Гражданский кодекс часть 1

Ановуляция (от латинского "an" - отсутствие, и "ovulatio" - овуляция) - состояние, в процессе которого яйцеклетка не созревает и не выходит из фолликула. Может быть, как при регулярном, так и при нарушенном менструальном цикле.

Гиперандрогения - состояние, связанное с избыточной секрецией андрогенов и/или усиленным их воздействием на организм, которое у женщин чаще всего проявляется вирилизацией (появление мужских черт) и андрогензависимой дермопатией (акне, гирсутизм, алопеция).

Гирсутизм - это избыточный рост терминальных волос у женщин по мужскому типу. Терминальные - темные, жесткие и длинные волосы, в отличие от пушковых, которые слабоокрашены, мягкие и короткие.

Гипертрихоз - заболевание, проявляющееся в избыточном росте волос, не свойственном данному участку кожи, не соответствующем полу и/или возрасту.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) - полигенное эндокринное расстройство, обусловленное как генетическими, так и эпигенетическими факторами. В зависимости от периода жизни женщины клиническая картина, диагностика, лечебная тактика заболевания различна. СПЯ имеет комплекс репродуктивных, метаболических и психологических особенностей [1].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

СПЯ является одним из наиболее частых эндокринных расстройств у женщин репродуктивного возраста. СПЯ является фактором риска развития бесплодия, андрогензависимой дермопатии (акне, гирсутизма, алопеции), нарушений углеводного обмена (НТГ, СД 2 типа), дислипидемий, сердечно-сосудистой патологии, гиперпластических процессов эндометрия, нарушений психологического статуса (например, депрессия, тревожные расстройства, нарушения настроения), онкологических заболеваний (рака эндометрия, некоторых форм рака молочной железы), чему в значительной степени способствует наличие у 40 - 85% женщин с СПЯ избыточной массы тела или ожирения [2 - 4, 98 - 100]. Несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени так и не удалось сформулировать единую концепцию патогенеза и этиологии СПЯ. В патогенезе заболевания условно можно выделить нарушения в четырех различных отделах нейроэндокринной системы, каждое из которых, может претендовать на стартовую роль. Это нарушения на уровне гипоталамо-гипофизарной системы, яичников, надпочечников и периферических инсулинчувствительных тканей.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В общей популяции женщин репродуктивного возраста распространенность синдрома составляет от 8 до 21%. Показатели распространенности СПЯ зависят от особенностей популяционной выборки [5].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Дисфункция яичников (E28):

E28.2 - синдром поликистоза яичников.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Европейским обществом репродукции (European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE) и эмбриологии человека и Американским обществом репродуктивной медицины (American Society for Reproductive Medicine, ASRM) (Роттердам, 2003) [6] выделены основные критерии СПЯ: олигоановуляция, гиперандрогенемия (клиническая или биохимическая), поликистозная морфология яичников по данным ультразвукового исследования (УЗИ). Согласно ASRM/ESHRE (2003), International PCOS Network (2018) наличие любых 2-х из 3-х основных критериев определяет наличие определенного вида (фенотипа) СПЯ [1, 5, 7] (табл. 1).

Таблица 1. Основные виды (фенотипы) СПЯ

	Ановуляция	Гиперандрогения (клиническая и/или биохимическая)	Поликистозная структура яичников по данным УЗИ
Вид (фенотип) A ("классический")	+	+	+
Вид (фенотип) B ("ановуляторный")	+	+
Вид (фенотип) C ("овуляторный")		+	+
Вид (фенотип) D ("неандрогенный")	+		+

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Диагностика СПЯ основана на результатах клинических и лабораторных проявлений гиперандрогении, оценке менструальной, овуляторной функции, а также оценке морфологического строения яичников с помощью УЗИ. Диагностические подходы отличаются у подростков и женщин репродуктивного возраста. У подростков СПЯ диагностируется при наличии клинической гиперандрогении и нерегулярного менструального цикла, при этом ультразвуковые критерии практически не используются. Также в этом разделе будут рассмотрены диагностические критерии сопутствующей патологии СПЯ, которая может возникать чаще, чем в общей популяции, а также являться следствием СПЯ.

Ультрасонографические критерии поликистозных яичников:

- при использовании трансвагинальных датчиков с 8 МГц - наличие >= 20 фолликулов диаметром 2 - 9 мм в любом яичнике и/или увеличение объема любого яичника >= 10 см3 (при отсутствии желтого тела, кист или доминантных фолликулов),

- при использовании трансвагинальных датчиков с меньшими разрешающими характеристиками или при трансабдоминальном исследовании - увеличение объема любого яичника >= 10 см3 (при отсутствии желтого тела, кист или доминантных фолликулов)

2.1 Жалобы и анамнез

2.2 Физикальное обследование

При наличии клинической гиперандрогении (акне, избыточный рост волос на теле и лице, выпадение волос на волосистой части головы) необходимо провести определенные оценочные методики.

- Рекомендуется подсчет гирсутного числа женщинам с жалобами на избыточный рост волос на лице и теле для оценки степени выраженности гирсутизма по модифицированной Шкале Ферримана-Галлвея (приложение Г1, рис. 1) [5, 8, 9, 10, 11].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Распространенность гирсутизма при классическом фенотипе СПЯ достигает 75%.

Согласно последним рекомендациям, о гирсутизме, как правило, свидетельствует сумма баллов по модифицированной Шкале Ферримана-Галлвея >= 4 - 6, однако имеются расовые особенности оценки гирсутизма [1].

У некоторых представительниц европеоидной и негроидной рас патогномоничным является повышение значения суммы баллов по указанной шкале >= 8 У представительниц Юго-Восточной Азии диагностически значимо повышение суммы баллов по данной шкале >= 3 [12]. Более выраженный гирсутизм характерен женщин Ближнего Востока, Латинской Америки и Средиземноморья [1]. Однако степень гирсутизма при СПЯ не всегда коррелирует со степенью избытка андрогенов. Тяжелый гирсутизм может наблюдаться при незначительном повышении уровня андрогенов в сыворотке крови, а значительное повышение показателей не всегда сопровождается гирсутизмом. Это несоответствие между уровнем гормонов и степенью выраженности гирсутизма отражает разную индивидуальную чувствительность ткани-мишени к этим гормонам.

- Рекомендуется консультация врача - дерматолога-венеролога при наличии жалоб на акне и выпадение волос для выявления причины этих патологических состояний [10, 13].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Нет валидированных оценочных шкал для определения степени тяжести угревых высыпаний. Шкала Людвига предпочтительна для оценки степени выраженности алопеции.

Наличие акне и алопеции не являются надежными критериями гиперандрогении

У подростков в качестве клинического признака гиперандрогении рассматриваются только выраженные акне.

- Рекомендуется проводить физикальное обследование с оценкой наличия черного акантоза при СПЯ [13, 14, 15].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: К клиническим маркерам ИР у пациенток с СПЯ относится черный акантоз (папиллярно-пигментная дистрофия кожи в виде локализованных участков бурой гиперпигментации в области кожных складок, чаще шеи, подмышечных впадин, паховой области, которые гистологически характеризуются гиперкератозом и папилломатозом).

- Рекомендуется всем женщинам с подозрением на СПЯ проводить измерения роста и массы тела с вычислением ИМТ для диагностики избыточной массы тела или ожирения (приложение Г2) [1, 7, 17, 18, 19, 20, 109]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: ИМТ вычисляется по формуле: ИМТ (кг/м2) = масса тела (кг)/рост2 (м2).

Повышение ИМТ при СПЯ встречается чаще, чем в общей популяции, что в 4 раза увеличивает риск СД 2 типа в этой популяции [90].

Ожирение при СПЯ - это:

- дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний

- фактор риска рака эндометрия (который встречается в 2 - 6 раза чаще в сравнении с женщинами без СПЯ)

- усугубляющий фактор риска депрессивных и тревожных состояний

- фактор, влияющий на процент рождаемости, ответ на восстановление репродуктивной функции и исходы беременности

- Рекомендуется всем женщинам с подозрением на СПЯ проводить измерение окружности талии (ОТ) для диагностики абдоминального (висцерального) ожирения (приложение Г2) [17, 18, 19, 20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Показателем абдоминального (висцерального или мужского) типа ожирения (с которым и связаны более высокие риски нарушений углеводного обмена и сердечно-сосудистых заболеваний) у женщин является окружность талии > 80 см. В Японии используют значения 85 см для мужчин и 90 см для женщин [101]. Женщины с СПЯ чаще имеют абдоминальное ожирение, которое ассоциировано с метаболическими заболеваниями. Абдоминальное ожирение напрямую связано с инсулинорезистентностью (ИР). Измерение окружности талии - информативный и простой антропометрический метод, позволяющий выявить метаболические нарушения, поскольку этот показатель прямо коррелирует с количеством абдоминального жира.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- Рекомендуется всем женщинам с подозрением на СПЯ исследование уровня свободного тестостерона в крови расчетным методом, используя индекс свободных андрогенов, или биодоступный тестостерон для оценки наличия биохимической гиперандрогении [1, 2, 4, 7, 21 - 23, 120]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: индекс свободных андрогенов (ИСА) - это показатель соотношения общего тестостерона к белку, связывающему половые стероиды (ГСПГ). Для расчета ИСА используют формулу: ИСА = общий тестостерон(нмоль/л) / ГСПГ(нмоль/л) x 100.

Нормальное значение ИСА у женщин репродуктивного периода - 0,8 - 11%.

Для расчета биодоступного тестостерона необходимо наряду с тестостероном определение уровня альбумина сыворотки крови

- Для оценки наличия биохимической гиперандрогении (исследование уровня общего и свободного тестостерона в крови) у пациенток с подозрением на СПЯ рекомендуется жидкостная хроматография с масс-спектрометрией (Liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS), газовая хроматография с масс-спектрометрией (gas chromatography-tandem mass spectrometry, GC-MS), а также радиоиммунологическое исследование (РИА) с экстракцией органическими растворителями с последующей хроматографией [1, 2, 4, 7, 21 - 23, 119]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: При интерпретации показателей тестостерона необходимо руководствоваться референсными интервалами, используемыми лабораторией.

- Не рекомендуется использовать прямые методы определения свободного тестостерона, основанные на иммуноферментном и радиометрическом анализах в связи с их низкой чувствительностью и специфичностью [1, 2, 4, 7, 21 - 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется исследование уровня дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭАС) и андростендиона в крови в случае, когда уровни общего и свободного тестостерона не повышены, хотя эти маркеры представляют ограниченную дополнительную информацию в диагностике СПЯ. [1, 2, 4, 7, 21 - 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Данные показатели являются вспомогательными маркерами биохимической гиперандрогении при СПЯ и не должны использоваться на первом этапе диагностики.

- Не рекомендуется оценка биохимической гиперандрогении у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацепцивы (по анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ) - Прогестагены и эстрогены (фиксированные сочетания)) или иные гормон-содержащие препараты, влияющие на уровни тестостерона вследствие возможного получения ложных результатов (по АТХ - Спиронолактон, Антиандрогены) [1, 2, 4, 7, 21 - 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Если необходимо проведение диагностических проб, то необходима отмена препаратов на 3 месяца. На время отмены КОК (по АТХ - Прогестагены и эстрогены (фиксированные сочетания)) женщинам, не планирующим беременность, необходимо рекомендовать негормональные методы контрацепции.

- Рекомендуется оценка гликемического статуса при первичном обследовании каждой пациентки с СПЯ. Для оценки гликемического статуса используются: исследование уровня глюкозы в крови натощак, проведение перорального глюкозотолерантного теста или исследование уровня гликированного гемоглобина в крови [118].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендуется проводить 2х-часовой пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с 75 г глюкозы пациенткам с СПЯ при наличии факторов риска (ИМТ > 25 кг/м2 (или > 23 кг/м2 у азиаток), гипергликемия натощак, нарушение толерантности к углеводам или гестационный диабет в анамнезе, отягощенный наследственный анамнез по СД 2 типа, принадлежность к этнической группе высокого риска). [1, 2, 4, 7, 21 - 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: У женщин репродуктивного возраста с СПЯ чаще, чем в общей популяции, развиваются нарушения углеводного обмена (в 5 раз - в Азии, в 4 раза - в США и в 3 раза - в Европе), независимо от ожирения, но усугубляется его наличием.

Оценку показаний к проведению ПГТТ у пациенток с СПЯ необходимо проводить на первичной консультации, на этапе прегравидарной подготовки и в период беременности между 24й и 28й неделями (при отсутствии прегестационного сахарного диабета).

- Рекомендуется повторное проведение ПГТТ каждые 1 - 3 года в зависимости от наличия факторов риска развития нарушений углеводного обмена (например, при наличии центрального (висцерального) ожирения, прибавки массы тела и/или симптомов развития диабета) [1, 24 - 30]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Не рекомендуется исследование уровня антимюллерова гормона (АМГ) в крови в качестве диагностического критерия СПЯ у женщин с подозрением на СПЯ [1, 31 - 34, 117].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

- Не рекомендуется рутинное исследование уровня инсулина плазмы крови у пациенток с подозрением на СПЯ или при верифицированном СПЯ [1, 24 - 30, 35]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется использовать методы непрямой оценки ИР с помощью индексов Homeostasis model assessment (HOMA) и Caro [1, 24 - 30, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: "Золотым стандартом" диагностики ИР является эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест с внутривенным введением инсулина и одновременной инфузией глюкозы для поддержания стабильного уровня гликемии. Упрощенной моделью клэмп-теста является внутривенный глюкозотолерантный тест, основанный на многократном определении гликемии и инсулина крови. Однако эти методы являются инвазивными, трудоемкими и дорогостоящими, что не позволяет широко использовать их в клинических исследованиях. Значения индексов HOMA и Caro существенно зависят от применяемого метода определения концентрации инсулина. Индекс HOMA-IR (в норме менее 3,9) определяется по формуле: Уровень глюкозы натощак (ммоль/л) x Уровень инсулина натощак (мЕд/л) / 22,5. Индекс Caro - отношение глюкозы (в ммоль/л) к инсулину (в мкМЕ/мл) в плазме крови натощак. Нормальное значение >= 0,33.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза пациенткам с СПЯ или подозрении на него для верификации диагноза [1, 7, 38 - 41, 116].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Рекомендовано использовать ультрасонографические критерии поликистозных яичников:

При наличии желтого тела, кист или доминантных фолликулов УЗИ выполняется повторно, после спонтанной или индуцированной менструации.

- Не рекомендуется использовать ультразвуковые признаки поликистозных яичников у подростков с подозрением на СПЯ в течение 8 лет после наступления менархе в качестве диагностического критерия в связи с высокой частотой мультифолликулярного строения яичников в этом возрасте [1, 38, 39, 102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется использование трансвагинального доступа при УЗИ органов малого таза у сексуально активных женщин с подозрением на СПЯ или с СПЯ, при сохранном менструальном цикле - в фолликулярной фазе, а при олиго/аменорее - либо независимо от менструации, либо на 3 - 5 дни после менструации, индуцированной прогестероном (проба с прогестероном) [1, 7, 38]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Данные критерии не следует применять у женщин, получающих КОК (комбинированные оральные контрацептивы).

2.5 Иные диагностические исследования

- Рекомендуется использовать следующие критерии диагностики нерегулярного менструального цикла у женщин репродуктивного периода:

- продолжительность цикла более 35 дней или менее 8 менструальных циклов в год у женщин;

- продолжительность цикла менее 21 дней [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется использовать следующие критерии нерегулярного цикла у подростков [1]:

- продолжительность > 90 дней для любого цикла на первом году после менархе, < 21 или > 45 дней в период от 1 до 3 лет после менархе,

- первичная аменорея к 15-летнему возрасту или после 3-х лет после телархе, <21 или > 35 дней или < 8 циклов в год в период от 3-х лет после менархе.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется исследование уровня прогестерона в крови на 6 - 8 день после овуляции для верификации овуляторной дисфункции у женщин репродуктивного периода [1, 7, 38].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: При регулярных менструальных циклах возможна оценка овуляторной функции яичников по данным УЗИ органов малого таза на 21 - 22 дмц. Уровень прогестерона менее 3 нг/мл в середине лютеиновой фазы свидетельствует об отсутствии овуляции, ниже 10 нг/мл или сумма измерений в 3 последовательных циклах менее 30 нг/мл может свидетельствовать о неполноценной лютеиновой фазе менструального цикла.

Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС)

- Рекомендуется выявлять у пациенток с СПЯ и избыточным весом или ожирением симптомы, характерные для СОАС (храп, дневная сонливость и повышенная утомляемость), и при их наличии производить полисомнографическое исследование [1, 117].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Пациентки с диагностированным СОАС направляются в специализированное лечебное учреждение.

Оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у женщин с СПЯ

- Рекомендуется проводить измерение АД ежегодно, при необходимости и наличие жалоб чаще всем пациенткам с СПЯ в связи с повышенным риском ССЗ [1, 7, 46 - 51, 113].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3)

- Рекомендуется проводить измерение ОТ и расчет ИМТ при каждом визите у всех женщин с СПЯ в связи с повышенным риском ССЗ [1, 7, 46 - 51, 113].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3)

- Рекомендуется проводить оценку липидного профиля (анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический) на первичной консультации в связи с повышенным риском ССЗ, а далее частота исследования зависит от выявленной патологии [1, 7, 46 - 51, 113].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: К группе риска относят женщин с СПЯ при наличии хотя бы одного из следующих факторов: ожирение (особенно абдоминальное), курение, гипертензия, гиподинамия, дислипидемия, субклинический атеросклероз, нарушение толерантности к глюкозе, семейный анамнез по ранним ССЗ (менее 55 лет у родственников мужского пола, менее 65 лет - у родственниц женского пола).

- Рекомендуется проводить скрининг на наличие тревожно-депрессивных расстройств у всех пациенток с СПЯ в связи с повышенным риском данных нарушений [1, 7, 46, 52 - 55].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Цели лечения: устранение проявлений андрогензависимой дерматопатии, нормализация массы тела и коррекция метаболических нарушений, регуляция менструального цикла для профилактики гиперплазии эндометрия, восстановление овуляторного менструального цикла и фертильности, предупреждение поздних осложнений СПЯ. Индивидуальный план ведения пациентки составляется с учетом основных жалоб, репродуктивных установок, наличия риска сердечно-сосудистых заболеваний и прочих факторов.

КОК, метформин и другие фармакологические препараты при СПЯ используются off label (без официальных показаний в инструкции), однако имеется множество исследований, подтверждающих их эффективность. Врачи должны информировать пациенток и обсуждать эффективность, возможные побочные эффекты и последствия терапии для выработки персонализированной тактики ведения.

3.1 Консервативное лечение

- Рекомендуется использовать у пациенток с СПЯ модификацию образа жизни, включающую физические упражнения и рациональное сбалансированное питание, для достижения и поддержания нормальной массы тела, общего состояния здоровья и качества жизни на протяжении всей жизни [56 - 58].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Достижимые цели, такие как потеря веса на 5 - 10% в течение 6 месяцев у пациенток с избыточным весом, приводят к значительным клиническим улучшениям. Снижение массы тела на фоне модификации образа жизни у пациенток с СПЯ способствует нормализации менструальной функции и улучшению ряда метаболических показателей (преимущественно - углеводного обмена), однако ответ имеет индивидуальный характер. При СПЯ недостаточно доказательств предпочтения какой-либо конкретной диеты. Важно адаптировать диетические изменения в пищевых привычках пациентки с применением гибкого и индивидуального подхода по снижению калорийности питания и избегать излишне ограничительных и несбалансированных диет. Физическая активность у взрослых 18 - 64 лет должна составлять минимум 150 минут в неделю физической активности средней интенсивности или 75 минут в неделю высокой интенсивности или эквивалентная комбинация обоих, включая упражнения на укрепление мышц в течение 2 дней в неделю, не следующих подряд.

- Рекомендуется проводить терапию комбинированными гормональными контрацептивами (КГК**): КОК (по АТХ - Прогестагены и эстрогены (фиксированные сочетания)), пластырь, интравагинальное кольцо - у пациенток с СПЯ, нарушениями менструального цикла и клиническими проявлениями гиперандрогении (гирсутизм и акне) в качестве терапии первой линии [59 - 64].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Женщинам с СПЯ, не заинтересованным в беременности, рекомендуются любые методы контрацепции с учетом критериев приемлемости контрацепции ВОЗ [65]. При применении КГК у большинства пациенток с СПЯ польза превышает риски. Они не оказывают негативного влияния на фертильность пациентки в будущем. Эффективность КГК обусловлена подавлением секреции ЛГ, что приводит к снижению продукции овариальных андрогенов; эстрогенный компонент КГК способствует повышению уровней СССГ, что, в свою очередь, снижает уровень свободно циркулирующего тестостерона; прогестин в составе КГК может осуществлять конкурентное взаимодействие с