шейки матки и цервикального канала, забор аспирата из полости матки на диагностическом этапе всем пациенткам с РЯ и подозрением на РЯ [2, 4].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

3. Лечение

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинических рекомендаций, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощи, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.

- При распространенности опухоли и состоянии пациентки, позволяющих выполнить оптимальную циторедуктивную операцию на первом этапе, рекомендуется проведение хирургического вмешательства в объеме полной или оптимальной циторедукции [1, 102 - 104].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: определение полной и оптимальной циторедукции см. в разделе "Термины и определения".

3.1. Хирургическое лечение I - II стадий рака яичников

- При I - II стадиях заболевания при ревизии органов брюшной полости настоятельно рекомендуется выполнить все процедуры хирургического стадирования [12, 13, 105 - 107].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: для хирургического стадирования РЯ выполняют следующие манипуляции:

1. Срединная лапаротомия для полноценной ревизии органов брюшной полости и малого таза и обеспечения адекватного доступа к большому сальнику. Лапароскопическая хирургия при ранних стадиях (I стадия) с целью стадирования может быть использована в крупных онкологических центрах при наличии подготовленных специалистов и соответствующего уровня технической оснащенности [5].

2. Если морфологической верификации диагноза нет, лапаротомию следует проводить со срочным интраоперационным патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала.

3. Если обнаружен асцит, жидкость аспирируют для цитологического исследования. При отсутствии асцита выполняют цитологическое исследование смывов с брюшины (в том числе с ее диафрагмальной поверхности, латеральных каналов и малого таза).

4. Все отделы брюшной полости, малого таза, включая поддиафрагмальное пространство, большой и малый сальник, тонкую и толстую кишку и их брыжейки, поверхность париетальной и висцеральной брюшины, забрюшинное пространство, тщательно и методично осматривают, все участки брюшины и спайки, подозрительные в отношении метастазов, подвергают биопсии. Вся поверхность брюшины должна быть осмотрена. Спаечный процесс, препятствующий ревизии, должен быть отмечен.

5. Если проведенная ревизия не подтвердила наличие метастазов, выполняют биопсию случайно выбранных участков брюшины стенок малого таза, прямокишечно-маточного углубления, мочевого пузыря, латеральных каналов, а также правого и левого куполов диафрагмы (может быть выполнен соскоб с поверхностей диафрагмы).

6. Удаление большого сальника является обязательным и выполняется на уровне большой кривизны желудка при распространенном РЯ.

7. Тотальная тазовая и поясничная лимфаденэктомия до уровня почечных сосудов обязательна при I стадии РЯ (кроме муцинозной аденокарциномы) для решения вопроса о необходимости адъювантной химиотерапии, во всех остальных случаях решается индивидуально.

8. Удаление аппендикса целесообразно в случае подозрения на его поражение.

Органосохраняющее хирургическое вмешательство (односторонняя аднексэктомия с резекцией второго яичника, оментэктомия, тазовая и поясничная лимфаденэктомия и выполнение процедур стадирования) в виде исключения возможно у молодых больных, желающих сохранить фертильность, при серозной карциноме низкой степени злокачественности, эндометриоидной или муцинозной карциноме IA и IC1 стадий при наличии возможности тщательного диспансерного наблюдения и доказанном отсутствии наследственного характера заболевания. При эндометриоидном гистологическом варианте опухоли следует выполнить биопсию эндометрия для исключения синхронного рака эндометрия.

Малоинвазивные хирургические вмешательства, в частности лапароскопические, могут быть использованы только для морфологической верификации диагноза, определения стадии или для прогнозирования объема циторедуктивной операции.

При невыполнении процедур стадирования при подозрении на ранние стадии (I - II) заболевания во время первой операции целесообразно выполнение повторного хирургического вмешательства с целью рестадирования [15 - 17].

3.2. Хирургическое лечение III - IV стадий рака яичников

- При распространенности опухоли и состоянии пациентки, позволяющих выполнить оптимальную циторедуктивную операцию на первом этапе, рекомендуется проведение хирургического вмешательства в объеме полной или оптимальной циторедукции, т.е. удаление всех видимых проявлений болезни [1, 108].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: определение полной и оптимальной циторедукции см. в разделе "Термины и определения".

- При невозможности выполнения оптимальной циторедуктивной операции на первом этапе рекомендуется начинать лечение с химиотерапии (ХТ) [14, 109 - 110].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: к пациенткам, которым показана предоперационная ХТ, могут относиться пациентки с тяжелым соматическим статусом, а также пациентки с крайне выраженной распространенностью опухолевого процесса, делающей невозможным выполнение оптимальной циторедукции. Эти пациентки нуждаются в промежуточной циторедуктивной операции в максимально короткие сроки (после 2 - 3 курсов индукционной ХТ). После операции пациенткам проводится дополнительно 3 - 4 курса ХТ по той же схеме.

Этапы выполнения хирургического лечения и процедуры стадирования указаны в пункте 3.1.

- Выполнение лимфаденэктомии при III - IV стадии РЯ рекомендуется при полной циторедукции при увеличенных, подозрительных на метастатическое поражение лимфоузлах по данным предоперационного обследования или интраоперационной ревизии [36, 111].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: удалению подлежат внутренние, наружные, общие подвздошные, запирательные, преаортальные, парааортальные, аортокавальные, прекавальные и паракавальные лимфоузлы до уровня почечных сосудов.

3.3. Адъювантная и первая линия химиотерапии.

Степень лечебного патоморфоза по результатам патолого-анатомического исследования операционного (биопсийного) материала после предоперационной ХТ не является основанием для смены линии ХТ. [116]

- Рекомендуется отказаться от проведения адъювантной ХТ при соблюдении всех следующих условий:

1. Ia - Ib стадия;

2. карцинома низкой степени злокачественности (low grade);

3. несветлоклеточный гистологический тип опухоли;

4. полностью выполнены процедуры хирургического стадирования [15 - 17, 112].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Пациенткам с IA, IB стадиями с карциномами высокой степени злокачественности или светлоклеточным гистологическим типом, а также тем, кому не выполнены процедуры хирургического стадирования, рекомендуется провести 4 - 6 курсов платиносодержащей ХТ (табл. 2) [15 - 17, 113].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Адъювантная ХТ целесообразна в срок не позднее 60 дней от момента хирургического вмешательства пациенткам с РЯ. До 8 - 10% пациенток могут испытывать реакции гиперчувствительности в процессе терапии платиновыми агентами. Использование протоколов десенсибилизации может улучшать выживаемость пациенток. В настоящее время отсутствуют данные, демонстрирующие преимущество какого-либо конкретного протокола перед другими возможными схемами десенсибилизации.

При лечении пациенток с анамнезом аллергических реакций (реакций гиперчувствительности) на платиновые агенты рекомендуется оценить возможность продолжения терапии платиновыми препаратами:

1. Оценить выраженность аллергической реакции. В случае развития аллергической реакции степени 1 - 3 по шкале CTCAE следует рассмотреть возможность продолжения терапии с использованием десенсибилизирующей схемы введения препарата. В случае развития аллергической реакции 4 степени (жизнеугрожающая реакция гиперчувствительности) по международной шкале оценки выраженности нежелательных явлений (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) препарат, вызвавший ее развитие, должен быть отменен и не назначаться в последующем до консультации специалиста, имеющего опыт в проведении десенсибилизирующей терапии (врач-аллерголог или врач-онколог (химиотерапевт)).

2. При выборе протокола десенсибилизации следует руководствоваться данными специальной литературы. Протокол десенсибилизации должен включать дробное введение препарата, вызвавшего аллергическую реакцию и профилактическое применение препаратов, снижающих риск гиперчувствительности (блокаторы H1-гистаминовых рецепторов, глюкокортикоиды). При лечении пациенток с реакциями гиперчувствительности обязательно следование выбранному протоколу десенсибилизации при проведении каждого последующего курса лечения.

3. Перед проведением терапии с использованием десенсибилизирующей схемы следует убедиться, что персонал медицинской организации знаком с симптомами аллергических реакций, порядком действий в случае их возникновения. Должен быть обеспечен быстрый доступ к необходимым препаратам (блокаторы H1-гистаминовых рецепторов, глюкортикоиды, эпинефрин) и/или к реанимационной службе.

4. В случае, если было отмечено повторное развитие реакций гиперчувствительности, несмотря на следование протоколу десенсибилизации, дальнейшие решения по тактике лечения следует принимать индивидуально, с учетом соотношения риска и пользы от продолжения терапии, а также выраженности реакции гиперчувствительности;

5. В некоторых случаях может быть целесообразной замена платинового агента, вызвавшего реакцию гиперчувствительности, на другой препарат того же класса (например, цисплатина** на карбоплатин** или оксалиплатин**). При замене препарата следует учитывать спектр его токсичности и эффективности в составе используемого режима лечения.

В таблице 2 представлены режимы адъювантной/первой линии ХТ.

Комбинация СР (препараты платины и циклофосфамид**) не рекомендуется к использованию у пациенток с РЯ в связи с меньшей клинической эффективностью.

Таблица 2. Химиотерапия первичного рака яичников

- Внутрибрюшинная ХТ рекомендована при II - IV стадии в случае выполнения первичной циторедуктивной операции с максимальным размером остаточных опухолевых узлов не более 1 см и требует предварительной имплантации внутрибрюшинного порта. [15 - 17, 113]

- Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Рекомендовано добавление к химиотерапии бевацизумаба** при наличии после циторедуктивной операции остаточных опухолевых узлов более 1 см (или если циторедуктивная операция не выполнена и не планируется в ближайшем будущем) или при IV стадии [18]. Бевацизумаб** используется в дозе #7,5 мг/кг в/в (вне показаний в данной дозе) или 15 мг/кг в/в с интервалом в 3 недели в течение суммарно 18 - 22 курсов (или до прогрессирования, если оно наступит раньше), начиная с первого или второго курса ХТ [114]

- Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

- Для пациенток III - IV стадией заболевания, с высокой степенью злокачественности и с мутациями в генах BRCA, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую ХТ первой линии рекомендовано проведение поддерживающей терапии #олапарибом (таблетки)** в дозировке 300 мг (две таблетки по 150 мг) 2 раза в сутки, в течение двух лет или до прогрессирования заболевания. В случае полного ответа (отсутствие радиологических признаков заболевания) терапия должна быть прекращена через 2 года после начала лечения. [5, 121]

- Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Всем пациенткам с РЯ, начиная с IC стадии, при отсутствии противопоказаний рекомендована лечебная платиносодержащая ХТ в количестве 6 курсов (см. табл. 2) [12].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1a).

- В случае серозного РЯ низкой степени злокачественности после окончания ХТ рекомендуется поддерживающая эндокринная терапия [19].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: в качестве препаратов рекомендованы ароматазы ингибиторы [132] или #тамоксифен** (20 мг 2 раза в день, 28-дневный цикл) [132] до прогрессирования или в течение трех лет. Необходимость иммуногистохимического типирования для определения экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона при выполнении патолого-анатомического исследования операционного (биопсийного) материала с целью определения чувствительности к эндокринной терапии не доказана и является опциональной.

- Рекомендовано прекратить лечение после проведения шести (максимум восьми) курсов ХТ и перейти к проведению динамического наблюдения до признаков прогрессирования заболевания. [115].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: в случае прогрессирования опухолевого процесса на фоне ХТ первой линии (платинорефрактерный рак) возможна попытка назначения монохимиотерапии одним из неплатиновых препаратов (табл. 3). Во всех других случаях, в том числе при неполном эффекте проведенного лечения и наличии остаточной опухоли, рекомендуется динамическое наблюдение до прогрессирования. Поддерживающая терапия, за исключением бевацизумаба и эндокринной терапии, является неэффективной. Операция "second-look" также не рекомендуется.

3.4. Лечение рецидивов рака яичников

Прогрессированием РЯ считается наличие любого из следующих критериев [20]: (а) клинически или радиологически подтвержденное прогрессирование; (б) рост CA125 в два раза выше верхней границы нормы (если ранее он находился в пределах нормы) или рост CA125 в два раза выше своего наименьшего значения, зарегистрированного во время проводимого лечения (если во время лечения нормализации CA125 не зафиксировано), подтвержденный повторным анализом с интервалом не менее 1 недели. [117]

Критерии прогрессирования РЯ НЕ являются абсолютным показанием для начала новой линии ХТ, а служат для оценки эффективности предыдущего лечения, например, для оценки длительности бесплатинового интервала.

Показаниями к ХТ второй и последующих линий являются рост очагов и наличие жалоб со стороны пациентки, связанных с прогрессированием опухолевого процесса [23].

- ХТ, и/или таргетную терапию, и/или гормонотерапию рекомендуется начинать у пациенток с рецидивом РЯ при наличии показаний и отсутствии медицинских противопоказаний не позднее 60 дней от момента выявления клинических симптомов прогрессирования заболевания. [12, 20]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется рассматривать хирургическое лечение рецидивов РЯ как одну из опций лечения при соблюдении следующих условий:

1. длительность бесплатинового интервала более 6 месяцев;

2. наличие одной или нескольких рецидивных опухолей, в отсутствие канцероматоза и асцита;

3. общее состояние по шкале оценки тяжести состояния пациента по версии ВОЗ/ECOG - 0 баллов и по шкале Карновского - 80 - 100 баллов. (см. Приложение Г1 - Г2). [21, 22, 133].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: отдельные пациентки с рецидивами РЯ могут рассматриваться как кандидаты для повторных циторедуктивных вмешательств. Повторная циторедукция целесообразна только в том случае, если может быть выполнена без макроскопически определяемой остаточной опухоли. Хирургическое вмешательство следует планировать до начала ХТ по поводу рецидива.

- Рекомендуется основывать выбор ХТ рецидивов РЯ, в первую очередь, на длительности бесплатинового интервала, который рассчитывается от даты последнего введения производного платины до даты прогрессирования [12, 20].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: в таблице 3 суммированы рекомендуемые для лечения рецидивов РЯ режимы ХТ.

- При рецидиве заболевания с длительностью бесплатинового интервала от 6 месяцев до 24 месяцев рекомендуется назначение комбинации производного платины (цисплатина** или карбоплатина**) в сочетании с другим противоопухолевым препаратом, ранее не использованным для лечения данной пациентки (см. табл. 3) [24 - 26].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2a).

- Рекомендовано при длительности бесплатинового интервала более 24 месяцев рассмотреть возможность повторного назначения комбинации производного платины и таксанов для лечения рецидива РЯ [26, 27].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Таблица 3. Допустимые режимы ХТ второй и последующих линий (средняя продолжительность химиотерапии второй линии составляет 4 - 6 курсов)