Гражданский кодекс часть 1

M. tuberculosis complex (МБТК) - группа микроорганизмов рода Mycobacterium tuberculosis complex, вызывающих специфические туберкулезные поражения органов и тканей.

Пациент с рецидивом туберкулеза - пациент, у которого предыдущий курс химиотерапии туберкулеза был завершен эффективно, а затем был зарегистрирован повторный эпизод заболевания.

Впервые выявленный пациент с туберкулезом ("новый случай") - пациент с туберкулезом, который ранее не принимал противотуберкулезные препараты в виде курса лечения туберкулеза или принимал их менее 1 месяца.

Лекарственная устойчивость - способность микроорганизмов сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных препаратов.

Лекарственная чувствительность - восприимчивость микроорганизмов к содержанию в питательной среде лекарственных препаратов.

"Лечение после неэффективного курса химиотерапии" - случай лечения пациента, предыдущий курс химиотерапии которого завершился исходом "Неэффективный курс химиотерапии" или "Перерегистрирован".

"Лечение после прерывания курса химиотерапии" - случай лечения пациента, у которого предыдущий курс лечения завершился исходом "Прервал курс химиотерапии".

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) - устойчивость микобактерии туберкулеза одновременно к изониазиду и рифампицину независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.

Монорезистентность - устойчивость микобактерии туберкулеза только к одному противотуберкулезному препарату.

Нетуберкулезные микобактерии (НТМБ) - представители рода Mycobacterium, патогенные или условно-патогенные виды, способные вызывать заболевания у человека (лепра, микобактериозы).

Полирезистентность - устойчивость микобактерии туберкулеза к двум и более противотуберкулезным препаратам кроме одновременной устойчивости к изониазиду и рифампицину.

Пред-широкая лекарственная устойчивость - устойчивость микобактерии туберкулеза к изониазиду и рифампицину в сочетании с устойчивостью к фторхинолону или аминогликозиду/полипептиду (канамицин и/или #амикацин и/или капреомицин) независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.

Устойчивость к рифампицину - лекарственная устойчивость микобактерии туберкулеза к рифампицину независимо от лекарственной устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам, определенная любым методом определения лекарственной чувствительности.

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) - устойчивость микобактерии туберкулеза к изониазиду, рифампицину, фторхинолону и аминогликозиду/полипептиду (канамицину и/или #амикацину и/или капреомицину) одновременно, независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Туберкулез - инфекционное заболевание, которое вызывается патогенными микобактериями, относящимися к классу Actinobacteria, порядку Actinomycetales, семейству Mycobacteriaceae, образующие группу Mycobacterium tuberculosis complex [1, 2].

1.2 Этиология и патогенез

1.2.1 Этиология

Mycobacterium tuberculosis complex (МБТК) включает Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium microti, Mycobacteriumcanetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium pinnipedii [1]. Большинство случаев заболевания туберкулезом вызываются Mycobacterium tuberculosis, среди которых выделяют штаммы "старые" и современные - M. tuberculosis кластеров Beijing, Haarlem, LAM, Ural и другие. В России наиболее распространен штамм M. tuberculosis кластера Beijing; многочисленные исследования показали, что этот штамм обладает высокой трансмиссивностью и способностью к быстрому формированию лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам [3, 4, 5].

В конце XX века был расшифрован геном штамма M. tuberculosis H37Rv, который содержит более 4,4 млн пар нуклеотидов и около 4 тысяч генов.

Микобактерия туберкулеза (МБТ) - крупная, слегка изогнутая или прямая бактерия в форме палочки 1 - 10 мкм, диаметром 0,2 - 0,6 мкм. У МБТ цикл деления составляет 18 - 24 часа, что обуславливает медленный рост на питательных средах; они неподвижны, не образуют спор и капсул, не выделяют экзотоксинов.

Основными биохимическими компонентами МБТ являются [1, 6]:

1. Белки (туберкулопротеиды) - носители антигенных свойств; которые индуцируют специфическую тканевую воспалительную реакцию и образование гранулемы, обуславливая специфичность реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЧЗТ).

2. Углеводы (полисахариды), к которым обнаруживают антитела, однако полисахариды не обладают ни сенсибилизирующими, ни антигенными свойствами.

3. Липиды поверхностной стенки (корд-фактор) микобактерий определяют вирулентность возбудителя и образование в культуре скоплений бактерий в виде кос. С липидной фракцией связывают устойчивость возбудителей туберкулеза к кислотам (кислотоустойчивость), щелочам и спиртам.

МБТ обладают высокой устойчивостью к негативным факторам внешней среды: они выдерживают нагревание до 80 - 90 °C, низкие температуры - до - 260 °C, высушивание, хорошо сохраняются во влажной среде, устойчивы к большинству химических и физических факторов (кроме ультрафиолетового излучения и прямого солнечного света).

МБТ обладают изменчивостью, в том числе могут в неблагоприятных условиях образовывать кокковидные (округлые), ультрамелкие ("фильтрующиеся") формы. МБТ способны к L-трансформации. Подобные формы характеризуются глубокими функциональными и морфологическими изменениями, возникающими в процессе длительного воздействия различных факторов, нарушающих рост и размножение МБТ, образование клеточной стенки, синтез цитоплазмы и цитоплазматической мембраны [1].

Важным свойством изменчивости является формирование устойчивости к противотуберкулезным препаратам, которая закрепляется генетически, что создало серьезную проблему общественного здравоохранения во всем мире - распространение туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ [7, 8].

По своей природе лекарственная устойчивость МБТ обусловлена хромосомными мутациями: она развивается в результате одной или нескольких хромосомных мутаций в независимых генах МБТ. Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ), как результат спонтанных (природных) мутаций, практически невозможна, поскольку нет единого гена, кодирующего МЛУ, а мутации, приводящие к развитию устойчивости к различным препаратам, генетически не связаны. Лишь неадекватное воздействие противотуберкулезных препаратов (ПТП) на популяцию микобактерий обеспечивает селективный отбор устойчивых штаммов [9, 10].

С клинической точки зрения причинами возникновения МЛУ ТБ являются: поздняя диагностика первичной лекарственной устойчивости (ЛУ) возбудителя, неадекватное по количеству и дозам или незавершенное лечение, а также использование некачественных ПТП. Неправильный или ошибочно выбранный режим химиотерапии приводит к тому, что у пациента с туберкулезом лекарственно-устойчивые мутанты постепенно становится доминирующими в микобактериальной популяции. Но даже при правильно назначенной противотуберкулезной терапии перерывы в лечении, временные отмены того или иного препарата, несоблюдение сроков химиотерапии способствуют формированию приобретенной устойчивости возбудителя.

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) и пред-широкая лекарственная устойчивость (пред-ШЛУ) с дополнительной ЛУ МБТ к любому фторхинолону - наиболее сложные для лечения виды устойчивости МБТ. Факторами риска развития ШЛУ являются первичная МЛУ, два и более курса химиотерапии туберкулеза в анамнезе и применение ПТП резервного ряда в предыдущих курсах химиотерапии [11, 12].

1.2.2 Патогенез

Туберкулез - это антропозоонозная инфекция, основным механизмом передачи которой является аэрогенный. Различают несколько путей передачи [1, 6]:

- воздушно-капельный (доминирующий) путь: при кашле, чихании, громком разговоре, пении, т.е. при любом форсированном выдыхании МБТ выделяются вместе с капельками мокроты в окружающую среду. Большие капли быстро оседают, реализуя в последующем воздушно-пылевой путь передачи инфекции. Мелкие капли сохраняются в воздухе во взвешенном состоянии до 2 - 3 часов.

- воздушно-пылевой путь: МБТ накапливаются в пыли помещений, в которых находился или находится больной туберкулезом в течение длительного времени. Для прерывания этого пути заражения в очагах туберкулезной инфекции обязательно ежедневное выполнение уборки, которая должна быть только влажной.

- алиментарный путь: МБТ, находящиеся в молоке, молочных продуктах, мясе животных, больных туберкулезом, могут стать причиной инфицирования и заболевания, особенно в детском возрасте. Входными воротами инфекции в таком случае становятся лимфатические узлы пищеварительного тракта.

- контактный путь: МБТ могут накапливаться на предметах, которые использует больной туберкулезом. Для предотвращения передачи инфекции контактным путем в очаге туберкулезной инфекции следует проводить дезинфекцию. Кроме того, необходимо минимизировать количество предметов обихода, а те из них, в которых могут накапливаться МБТ (ковры, пушистые пледы, покрывала, игрушки, книги и проч.), должны быть исключены.

- внутриутробный путь: заражение происходит при поражении туберкулезом плаценты. Такой путь заражения туберкулезом встречается крайне редко.

Туберкулез - хроническая бактериальная инфекция, характеризующаяся развитием клеточно-опосредованной гиперчувствительности и формированием гранулем в пораженных тканях. Болезнь, как правило, локализуется в органах дыхания, однако в процесс могут вовлекаться и другие органы. Туберкулезу свойственно многообразие клинических и патоморфологических проявлений [1].

В патогенезе туберкулеза различают два феномена - инфицирование и заболевание. Инфицирование - это проникновение МБТ в организм человека или животного при отсутствии соответствующей клинической симптоматики и локальных проявлений.

Заболевание туберкулезом характеризуется появлением морфологических, клинико-рентгенологических и микробиологических признаков патологии. Пациент с туберкулезом никогда не выявляется в момент первичного инфицирования. От момента заражения до развития болезни может пройти от нескольких недель до нескольких лет [1].

В развитии туберкулеза как заболевания различают два периода: первичный и вторичный. Первичные формы туберкулеза с точки зрения патогенеза характеризуются развитием гиперсенсибилизации, поражением лимфатической системы, генерализацией и частым появлением внелегочных форм заболевания. Вторичные формы заболевания формируются в результате эндогенной реактивации туберкулеза на фоне ослабления иммунитета, характеризуются формированием локальных форм, однако могут развиться и в результате повторного проникновения МБТ в организм из внешней среды - экзогенной суперинфекции [1].

Патоморфологической основой туберкулеза является туберкулезная гранулема, формирование которой складывается из четырех стадий:

1) накопление в очаге повреждения ткани юных моноцитарных фагоцитов;

2) созревание этих клеток в макрофаги и образование макрофагальной гранулемы;

3) созревание и трансформация моноцитарных фагоцитов и макрофагов в эпителиоидные клетки и образование эпителиоидноклеточной гранулемы;

4) образование гигантских клеток Пирогова-Лангханса (многоядерные гигантские клетки, характеризующиеся периферическим расположением овальных ядер) и формирование гигантоклеточной гранулемы.

В центре эпителиоидноклеточной и/или гигантоклеточной гранулемы формируется казеозный некроз, включающий остатки погибших макрофагов, МБТ, элементов ткани органа, в котором развивается патологический процесс.

Микобактерии туберкулеза, проникая в дыхательные пути вместе с капельками мокроты, слизи, слюны, частицами пыли, могут выводиться из бронхов, не вступая в реакцию с фагоцитами, при помощи неспецифических факторов защиты верхних дыхательных путей: кашля, чихания, мукоцилиарного клиренса, лизоцима, сурфактанта и др.

Если происходит взаимодействие МБТ с макрофагами, то в этом случае микобактерии распознаются как антигенный материал и фагоцитируются. Макрофаги фиксируют МБТ на клеточной мембране, затем опсонируют их в клетку с образованием фагосомы. Фагосома, сливаясь с лизосомой, образует фаголизосому, в которой происходит разрушение микобактерий с помощью ферментов.

Попадая в макрофаг, микобактерии могут сохранять жизнеспособность и даже размножаться. В результате гибели МБТ, а также в ходе активной жизнедеятельности МБТ внутри макрофага фагоцит разрушается, и микобактерии оказываются вне клеток. Под воздействием ферментов микобактерий, а также ферментов, высвобождающихся при разрушении макрофагов, происходит тканевая альтерация различной степени выраженности. Затем запускаются компоненты воспаления: экссудация, не имеющая признаков специфичности, и пролиферация, особенностью которой является формирование туберкулезной гранулемы. Формирование гранулемы происходит в результате клеточно-опосредованной иммунной реакции - гиперчувствительности замедленного типа. В основе гиперчувствительности замедленного типа лежит специфическая сенсибилизация иммунокомпетентных клеток - T-лимфоцитов (Th1). Сенсибилизированные T-лимфоциты выделяют цитокин (ИЛ-2), который повышает способность макрофагов поглощать микобактерии и переваривать их, а также ускоряет их трансформацию. Активированные макрофаги продуцируют ИЛ-1, которые, в свою очередь, повышают активность CD4+ клеток и усиливают процессы фиброзирования, влияющие на формирование фиброзных остаточных при инволюции туберкулеза. Важное влияние на формирование и течение туберкулезного воспаления имеют ФНО-альфа и ИЛ-6.

1.3 Эпидемиология

Туберкулез является одной из наиболее широко распространенных в мире инфекций. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) треть населения земного шара инфицировано микобактериями туберкулеза. Ежегодно заболевают туберкулезом около 9 млн. человек, умирают от туберкулеза 1,5 - 2 млн. человек [8, 13].

ВОЗ в 2014 году приняла масштабный план ликвидации туберкулеза как массового инфекционного заболевания к 2035 году и сформулировала четыре основных принципа, выполнение которых необходимо для реализации плана. Для осуществления поставленных задач необходимо ежегодное снижение заболеваемости на 10%, смертности - на 6%. Однако, как отмечено в документах ВОЗ, серьезным препятствием на пути ликвидации туберкулеза являются две проблемы - туберкулез с множественной и широкой устойчивостью МБТ к противотуберкулезным препаратам (МЛУ/ШЛУ ТБ) и туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией [8].

В Российской Федерации с 2009 года отмечается благоприятная динамика основных показателей по туберкулезу: заболеваемость снизилась на 41,5% и в 2017 году составила 48,3 на 100 тысяч населения (2009 - 82,6), смертность уменьшилась на 61,7%, составив в 2017 году 6,4 на 100 тысяч населения (в 2009 году - 16,7). Снижение показателей в различных федеральных округах России происходит неравномерно, однако, вектор развития эпидемического процесса однонаправленный [14].

На основе Плана по ликвидации туберкулеза, принятого ВОЗ, в нашей стране разработана стратегия борьбы с туберкулезом до 2025 года, в которой декларировано "повышение качества и экономической эффективности противотуберкулезных мероприятий на основе современных научно-обоснованных подходов к профилактике, выявлению, диагностике и лечению туберкулеза, в том числе МЛУ туберкулеза и туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией".

Несмотря на несомненные успехи в борьбе с туберкулезом в России, как и во всем мире, в структуре туберкулезного процесса произошли определенные сдвиги, существенно влияющие на эпидемическую ситуацию. В первую очередь это связано с ежегодным ростом доли пациентов с множественной, в том числе широкой лекарственной устойчивостью возбудителя: с 13,0% среди впервые выявленных пациентов в 2009 году до 27,2% в 2017 году. Известные противотуберкулезной службе контингенты бактериовыделителей ("бациллярное ядро") также существенно пополнились пациентами с МЛУ/ШЛУ возбудителя, которые в 2017 году составили 53,8% от всех бактериовыделителей [14]. Следует учесть, что на этот показатель оказывает существенное влияние повышение объемов и улучшение качества микробиологической и молекулярно-генетической диагностики.

Рост числа больных туберкулезом с МЛУ/ШЛУ возбудителя сопровождается появлением новых серьезных проблем, таких как удлинение сроков лечения, и, как следствие, сложностями формирования приверженности к лечению. Кроме того, нельзя не отметить существенное удорожание лечебного процесса, связанного как с необходимостью формирования новых алгоритмов диагностики, так и с использованием для лечения дорогостоящих медикаментов второго ряда. Кроме того, туберкулез с МЛУ/ШЛУ МБТ создает значительные проблемы при проведении химиопрофилактики и превентивного лечения.

Растет доля пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом: если 2009 году этот показатель среди впервые выявленных пациентов составлял 5,5%, то в 2017 году он вырос в четыре раза, составив 20,9%. В ряде территорий России доля впервые выявленных пациентов с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции достигает 40% [14].

Сочетание туберкулеза и поздних стадий ВИЧ-инфекции изменило патогенез туберкулезного процесса, сдвинув его в сторону альтеративного воспаления с потерей типичных клинико-рентгенологических признаков и развитием генерализованных процессов лимфогенного и гематогенного генеза. Все это сопровождается снижением эффективности лечения, ростом числа умерших, а также усложнением диагностики, вследствие необходимости выполнения инвазивных процедур для верификации диагноза.

Вышеприведенные изменения в структуре контингентов больных туберкулезом отражаются в стагнации показателей эффективности работы противотуберкулезных учреждений. За период 2012 - 2017 гг. показатель клинического излечения активных пациентов с туберкулезом повысился незначительно - с 34,6% до 38,2%, соотношение излеченных к умершим в 2015 году составило 2,76, в 2016 г. - 2,72, 2017 г. - 2,87 [14].

1.4 Кодирование по МКБ-10

Туберкулез органов дыхания, подтвержденный бактериологически и гистологически (A15):

A15.0 - Туберкулез легких, подтвержденный бактериоскопически с наличием или отсутствием роста культуры (http://gipocrat.ru/mkbclass_A15.0.phtml);

A15.1 - Туберкулез легких, подтвержденный только ростом культуры (http://gipocrat.ru/mkbclass_A15.1.phtml);

A15.2 - Туберкулез легких, подтвержденный гистологически (http://gipocrat.ru/mkbclass_A15.2.phtml);

A15.3 - Туберкулез легких, подтвержденный неуточненными методами (http://gipocrat.ru/mkbclass_A15.3.phtml);

A15.4 - Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов, подтвержденный бактериологически и гистологически (http://gipocrat.ru/mkbclass_A15.4.phtml);

A15.5 - Туберкулез гортани, трахеи и бронхов, подтвержденный бактериологически и гистологически (http://gipocrat.ru/mkbclass_A15.5.phtml);

A15.6 - Туберкулезный плеврит, подтвержденный бактериологически и гистологически (http://gipocrat.ru/mkbclass_A15.6.phtml);

A15.7 - Первичный туберкулез органов дыхания, подтвержденный бактериологически и гистологически (http://gipocrat.ru/mkbclass_A15.7.phtml);

A15.8 - Туберкулез других органов дыхания, подтвержденный бактериологически и гистологически (http://gipocrat.ru/mkbclass_A15.8.phtml);

A15.9 - Туберкулез органов дыхания неуточненной локализации, подтвержденный бактериологически и гистологически (http://gipocrat.ru/mkbclass_A15.9.phtml);

Туберкулез органов дыхания, не подтвержденный бактериологически или гистологически (A16):

A16.0 - Туберкулез легких при отрицательных результатах бактериологических и гистологических исследований (http://gipocrat.ru/mkbclass_A16.0.phtml);

A16.1 - Туберкулез легких без проведения бактериологического и гистологического исследований (http://gipocrat.ru/mkbclass_A16.1.phtml);

A16.2 - Туберкулез легких без упоминания о бактериологическом или гистологическом подтверждении (http://gipocrat.ru/mkbclass_A16.2.phtml);

A16.3 - Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов без упоминания о бактериологическом или гистологическом подтверждении (http://gipocrat.ru/mkbclass_A16.3.phtml);

A16.4 - Туберкулез гортани, трахеи и бронхов без упоминания о бактериологическом или гистологическом подтверждении (http://gipocrat.ru/mkbclass_A16.4.phtml);

A16.5 - Туберкулезный плеврит без упоминания о бактериологическом или гистологическом подтверждении (http://gipocrat.ru/mkbclass_A16.5.phtml);

A16.7 - Первичный туберкулез органов дыхания без упоминания о бактериологическом или гистологическом подтверждении (http://gipocrat.ru/mkbclass_A16.7.phtml);

A16.8 - Туберкулез других органов дыхания без упоминания о бактериологическом или гистологическом подтверждении (http://gipocrat.ru/mkbclass_A16.8.phtml);

A16.9 - Туберкулез органов дыхания неуточненной локализации без упоминания о бактериологическом или гистологическом подтверждении (http://gipocrat.ru/mkbclass_A16.9.phtml).

1.5 Классификация

Во многих странах получила распространение классификация туберкулеза, согласно которой туберкулез делится на легочный и внелегочный, а легочный с указанием наличия или отсутствия бактериовыделения, а иногда, деструктивный и без деструкции легочной ткани.

В основу классификации, используемой в Российской Федерации, положены несколько принципов, характеризующих клинико-рентгенологические и патоморфологические особенности туберкулезного процесса (клинические формы, локализация), его течение (т.е. фазы) и наличие бактериовыделения.

Современная отечественная классификация туберкулеза принята на VII Российском съезде фтизиатров и закреплена приказом Минздрава России от 20 марта 2003 г. N 109: "О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации". Классификация состоит из четырех основных разделов: клинические формы туберкулеза, характеристика туберкулезного процесса, осложнения туберкулеза, остаточные изменения после излеченного туберкулеза <1>.

--------------------------------

<1> Приказ Минздрава России от N 109 от 21.03.2003 "О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации", приложение N 2 "Инструкция по применению клинической классификации туберкулеза".

Выделяют следующие клинические формы туберкулеза органов дыхания:

- Первичный туберкулезный комплекс (форма первичного туберкулеза, характеризующаяся развитием воспалительных изменений в легочной ткани, поражением регионарных внутригрудных лимфатических узлов и лимфангитом);

- Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (поражение различных групп лимфатических узлов в результате первичного заражения туберкулезом; различают "малую", инфильтративную и опухолевидную формы);

- Диссеминированный туберкулез легких (различные процессы, развивающиеся в результате распространения микобактерий туберкулеза гематогенным, лимфогенным и смешанными путями; протекает как острый, подострый и хронический);

- Очаговый туберкулез легких (характеризуется наличием фокусных образований до 1,0 см диаметром продуктивного, экссудативного и казеозного-некротического генеза, локализующихся в одном или обоих легких и занимающих 1 - 2 сегмента);

- Инфильтративный туберкулез легких (характеризуется наличием в легких воспалительных фокусов более 1,0 см в диаметре, преимущественно экссудативного характера с казеозным некрозом и наличием или отсутствием деструкции легочной ткани и бронхогенного обсеменения);

- Казеозная пневмония (развитие специфического процесса с преобладанием казеозно-некротического воспаления, локализующегося я в пределах доли и более, для которого характерны тяжелое состояние пациента, выраженная интоксикация, обильное бактериовыделение);

- Туберкулема легких (фокус казеозного некроза более 1,0 см в диаметре, окруженный фиброзной капсулой, различают три патоморфологические варианта: солитарная - казеома, слоистая и конгломератная);

- Кавернозный туберкулез легких (характеризуется наличием сформированной каверны при отсутствии выраженных фиброзных изменений в окружающей каверну легочной ткани);

- Фиброзно-кавернозный туберкулез легких (характеризуется наличием фиброзной каверны, развитием фиброзных изменений и других морфологических изменений в легких (пневмосклероз, эмфизема, бронхоэктазы) и наличием очагов бронхогенного отсева различной давности; течение часто сопровождается осложнениями);

- Цирротический туберкулез легких (форма туберкулеза, в которой доминирует разрастание грубой соединительной ткани в легких и плевре при сохранении в толще цирротических изменений фиброзной каверны);

- Туберкулезный плеврит (в том числе эмпиема) (диагноз устанавливают на основании наличия выпота серозного, серозно-фибринозного, гнойного, реже - геморрагического характера по совокупности клинических и рентгенологических признаков, а характер плеврита - по результатам исследования материала, полученного при пункции плевральной полости или биопсии плевры. Туберкулез плевры представляет собой особую форму экссудативного плеврита - эмпиему, которая развивается при распространенном казеозном поражении плевры, а также в результате перфорации каверны или субплеврально расположенных очагов);

- Туберкулез бронхов, трахеи, верхних дыхательных путей (различают три основные формы туберкулеза бронхов и трахеи: инфильтративную, язвенную и свищевую (лимфобронхиальные, бронхоплевральные свищи); Из их осложнений следует отметить стенозы разной степени, грануляции, бронхолиты);

- Туберкулез органов дыхания, комбинированный с профессиональными пылевыми заболеваниями легких (кониотуберкулез) (все формы туберкулеза легких при одновременном наличии пылевых профессиональных заболеваний: силикоза, асбестоза и др.).

Характеристика туберкулезного процесса включает данные по локализации и фазе процесса, а также наличию или отсутствию МБТ в диагностическом материале, полученном от больного.

Локализация и распространенность: в легких по долям, сегментам, а в других органах по локализации поражения.

Фаза:

а) инфильтрации, распада, обсеменения;

б) рассасывания, уплотнения, рубцевания, обызвествления.

Бактериовыделение:

а) с выделением микобактерий туберкулеза (МБТ+);

б) без выделения микобактерий туберкулеза (МБТ-).

Осложнения туберкулеза: кровохарканье и легочное кровотечение, спонтанный пневмоторакс, легочно-сердечная недостаточность, ателектаз, амилоидоз, свищи и др.

Остаточные изменения после излеченного туберкулеза органов дыхания: фиброзные, фиброзно-очаговые, буллезно-дистрофические, кальцинаты в легких и лимфатических узлах, плевропневмосклероз, цирроз.

В последние годы, особенно в связи с появлением ВИЧ-ассоциированного туберкулеза часто диагностируют туберкулез с множественным поражением органов и систем. Он может быть классифицирован как:

- генерализованный туберкулез - диссеминированное поражение легких, печени, селезенки, почек, кишечника, мозговых оболочек и других органов и систем. Клиническая картина характеризуется тяжелым состоянием пациента, выраженными симптомами интоксикации, МБТ в мокроте часто отсутствуют, поэтому необходимо тщательное исследование различных сред и тканей микробиологическими и молекулярно-генетическими методами. Важное значение придается гистологической верификации диагноза. Туберкулезный процесс имеет тенденцию к неблагоприятному течению.

- милиарный туберкулез, как разновидность генерализованного процесса, характеризуется острым течением с быстрой диссеминацией (генерализацией) преимущественно продуктивного характера с поражением различных органов и систем. При рентгенологическом исследовании легких определяется двухсторонняя мелкоочаговая диссеминация по всем полям.

- полиорганный туберкулез - одновременная локализация активного и неактивного процесса в двух и более органах (исключая туберкулезный менингит, который при множественных поражениях является проявлением генерализованного процесса). Клинические проявления зависят от локализаций и распространенности процесса, прогноз в большинстве случаев благоприятный.

2. Диагностика

Критерии установления диагноза

Туберкулез не имеет специфических признаков, его клинические проявления разнообразны, заболевание может поражать различные органы и ткани, иногда локализуясь одновременно в нескольких органах. Основным условием правильной диагностики туберкулеза является комплексное обследование пациента, анализ лабораторных и инструментальных методов исследования.

Диагноз формулируется в следующей последовательности: клиническая форма туберкулеза, локализация, фаза, бактериовыделение (с указанием лекарственной чувствительности МБТ).

Шкала установления диагноза

Степень	Диагноз	Описание
		Жалобы	Анамнез	Объективное обследование	Иммунодиагностика	Рентгенологические признаки	Микробиологические и молекулярные исследования
		Жалобы	Анамнез	Объективное обследование	Иммунодиагностика	Рентгенологические признаки	микроскопическое	культуральное
0	отсутствует	+	+	+	-	-	-	-
1	вероятный	+	+	+	+	-	-	-
2	установленный	+	+	+	+	+	-	-
3	верифицированный	+	+	+	+	+	+	+

"+" - наличие признака, "-" - отсутствие признака

Диагноз туберкулеза считается вероятным, если имеются клинические признаки, подозрительные на туберкулез и положительная проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным или другие положительные тесты определения высвобождения гамма-интерферона.

Диагноз туберкулеза считается установленным, если у пациента имеются клинико-рентгенологические признаки заболевания, но отсутствует бактериовыделение и гистологическое подтверждение диагноза.

Диагноз считается верифицированным, если у пациента, наряду с клинико-лабораторными и рентгенологическими признаками туберкулеза, идентифицированы МБТ любым микробиологическим и молекулярно-генетическим методом и/или получены результаты гистологического исследования, указывающие на наличие туберкулезной гранулемы в пораженном органе.

При выявлении МБТ без клинических, рентгенологических и лабораторных признаков заболевания, требуется углубленное обследование с использованием инструментальных методов диагностики. Однократное выделение кислотоустойчивых микроорганизмов методом микроскопии или ДНК микобактерий молекулярно-генетическими методом при отсутствии других признаков заболевания требует динамического наблюдения за пациентом.

Диагноз "туберкулез" подтверждается комиссией врачей противотуберкулезной медицинской организации, которая принимает решение о необходимости диспансерного наблюдения, в том числе госпитализации, наблюдения и лечения, пациента с туберкулезом туберкулезом. О принятом решении пациент информируется письменно в 3-дневный срок.

2.1 Жалобы и анамнез

- У пациентов с подозрением на туберкулез органов дыхания рекомендуется собрать подробные сведения обо всех жалобах [15, 16, 17].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1++)

Комментарии: клинические проявления туберкулеза органов дыхания чаще всего наблюдаются в виде респираторных жалоб и симптомов интоксикации различной степени выраженности

К жалобам (симптомам), подозрительным на туберкулез, относят:

1. Наличие синдрома интоксикации, который чаще представлен следующими симптомами: длительная (более 3-х недель) лихорадка, чаще субфебрильная, нарастающая к вечеру, относительно хорошо переносимая пациентом; общая немотивированная слабость; потливость, преимущественно ночная; снижение массы тела при нормальном аппетите.

2. Респираторная симптоматика: кашель (длительностью более 2 недель) сухой или с небольшим количеством слизистой мокроты без запаха; кровохарканье; боль в грудной клетке; одышка (при распространенных процессах).

Все указанные симптомы могут быть связаны с другими заболеваниями. При наличии этих жалоб необходимо правильно собрать анамнез и выполнить минимум диагностического обследования для исключения туберкулеза.

- При сборе анамнеза рекомендуется в хронологическом порядке собирать информацию о длительности течения, клинических проявлениях заболевания до выявления, методе выявлении заболевания, лечении, а также о возможном контакте с больными туберкулезом и сопутствующих заболеваниях. При длительном течении туберкулеза необходимо обратить внимание на особенности течения заболевания, собрать информацию о бактериовыделении и спектре лекарственной устойчивости (ЛУ) возбудителя, назначенных режимах химиотерапии и полученных результатах лечения [15, 16, 17].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1++)

Комментарии: Туберкулез с МЛУ МБТ не имеет каких-либо клинических особенностей течения заболевания. По данным анамнеза можно предположить наличие МЛУ МБТ у пациента с туберкулезом, для этого необходимо определить отношение пациента к группам риска МЛУ ТБ:

- заболевшие из достоверного контакта с пациентом с МЛУ ТБ;

- пациенты с туберкулезом, ранее получавшие 2 неэффективных курса химиотерапии туберкулеза и более;

- пациенты с рецидивом туберкулеза и другими случаями повторного лечения;

- пациенты с отрицательной клинико-рентгенологической динамикой процесса, а также с сохранением или появлением бактериовыделения на фоне контролируемого лечения по стандартным режимам химиотерапии.

2.2 Физикальное обследование

- для постановки диагноза рекомендуется проведение физикального осмотра пациента [1, 6].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательства 4)

Комментарии: при физикальном обследовании пациентов с туберкулезом обращает на себя внимание относительно удовлетворительное состояние пациента. Далеко зашедшие случаи заболевания, хроническое течение болезни могут проявляться среднетяжелым или тяжелым состоянием пациента, обусловленным выраженной интоксикацией, легочно-сердечной недостаточностью, кахексия.

При туберкулезе органов дыхания часто отмечается скудность физикальных проявлений поражения легких: нередко перкуторные и аускультативные патологические признаки могут вообще отсутствовать. Актуален постулат врачей начала прошлого века: "при туберкулезе много видно и мало слышно". Однако при казеозной пневмонии, некоторых вариантах диссеминированного туберкулеза, фиброзно-кавернозном туберкулезе определяют обилие физикальных проявлений.

2.3 Лабораторная диагностика

- Пациентам с подозрением на туберкулез рекомендуется проведение как минимум двукратного исследования мокроты с интервалом в 2 - 3 дня или иного диагностического материала (бронхо-альвеолярных смывов, плевральной, синовиальной, асцитической жидкостей и др.) с применением комплекса микробиологических и молекулярно-генетических методов [18].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1++)

Комментарии: Быстрая и качественная этиологическая диагностика туберкулеза является основой диагностических мероприятий при туберкулезе органов дыхания. Приоритетным является подтверждение/исключение наличия микобактерий туберкулезного комплекса (МБТК) в диагностическом материале методами с максимальной доступной чувствительностью и специфичностью. Чтобы минимизировать вероятность расхождения в результатах, полученных разными методами, комплексное исследование должно проводиться из одной пробы диагностического материала.

- Рекомендуется в комплекс лабораторных исследований для выявления МБТ включать микроскопический метод обнаружения микобактерий - не менее двух исследований. Для мониторинга эффективности лечения в интенсивную фазу выполняется одно исследование в месяц, в фазу продолжения - не реже одного раза в два месяца [19 - 21].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1++)

Комментарии: В настоящее время методы микроскопии, обладающие относительно невысокой чувствительностью (не более 50% впервые выявленных больных ТБ легких) и не позволяющие дифференцировать МБТ от нетуберкулезных микобактерий (НТМБ), сохраняют свою актуальность, в виду простоты и дешевизны исследования. Эти методы рекомендуются для использования в общей лечебной сети, т.к. с их помощью выявляют наиболее эпидемически опасных пациентов с ТБ. В противотуберкулезных учреждениях методы микроскопии в обязательном порядке включают во все схемы обследования пациентов в связи с необходимостью определения статуса бактериовыделения. Кроме того, эти методы позволяют оценивать массивность бактериовыделения, а также динамику прекращения бактериовыделения, т.к. микроскопические исследования проводятся на всех этапах диагностики туберкулеза и контроля химиотерапии [22].

- Рекомендуется в комплекс лабораторных исследований для выявления МБТ включать культуральный метод выявления микобактерий с последующей идентификацией МБТ и определением лекарственной чувствительности. Для мониторинга эффективности лечения в интенсивную фазу выполняется одно исследование в месяц, в фазу продолжения - не реже одного раза в два месяца [23 - 25].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1+)

Комментарии: Культуральные методы (посевы на плотных и жидких питательных средах) являются основными фенотипическими методами выявления МБТ, однако их существенным недостатком является получение результатов не раньше 10 - 14 дней от момента постановки. Культуральные методы применяют так же, как и микроскопические на всех этапах диагностики туберкулеза и контроля химиотерапии. Их чувствительность и специфичность превышает на 20 - 30% таковую микроскопических методов. Положительные результаты культуральных методов, так же, как и микроскопических, определяют статус бактериовыделения. Преимуществом культуральных исследований является возможность выделения культуры микобактерий с последующей идентификацией и определением чувствительности МБТ к широкому спектру ПТП.

- Культуральные исследования мокроты или другого диагностического материала рекомендуется проводить преимущественно на жидких питательных средах с автоматической детекцией роста [17, 20, 26, 27, 28].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2++)

Комментарии:. Основным преимуществом культуральных исследований на жидких средах с помощью автоматизированных систем является сокращение сроков диагностики туберкулеза в 2 - 3 раза по сравнению с традиционным методом культивирования на плотных питательных средах. Чувствительность исследований на жидких средах примерно на 10% превышает таковую на плотных питательных средах. Качество исследований обеспечивается высокой эффективностью стандартизованного и сертифицированного по ISO9001 производства реагентов и сред, а также поддержанием стандартных протоколов исследований [29 - 32].

- Приоритетным компонентом комплекса исследования рекомендуется молекулярно-генетический метод выявления МБТ с определением чувствительности как минимум к рифампицину. Исследование выполняется двукратно при отрицательном результате первого исследования, а также при положительном результате и одновременном отсутствии клинико-рентгенологических признаков туберкулезного заболевания [33 - 37].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2++)

Комментарии: Основное преимущество молекулярно-генетических методов (МГМ) в том, что они являются "быстрыми" и высокочувствительными, позволяющими получить результаты в короткие (1 - 2 дня) сроки, в отличие от культуральных исследований (10 - 90 дней), а также имеют высокую чувствительность - 75% (микроскопический метод - 50%). Заключение о наличии МБТ в диагностическом материале делается на основании выявления ДНК МБТ. Положительные результаты молекулярно-генетических методов не определяют статус бактериовыделения, как микроскопические и культуральные методы.

Вывод о лекарственной устойчивости (ЛУ) при использовании МГМ основывается на выявлении мутаций в генах, ассоциированных с ЛУ. Важным достоинством МГМ является быстрое и достоверное выявление у пациентов туберкулеза с МЛУ МБТ, что позволяет разделить потоки пациентов и своевременно включить в режим лечения противотуберкулезные препараты резервного ряда. Использование МГМ для определения ЛУ является первоначальным этапом обследования пациентов и не исключает необходимость применения традиционных культуральных методов исследования ЛЧ МБТ [38 - 43].

- Рекомендуется при выявлении устойчивости МБТ как минимум к рифампицину молекулярно-генетическим методом и наличии культуры МБТ сразу же определять ЛЧ МБТ одновременно к ПТП 1-го и 2-го рядов, чтобы в максимально короткие сроки получить данные к широкому спектру противотуберкулезных препаратов. Дублирование исследований (к одному и тому же препарату разными культуральными методами) не рекомендуется [16, 44].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1+)

Комментарии: Культуральный метод определения лекарственной чувствительности МБТ позволяет определить чувствительность (ЛЧ) к широкому спектру ПТП и назначить индивидуализированную схему лечения в соответствии с полученными результатами. Согласно рекомендациям ВОЗ, для определения ЛЧ МБТ рекомендованы несколько культуральных методов:

- модифицированный метод пропорций на жидкой питательной среде в системе с автоматическим учетом роста МБТ для препаратов 1-го ряда (стрептомицин, изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид) и 2-го ряда (офлоксацин, левофлоксацин, #моксифлоксацин, этионамид, протионамид, капреомицин, амикацин, канамицин, аминосалициловая кислота, #линезолид);

- метод пропорций на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена для препаратов 1-го ряда (стрептомицин, изониазид, рифампицин, этамбутол) и препаратов 2-го ряда (офлоксацин, этионамид, протионамид, капреомицин, канамицин, аминосалициловая кислота, циклосерин);

- метод абсолютных концентраций на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена для препаратов 1-го ряда (стрептомицин, изониазид, рифампицин, этамбутол). Для препаратов 2-го ряда метод абсолютных концентраций не валидирован [30, 40, 44].

2.4 Инструментальная диагностика

Рентгенологические методы позволяют установить локализацию туберкулеза, его распространенность и клиническую форму, что важно для лечения [1, 48 - 50]. При отрицательных результатах микробиологических и молекулярно-генетических методов диагностики туберкулеза рентгенологические методы позволяют правильно провести диагностический поиск.

Для лучевой диагностики туберкулеза органов дыхания используется: рентгенография грудной клетки цифровая или аналоговая, спиральная компьютерная томография, ультразвуковое исследование легких и органов средостения.

Общие задачи лучевой диагностики туберкулеза легких на различных этапах обследования и лечения пациента:

- диагностика и дифференциальная диагностика туберкулеза;

- определение клинической формы;

- оценка активности и распространенности процесса;

- мониторинг и контроль результатов лечения.

- Рекомендуется пациенту с подозрением на туберкулез органов дыхания выполнить рентгенографию грудной клетки в двух проекциях [45 - 47].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2++)

- Для мониторинга эффективности лечения рекомендуется выполнять пациенту контрольное рентгенологическое исследование каждые два месяца. [47, 48]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2++)

Комментарии: Преимущество рентгенографии как метода лучевой диагностики обусловлено небольшой лучевой нагрузкой на пациента и низкой стоимостью исследования. Благодаря аппаратам с цифровой обработкой изображения значительно снизилась доза облучения, повысилось качество изображения, которое может быть подвержено компьютерной обработке и сохранено в электронном формате.

- Пациентам в случае необходимости детализации выявленных изменений по результатам рентгенографии грудной клетки, а также лихорадящим пациентам с ВИЧ-инфекцией и выраженной иммуносупрессией при отсутствии изменений на обзорной рентгенограмме органов грудной клетки рекомендуется выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки [49 - 52].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: Компьютерная томография позволяет детализировать локализацию, протяженность, структуру туберкулезного процесса. При этом технология спирального сканирования дает возможность строить трехмерные изображения исследуемых структур, включая скрытые для классической рентгенологии зоны. Имеется возможность с высокой степенью разрешения достоверно определить плотность патологических изменений и избежать эффекта суммации.

- При отрицательных результатах микробиологического и молекулярно-генетического исследований мокроты у пациентов с туберкулезом органов дыхания рекомендуется проведение эндоскопических методов исследования [1, 38].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 2-)

Комментарии: Эндоскопические методы позволяют получить визуальную информацию о состоянии обследуемого объекта и взять биопсийный материал для микробиологического, цитологического и гистологического исследований. Наиболее часто используются эндоскопические методы с видеосопровождением (бронхоскопия, торакоскопия, медиастиноскопия). В настоящее время чаще проводится видеобронхоскопия - эндоскопическое исследование бронхов. Во время диагностической бронхоскопии выполняют осмотр трахеи и крупных бронхов (до сегментарных и субсегментарных включительно), различные биопсии (тканевые и жидкостные) из бронхов разного уровня, легочной ткани и лимфатических узлов средостения. Место биопсии устанавливают визуально или по данным компьютерной томографии. Возможно проведение эндосонографии с пункционной биопсией образований средостения, выполняемой с помощью бронхоскопов с ультразвуковым излучением. Наименее сложными и наиболее безопасными видами биопсий являются аспират из бронхов и щеточная (браш-) биопсия, бронхоальвеолярный лаваж. Материал этих биопсийных манипуляций используется для микробиологических и цитологических исследований. Чрезбронхиальная биопсия легкого, в том числе с эндоультразвуковым контролем, и игловые аспирационные биопсии лимфатических узлов, в том числе с эндоультразвуковым контролем, способны заменить хирургические диагностические вмешательства и обеспечивают материал для гистологического исследования.

2.5 Иная диагностика

2.5.1. Иммунодиагностика

- Рекомендуется включение кожной пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в стандартном разведении (белок CFP10-ESAT6 0,2 мкг) в комплексное клинико-лабораторное и рентгенологическое обследование пациента как дополнительного метода [53, 54].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 2-)

Комментарии: Иммунодиагностика (специфические диагностические тесты с применением аллергена туберкулезного, а также аллергена туберкулезного рекомбинантного и/или IGRA-тестов) проводится с целью выявления сенсибилизации организма (инфицирования) к микобактериям туберкулеза. Другие тесты определения высвобождения гамма-интерферона назначают при отказе от проведения кожных тестов или невозможности их проведения по медицинским показаниям [54].

2.5.2. Дополнительные лабораторные исследования

- Перед началом химиотерапии рекомендуется выполнить следующие исследования [1, 15, 18].

- клинический анализ крови и мочи;

- определение содержания билирубина, АЛТ, АСТ в крови;

- определение содержания глюкозы/сахар в крови;

- определение клиренса креатинина;

- определение уровня тиреотропного гормона перед назначением тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората;

- ЭКГ.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

- Перед началом химиотерапии перед назначением этамбутола, #линезолида рекомендуется осмотр врачом-офтальмологом и перед назначением аминогликозидов или полипептида осмотр врачом-оториноларинголом и аудиограмма [1].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4-)

Комментарии: одной из сложностей, возникающих в процессе лечения пациентов с туберкулезом химиотерапией, являются неблагоприятные побочные реакции применяемых химиотерапевтических средств. Выполнение Дополнительных исследований позволяет предупредить развитие или уменьшить влияние этих реакций на течение заболевания и исход лечения.

- В процессе лечения рекомендуется выполнять следующие исследования [1, 15, 18].

- клинические анализы крови и мочи в интенсивной фазе лечения не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения - 1 раз в 3 месяца;

- определение содержания билирубина, АЛТ, АСТ в крови в интенсивной фазе лечения не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения - 1 раз в 3 месяца;

- определение клиренса креатинина ежемесячно;

- определение уровня калия, кальция, магния сыворотки крови ежемесячно;

- определение уровня тиреотропного гормона каждые 6 месяцев (при назначении тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората каждые 2 месяца);

- аудиограмма ежемесячно;

- исследование мочевой кислоты ежемесячно;

- ЭКГ (интервал QT) ежемесячно.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: во время химиотерапии, особенно по IV и V режимам для предотвращения развития неблагоприятных побочных реакций проводят клинический, лабораторный и инструментальный мониторинг в зависимости от назначенных лекарственных препаратов.

3. Лечение

3.1. Химиотерапия

Химиотерапия является основным компонентом лечения туберкулеза и заключается в длительном применении комбинации лекарственных препаратов, подавляющих размножение МБТ (бактериостатический эффект) или уничтожающих их в организме пациента (бактерицидный эффект).

Режим химиотерапии - это комбинация противотуберкулезных и антибактериальных лекарственных препаратов, длительность и кратность их приема, сроки и содержание контрольных исследований, а также организационные формы проведения лечения. Режим химиотерапии определяется на основании результатов определения лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза, выделенных из патологического материала, или данными анамнеза при их отсутствии [1, 18, 34, 41, 54, 66, 86, 89].

Химиотерапия проводится в 2 фазы:

1. фаза интенсивной терапии - направлена на ликвидацию клинических проявлений заболевания, максимальное воздействие на популяцию МБТ с целью прекращения бактериовыделения и предотвращения развития лекарственной устойчивости, уменьшение инфильтративных и деструктивных изменений в органах; может быть составляющей частью подготовки к хирургической операции.

2. фаза продолжения лечения - направлена на подавление сохраняющейся микобактериальной популяции, обеспечивает дальнейшее уменьшение воспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса, а также восстановление функциональных возможностей организма.

Лекарственные препараты, применяемые при химиотерапии туберкулеза, подразделяют на:

1. противотуберкулезные препараты первого ряда (основные, препараты выбора для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно чувствительными микобактериями): изониазид, рифампицин, рифабутин, рифапентин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин.

2. противотуберкулезные препараты второго ряда (резервные, препараты выбора для лечения туберкулеза с МЛУ МБТ): канамицин, #амикацин, капреомицин, левофлоксацин, #моксифлоксацин, спарфлоксацин, бедаквилин, протионамид, этионамид, циклосерин, теризидон, аминосалициловая кислота.

3. препараты третьего ряда (другие противотуберкулезные и антибактериальные препараты, рекомендованные для лечения туберкулеза с ШЛУ и пре-ШЛУ МБТ с дополнительной ЛУ к фторхинолонам и в других случаях при невозможности формирования режима химиотерапии МЛУ туберкулеза из пяти эффективных препаратов): #линезолид, #имипенем + циластатин, #меропенем, #амоксициллин + клавулановая кислота, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат.

- Настоятельно рекомендуется начинать химиотерапию в максимально ранние сроки после установления и верификации диагноза [16, 26, 46, 55].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1++)

- Назначение первого (I) режима химиотерапии (режим химиотерапии туберкулеза с лекарственной чувствительностью МБТ) рекомендуется следующим группам пациентов при наличии бактериовыделения, подтвержденным любым методом (бактериоскопия, посев на жидкие или твердые среды) [54 - 59]:

- пациентам с впервые выявленным туберкулезом с бактериовыделением по методу микроскопии или посева до получения результатов теста лекарственной чувствительности возбудителя;

- при установленной чувствительности МБТ к изониазиду и рифампицину (по данным теста лекарственной чувствительности от начала настоящего курса химиотерапии или данных молекулярно-генетического метода до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя культуральным методом на жидких или плотных питательных средах);

- пациентам с рецидивами туберкулеза и другими случаями повторного лечения до получения результатов теста лекарственной чувствительности, если во время предыдущего курса лечения чувствительность МБТ к изониазиду** и/или рифампицину** была сохранена или не определялась.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1++)

- При установлении лекарственной устойчивости возбудителя, вне зависимости от длительности лечения по I режиму химиотерапии, рекомендуется смена режима химиотерапии в соответствии с результатом определения лекарственной чувствительности возбудителя у пациента с туберкулезом [19, 63].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: при установленной устойчивости возбудителя к изониазиду и сохранении чувствительности к рифампицину - назначают курс лечения по II режиму химиотерапии (см. далее); при установленной устойчивости возбудителя к рифампицину и изониазиду или только к рифампицину, но сохранении лекарственной чувствительности к любому фторхинолону назначают курс лечения по IV режиму химиотерапии (см. далее); при установленной лекарственной устойчивости возбудителя к изониазиду, рифампицину, любому фторхинолону назначают курс лечения по V режиму химиотерапии (см. далее).

Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в разделе 3.1.1 и в приложениях Б и Г.

- Назначение второго (II) режима химиотерапии пациентам с туберкулезом органов дыхания рекомендуется при установленной молекулярно-генетическими (МГМ) и/или культуральными методами устойчивости возбудителя к изониазиду** или к изониазиду** в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, при известной лекарственной чувствительности к рифампицину**, подтвержденной результатами культурального или двукратными результатами МГМ [65, 66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: При расхождении результатов определения лекарственной чувствительности к рифампицину, полученных разными методами, II режим химиотерапии не назначается, т.к. это может привести к формированию туберкулеза с ШЛУ возбудителя.

Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в разделе 3.1.2 и в приложениях Б и Г.

- Назначение третьего (III) режима химиотерапии рекомендуется следующим группам пациентов при отсутствии бактериовыделения и риска развития МЛУ:

- пациентам с впервые выявленным туберкулезом,

- пациентам с рецидивами туберкулеза и другими случаями повторного лечения до получения данных теста лекарственной чувствительности, если во время предыдущего курса лечения чувствительность МБТ к изониазиду и/или рифампицину была сохранена или не определялась [56, 57, 67].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2++)

Комментарии: Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в разделе 3.1.3 и в приложениях Б и Г.

- Рекомендуется назначение стандартного IV режима химиотерапии пациентам, страдающим туберкулезом органов дыхания с установленной ЛУ возбудителя к рифампицину и изониазиду и чувствительностью к фторхинолонам при неизвестной ЛЧ к другим противотуберкулезным лекарственным препаратам, а также пациентам с риском МЛУ возбудителя [38, 42, 69, 70 - 75].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в разделе 3.1.4 и в приложениях Б и Г. В фазе интенсивной терапии назначают шесть противотуберкулезных и антибактериальных лекарственных препаратов: канамицин или #амикацин или капреомицин, левофлоксацин или #моксифлоксацин или спарфлоксацин, пиразинамид, циклосерин или теризидон, протионамид или этионамид, аминосалициловая кислота. В фазе продолжения терапии назначают четыре препарата с обязательным включением левофлоксацина или #моксифлоксацина или спарфлоксацина, пиразинамида и двух других препаратов второго ряда.

Если в субъекте Российской Федерации у пациентов с туберкулезом ЛУ возбудителя к канамицину в менее 10%, то в фазе интенсивной терапии вместо капреомицина пациентам назначается канамицин или #амикацин. Фторхинолоны (левофлоксацин, спарфлоксацин и #моксифлоксацин) должны назначаться в суточной дозе утром однократно. Минимальная доза левофлоксацина - 0,75 мг [7, 18, 62, 72, 76 - 78].

Пациентами с риском МЛУ туберкулеза считают:

- заболевших из достоверного контакта с пациентом, страдающим МЛУ ТБ (МЛУ ТБ у вероятного источника заражения должно быть документировано);

- пациентов с рецидивом туберкулеза и в других случаях повторного лечения, если ранее у пациента была выявлена ЛУ к одному из основных препаратов - изониазиду или рифампицину;

- пациентов, ранее получавшим два и более неэффективных курса химиотерапии туберкулеза (с сохранением бактериовыделение, отрицательной клинико-рентгенологической динамики процесса);

- пациентов с отрицательной клинико-рентгенологической динамикой процесса после приема 90 суточных доз, а также при сохранении или появлении бактериовыделения после приема 60 суточных доз контролируемого лечения по I, II, III стандартным режимам и без данных ТЛЧ в случае выполнения следующих условий:

- лечение проводилось под строгим контролем;

- отсутствуют другие причины неэффективности лечения: сопутствующие заболевания, побочные реакции на прием противотуберкулезных и других препаратов и др.;

- обеспечена приверженность пациента к лечению. [28, 62]

- Рекомендуется назначение стандартного V режима химиотерапии пациентам, страдающим туберкулезом органов дыхания, без бактериологического подтверждения при подозрении на ШЛУ ТБ, в т.ч. из достоверного тесного контакта с больным туберкулезом с ШЛУ МБТ [40, 74, 84, 87].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: Схема химиотерапии составляется по результатам определения лекарственной чувствительности микобактерий больного туберкулезом с ШЛУ МБТ - источника инфекции. Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в в разделе 3.1.5 и приложениях Б и Г.

- Рекомендуется назначение индивидуализированного V режима пациентам, страдающим туберкулезом органов дыхания, с установленной лекарственной устойчивостью возбудителя к изониазиду** и рифампицину** в сочетании с установленной или предполагаемой устойчивостью к офлоксацину** [74, 84, 87, 89].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: В интенсивной фазе назначают комбинацию антибактериальных и противотуберкулезных лекарственных препаратов в зависимости от результата определения лекарственной чувствительности возбудителя у больного туберкулезом. Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в в разделе 3.1.5 и приложениях Б и Г.

- Рекомендуется лечение пациента по I режиму химиотерапии проводить длительностью не менее 6 месяцев:

- длительность интенсивной фазы - не менее 2 месяцев;

- длительность фазы продолжения лечения - не менее 4 месяцев [54 - 58].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1+)

Комментарии: Прием препаратов как в интенсивную фазу, так и в фазу продолжения должен быть ежедневным, за исключением применения рифапентина 3 раза в неделю.

В интенсивную фазу химиотерапии пациент с впервые выявленным туберкулезом должен принять не менее 60 суточных доз (2 месяца) комбинации из 4 основных препаратов, пациенты из групп "После прерывания курса химиотерапии", "Рецидив туберкулеза" и "Прочие случаи повторного лечения" - не менее 90 (3 месяца).

При отсутствии бактериовыделения, подтвержденного результатами микроскопических исследований, и положительной клинико-рентгенологической динамике после приема 60 или 90 суточных доз, предписанных I режимом, переходят к фазе продолжения химиотерапии, в течение которой пациент с впервые выявленным туберкулезом должен принять не менее 120 доз (4 месяца), пациенты из групп "После прерывания курса химиотерапии", "Рецидив туберкулеза" и "Прочие случаи повторного лечения" - не менее 150 (5 месяцев) [1, 6].

Решением ВК фаза интенсивной терапии по I режиму химиотерапии может быть продлена [28, 62]:

- до приема 90 суточных доз или до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя пациентам с впервые выявленным туберкулезом после приема 60 суточных доз;

- до приема 120 и 150 суточных доз в случаях распространенного и осложненного туберкулеза, только при ежемесячном подтверждении чувствительности МБТ к изониазиду и рифампицину пациентам любой группы после приема 90 суточных доз:

- при положительных результатах микроскопических исследований после приема 60 суточных доз;

- при отрицательных результатах микроскопических исследований, но при отсутствии положительной или замедленной клинико-рентгенологической динамике после приема 60 суточных доз.

При отсутствии лечебного эффекта химиотерапии к к 2 - 3 месяцу лечения и сохранении бактериовыделения следует повторить тест на определение лекарственной чувствительности МБТ.

- Перевод пациента на фазу продолжения терапии рекомендуется проводить после контролируемого завершения приема указанных выше доз фазы интенсивной терапии I режима химиотерапии (после приема 60 или 90 суточных доз, предписанных I режимом) при получении не менее двух отрицательных результатов бактериовыделения, подтвержденного результатами микроскопических исследований и положительной клинико-рентгенологической динамике [55, 59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

- Назначение интермиттирующего режима химиотерапии в фазе продолжения лечения I режима химиотерапии не рекомендуется [60].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: Если пациент получает в фазе продолжения рифапентин, то, согласно инструкции, препарат назначается 2 - 3 раза в неделю, однако такое назначение нельзя считать интермиттирующим режимом [61].

- При сохранении или появлении бактериовыделения и (или) отрицательной клинико-рентгенологической динамике туберкулезного процесса рекомендуется повторное определение лекарственной чувствительности возбудителя молекулярно-генетическим и (или) культуральным методом на жидких питательных средах 17, 23, 27, 58].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

- Рекомендуется для лечения пациентов по I режиму химиотерапии в фазу интенсивной терапии назначение комбинации из четырех лекарственных препаратов - изониазида**, рифампицина**, пиразинамида**, а также этамбутола** или стрептомицина** [55 - 60].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1+)

Комментарии: Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в приложениях Б и Г. В фазе интенсивной терапии по I режиму химиотерапии назначают комбинацию из 4 препаратов: изониазид, рифампицин, этамбутол или стрептомицин, пиразинамид. В фазе продолжения лечения - как минимум из 2 препаратов: изониазид и рифампицин.

В фазе продолжения терапии назначают:

- изониазид и рифампицин одновременно - впервые выявленным пациентам с ограниченными формами туберкулеза (в пределах двух сегментов без деструкции), положительной рентгенологической динамикой, полученной во время проведения фазы интенсивной терапии.

- изониазид, рифампицин и этамбутол одновременно - впервые выявленным пациентам при распространенных формах туберкулеза и/или замедленной рентгенологической динамике во время проведения фазы интенсивной терапии и пациентам, ранее получавшим лечение, вне зависимости от распространенности процесса. При противопоказаниях к назначению этамбутола последний заменяется на пиразинамид, прием препаратов как в интенсивную фазу, так и в фазу продолжения должен быть ежедневным за исключением применения рифапентина 3 раза в неделю.

- вместо рифампицина в фазу продолжения может быть назначен рифапентин [61].

Другие комбинации препаратов могут быть назначены по решению врачебной комиссии (ВК) в особых ситуациях, при этом длительность лечения может быть увеличена [1, 6, 54].

3.1.2. Второй режим химиотерапии

- Рекомендуется лечение пациента по II режиму химиотерапии проводить длительностью не менее 9 месяцев:

- длительность интенсивной фазы - не менее 3 месяцев,

- фазы продолжения лечения - не менее 6 месяцев [65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: в интенсивную фазу химиотерапии пациент должен принять не менее 90 суточных доз (3 месяца) комбинации из 5 лекарственных препаратов, к которым чувствительность возбудителя сохранена. При отсутствии бактериовыделения, подтвержденного результатами микроскопических исследований, и положительной клинико-рентгенологической динамике после приема 90 суточных доз, предписанных данным режимом, переходят к фазе продолжения химиотерапии, в течение которой пациент должен принять не менее 180 доз (6 месяцев).

- Фазу интенсивной терапии по II режиму химиотерапии рекомендуется продлить до 120 - 150 доз (4 - 5 месяцев) в следующих случаях при условии ежемесячного проведения теста лекарственной чувствительности МГМ:

- при положительных результатах микроскопических исследований;

- без бактериовыделения, подтвержденного микроскопией, но при отсутствии положительной рентгенологической динамики [54].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 2-)

Комментарии: длительность лечения пациентов с распространенным процессом может быть увеличена до 12 месяцев по решению ВК.

- Перевод пациента на фазу продолжения терапии рекомендуется проводить после завершения приема указанных выше доз комбинаций лекарственных препаратов фазы интенсивной терапии II режима химиотерапии (по результатам контроля данного приема) и при получении не менее двух отрицательных результатов микроскопии диагностического материала и положительной клинико-рентгенологической динамике [65, 66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

- Рекомендуется для лечения пациентов по II режиму химиотерапии применение в фазу интенсивной терапии комбинации из пяти противотуберкулезных лекарственных препаратов первого и второго ряда на основании индивидуального результата определения лекарственной чувствительности возбудителя у пациента [38, 65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

- Рекомендуется в качестве трех основных лекарственных препаратов комбинации лекарственных препаратов при лечении пациентов по II режиму химиотерапии применение рифампицина**, пиразинамида** и этамбутола** [65].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 2+)

- Рекомендуется при лечении пациента по II режиму химиотерапии в фазу интенсивной терапии в качестве четвертого лекарственного препарата комбинации лекарственных препаратов применение левофлоксацина** или #моксифлоксацина [66].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 2+)

- Рекомендуется в качестве пятого лекарственного препарата комбинации лекарственных препаратов при лечении пациентов по II режиму химиотерапии применение канамицина** или капреомицина [65].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 2+)

- Рекомендуется в качестве пятого лекарственного препарата комбинации лекарственных препаратов при лечении пациентов по II режиму химиотерапии применение #амикацина.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

- Рекомендуется лечение пациента по III режиму химиотерапии проводить длительностью не менее 6 месяцев:

- длительность интенсивной фазы - не менее 2 месяцев;

- длительность фазы продолжения лечения - не менее 4 месяцев [55, 58].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2++)

Комментарии: В интенсивную фазу химиотерапии пациенты с впервые выявленным туберкулезом должны принять не менее 60 суточных доз (2 месяцев) комбинации из 4 основных препаратов, пациенты из групп "После прерывания курса химиотерапии", "Рецидив туберкулеза" и "Прочие случаи повторного лечения" - не менее 90 (3 месяцев).

В фазе продолжения терапии пациенты с впервые выявленным туберкулезом должны принять не менее 120 доз (4 месяцев), пациенты из групп "После прерывания курса химиотерапии", "Рецидив туберкулеза" и "Прочие случаи повторного лечения" - не менее 150 (5 месяцев).

- Рекомендуется продление фазы интенсивной терапии III режима химиотерапии пациентам с впервые выявленным туберкулезом после приема 60 суточных доз противотуберкулезных препаратов в случае отсутствия к моменту завершения их приема результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя до момента их получения [54].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 2-)

- Перевод пациента в фазу продолжения терапии рекомендуется проводить после после завершения приема указанных выше доз комбинаций лекарственных препаратов фазы интенсивной терапии III режима химиотерапии (по результатам контроля данного приема) при сохранении отсутствия бактериовыделения, подтвержденного результатами микроскопических исследований и положительной клиникорентгенологической динамике [5, 55].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 2-)

- Рекомендуется для лечения пациентов по III режиму химиотерапии в фазу интенсивной терапии применение комбинации из четырех противотуберкулезных лекарственных препаратов - изониазида**, рифампицина**, пиразинамида** и этамбутола** [67].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2++)

Комментарии: Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в приложениях Б и Г. В фазе интенсивной терапии назначают комбинацию из 4 препаратов 1-го ряда: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол. В фазе продолжения терапии - как минимум 2 препарата одновременно: изониазид, рифампицин/рифапентин - для пациентов с впервые выявленным туберкулезом; изониазид, рифампицин, этамбутол - для пациентов из групп "После прерывания курса химиотерапии", "Рецидив туберкулеза" или "Прочие случаи повторного лечения". Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в приложениях Б и Г.

- Рекомендуется лечение пациента по стандартному IV режиму химиотерапии проводить длительностью не менее 20 месяцев:

- интенсивная фаза - не менее 8 месяцев;

- фаза продолжения лечения - не менее 12 месяцев [69, 70 - 73].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

- Рекомендуется назначение индивидуализированного IV режима пациентам, страдающим туберкулезом органов дыхания, с установленной лекарственной устойчивостью возбудителя к изониазиду** и рифампицину** и чувствительностью к офлоксацину** при известных результатах определения лекарственной устойчивости возбудителя к препаратам второго ряда [71, 75, 83].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: В фазе интенсивной терапии назначают комбинацию антибактериальных и противотуберкулезных лекарственных препаратов в зависимости от результата определения лекарственной чувствительности возбудителя у пациента [84].

При назначении индивидуализированного IV режима химиотерапии рекомендуется лечение пациента проводить длительностью не менее 20 месяцев:

- интенсивная фаза - не менее 8 месяцев;

- фаза продолжения лечения - не менее 12 месяцев [38, 71 - 73].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Общая длительность индивидуализированного IV режима может быть удлинена до 24 месяцев по решению ВК [28].

- В интенсивной фазе индивидуализированного IV режима рекомендуется назначение комбинации не менее пяти антибактериальных и противотуберкулезных лекарственных препаратов с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя в следующей последовательности:

- канамицин** или капреомицин**;

- левофлоксацин** или спарфлоксацин**;

- пиразинамид**;

- бедаквилин**;

- этамбутол**;

- циклосерин** или теризидон**;

- протионамид** или этионамид**.

Если не сформирован режим из вышеуказанных препаратов:

- аминосалициловая кислота**;

- тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат** [70, 71, 75, 82].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: при лекарственной устойчивости возбудителя к #амикацину, канамицину и капреомицину (пре-ШЛУ ТБ), инъекционный препарат должен быть заменен на два других препарата с сохраненной лекарственной чувствительностью в соответствии с алгоритмом.

- Рекомендуется в качестве одного из лекарственных препаратов группы аминогликозидов при лечении пациентов по IV режиму химиотерапии применение #амикацина**.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

- Рекомендуется при лечении пациента по IV режиму химиотерапии в качестве одного из лекарственных препаратов группы фторхинолонов применение #моксифлоксацина**.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

При назначении бедаквилина рекомендуется соблюдать следующие правила:

- не допускается добавление к неэффективному режиму химиотерапии (сохранение бактериовыделения, отрицательная клинико-рентгенологическая динамика процесса) или при сохранении чувствительности к двум и менее противотуберкулезным препаратам;

- применяется в течение 6 месяцев, по решению ВК по жизненным показаниям продолжительность лечения может быть увеличена при условии информированного согласия пациента;

- рекомендуется применять с левофлоксацином в дозе 1,0 г (доказанная безопасность их совместного применения) [86 - 88].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: эффективное завершение интенсивной фазы подтверждается получением двух последовательных отрицательных результатов посева с интервалом в один месяц. В фазе продолжения назначается 4 препарата с обязательным включением левофлоксацина** или #моксифлоксацина или спарфлоксацина, пиразинамида и 2 других препаратов второго ряда, к которым сохранена ЛЧ.

Интенсивную фазу следует дополнить применением адъюванта химиотерапии Глутамила-цистеинил-глицин динатрия [79, 80].

- Рекомендуется лечение пациента по V режиму химиотерапии проводить длительностью не менее 20 - 24 месяцев:

- интенсивная фаза - не менее 8 месяцев;

- фаза продолжения лечения - не менее 12 - 16 месяцев [40, 85, 101].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: в интенсивную фазу химиотерапии пациент должен принять не менее 240 суточных доз (8 месяцев) с установленной ШЛУ возбудителя; в фазу продолжения лечения - не менее 310 суточных доз (не менее 12 месяцев). Длительность интенсивной фазы при ШЛУ ТБ - 8 месяцев или более до получения четырех отрицательных результатов посева на жидких и/или плотных средах с интервалом в один месяц.

Одной из наиболее частых причин прерывания лечения, перехода на индивидуализированные режимы и/или отказа пациента от лечения являются неблагоприятные побочные реакции применяемых химиотерапевтических средств. Наиболее часто встречающие побочные реакции и методы их профилактики и устранения представлены в приложении Г.

- В интенсивной фазе терапии рекомендуется назначить шесть препаратов с обязательным назначением левофлоксацина** в дозе 1,0; бедаквилина**, и других препаратов с сохраненной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

- Рекомендуется при лечении пациента по V режиму химиотерапии в фазу интенсивной терапии в качестве одного из лекарственных препаратов комбинации #моксифлоксацина.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 2+)

- Рекомендуется при лечении пациента по V режиму химиотерапии в фазу интенсивной терапии в качестве одного из лекарственных препаратов комбинации #линезолида.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

- В фазе продолжения терапии пациенту рекомендуется назначать не менее четырех препаратов с обязательным включением в лечение бедаквилина**, левофлоксацина** в дозе 1,0, циклосерина** или теризидона** и других препаратов с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя [84, 86, 89, 90, 91].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: в интенсивной фазе V режим состоит минимум из 6 препаратов:

- бедаквилин [28, 62, 74, 85 - 88];

- линезолид (при повторном назначении препарата необходимо выполнение ТЛЧ, т.к. препарат назначается только при сохраненной ЛЧ) [28, 62, 74, 89 - 93];

при подтвержденной или предполагаемой ЛЧ:

- левофлоксацин 1,0 или моксифлоксацин, [28, 62, 74, 76 - 78, 84, 94];

- капреомицин;

- пиразинамид;

- этамбутол;

- циклосерин или теризидон;

- протионамид или этионамид.

Если не сформирован режим из шести вышеуказанных препаратов:

- аминосалициловая кислота;

- тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат.

- #меропенем/#имипенем+циластатин совместно с #амоксициллином и клавулановой кислотой (из расчета 125 мг кислоты каждые 8 - 12 ч) [62, 92, 95 - 100].

Соблюдение условий при назначении бедаквилина:

- желательно применять с левофлоксацином в дозе 1,0 г (доказанная безопасность их совместного применения) [28, 62, 74, 76, 78].

По завершении курса бедаквилина в составе режима химиотерапии левофлоксацин может быть заменен на #моксифлоксацин.

В фазу продолжения применяют 4 - 5 ПТП с включением #моксифлоксацина или левофлоксацина 1,0, #линезолида и других препаратов с сохраненной ЛЧ возбудителя.

- Рекомендуется при лечении пациента по V режиму химиотерапии в фазу продолжения терапии в качестве одного из лекарственных препаратов комбинации #линезолида.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

- Рекомендуется при лечении пациента по V режиму химиотерапии в фазу продолжения терапии в качестве одного из лекарственных препаратов комбинации #моксифлоксацин.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

3.2 Хирургическое лечение

Хирургическое лечение является компонентом комплексного лечения туберкулеза. Вопрос о возможности и сроках проведения хирургического вмешательства решается ВК с участием торакального хирурга и фтизиатра до начала химиотерапии и в период химиотерапии [1, 62, 102, 103].

Основные принципы оптимального сочетания химиотерапии и хирургического лечения:

1. При активном туберкулезе органов дыхания химиотерапия перед проведением плановой операции должна продолжаться не менее двух месяцев (в случае туберкулемы - не менее 1 месяца).

2. Режим химиотерапии должен оставаться непрерывным, за исключением одного или двух первых дней раннего послеоперационного периода.

3. В послеоперационном периоде продолжается или возобновляется интенсивная фаза терапии, длительность которой определяется ВК и составляет не менее 6 месяцев - при МЛУ/ШЛУ ТБ.

4. Общая длительность химиотерапии пациента, страдающего туберкулезом, определяется режимом химиотерапии в соответствии с результатом ТЛЧ.

5. При составлении режима химиотерапии пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, учитываются результаты определения лекарственной чувствительности возбудителя, полученного из операционного материала.

- Всем пациентам с МЛУ/ШЛУ туберкулезом рекомендуется консультация врача-торакального хирурга для решения вопроса о своевременном хирургическом лечении [62, 103].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: При туберкулезе органов дыхания применяются следующие хирургические вмешательства: резекция легких, пневмонэктомия, торакопластика, экстраплевральная пломбировка; операции на каверне (дренирование, кавернотомия, кавернопластика), видеоторакоскопическая санация полости плевры; плеврэктомия, декортикация легкого, торакостомия; операции на бронхах (окклюзия, резекция и пластика, реампутация культи), удаление внутригрудных лимфатических узлов, разрушение плевральных сращений для коррекции искусственного пневмоторакса [1].

3.3 Иное лечение

Управляемый коллапс предполагает создание охранительных условий для пораженного органа или его части в виде уменьшения эластического напряжения легкого и частичном сближении стенок каверны, а также способствует возникновению висцеро-висцеральных рефлексов, приводящих к снижению тонуса эластических и гладкомышечных элементов легкого, что способствует рубцеванию деструкции и абацилированию пациента.

- Рекомендуется выполнение искусственного пневмоторакса (ИП):

- при наличии сформированных каверн без выраженной перикавитарной инфильтрации при инфильтративном, кавернозном и ограниченном диссеминированном туберкулезе легких у пациентов при непереносимости основных химиопрепаратов (ХП), лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ, сопутствующих заболеваниях, ограничивающих проведение адекватной химиотерапии, кровохарканьи.

- при двустороннем инфильтративном, кавернозном, ограниченном диссеминированном и фибрознокавернозном туберкулезе с целью уменьшения остроты и распространенности процесса и подготовки пациента к хирургическому лечению на стороне противоположного легкого (на стороне наименьшего поражения) [1, 54, 104 - 108].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Искусственный пневмоторакс (ИП) - метод лечения туберкулеза легких, заключающийся во введении через иглу воздуха в грудную клетку между париетальным и висцеральным листками плевры. Искусственный пневмоторакс (ИП) назначается по строго определенным показаниям.

Противопоказаниями к ИП являются:

1. Клинические формы:

- казеозная пневмония;

- цирротический туберкулез легких;

- экссудативный и адгезивный плеврит на стороне наложения ИП.

2. При кавернах:

- размерами более 6 см.;

- расположенных в цирротических участках легкого;

- примыкающих к плевре;

- блокированных кавернах (противопоказание временное).

3. Общие противопоказания:

- активный туберкулез бронха на стороне поражения;

- активное воспаление бронхов любой природы;

- стеноз бронха 2 - 3 степени;

- эмфизема легких;

- пневмокониоз;

- дыхательная недостаточность II - III степени;

- бронхообструктивный синдром;

- состояние после оперативного вмешательства на стороне каверны;

- поражение сердечно-сосудистой системы в фазе декомпенсации (ИБС: стенокардия III - IV функционального класса, нарушения сердечного ритма, постинфарктный кардиосклероз, гипертоническая болезнь II - III степени);

- возраст пациента старше 60 лет.

- Рекомендуется наложение пневмоперитонеума при:

- деструктивных процессах в нижних долях легких независимо от клинической формы;

- деструктивных процессах в верхних долях легких при противопоказаниях или невозможности проведения ИП;

- кровохарканьи [1, 54, 104, 105].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Пневмоперитонеум (ПП) - метод лечения туберкулеза легких, заключающийся во введении через иглу воздуха в брюшную полость. При выполнении ПП введенный в брюшную полость газ вызывает висцеровисцеральный рефлекс, спадение легкого, подъем диафрагмы, усиление реберно-диафрагмального дыхания, повышение лимфотока, улучшение кровообращения, усиление окислительных процессов, артериализацию крови. Противопоказания к ПП:

1. облитерация дренирующего бронха в процессе заживления каверны и образование "блокированной" каверны;

2. милиарный туберкулез;

3. дыхательная недостаточность II - III степени;

4. воспалительные изменения в брюшной полости, грыжи белой линии, паховые, перерастянутый брюшной пресс;

5. активный туберкулез органов малого таза;

6. ИБС, сердечно-сосудистая недостаточность, атеросклероз сосудов;

7. амилоидоз внутренних органов;

8. ранний послеоперационный период на органах брюшной полости.

- Рекомендуется назначение клапанной бронхоблокации у пациентов с деструктивным туберкулезом (в первую очередь, инфильтративном и фиброзно-кавернозном туберкулезе легких) при:

- длительно незакрывающейся деструкции при адекватной химиотерапии;

- состояниях и/или обстоятельствах (непереносимость противотуберкулезных препаратов, МЛУ/ШЛУ МБТ, сопутствующих заболеваниях), обуславливающих невозможность проведения адекватной химиотерапии;

- сопутствующих заболеваниях, повышающих риски неэффективного лечения и/или рецидива туберкулеза [54, 106 - 108].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Клапанная бронхоблокация (КББ) - метод создания лечебной гиповентиляции в пораженном участке легкого с сохранением дренажной функции бронха путем установки в его просвет эндобронхиального клапана (ЭК) Технология КББ используется как малоинвазивный немедикаментозный метод в лечении деструктивных изменений при туберкулезе легких. Метод основан на создании лечебной гиповентиляции в пораженном участке легкого (локальный коллапс легкого) при сохраненной дренажной функции, что достигается путем установки в просвет дренирующего бронха (сегментарного и крупнее) эндогенного клапана (ЭК). ЭК устроен таким образом, что при интенсивном выдохе и кашле воздух и бронхиальное содержимое выходят через него из блокированного участка легкого, а при вдохе туда не поступает атмосферный воздух, это и приводит к локальному коллапсу легкого иногда вплоть до ателектаза. В Российской Федерации налажено промышленное производство эндобронхиальных клапанов разных размеров.

Режим химиотерапии, на фоне которого применяется клапанная бронхоблокация, должен выбираться согласно приказу Минздрава России N 951 от 2014 г. с соблюдением принципов, изложенных в клинических рекомендациях по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания [54].

Химиотерапия должна предшествовать клапанной бронхоблокации, продолжаться во время нее и после ее завершения (извлечения ЭК). Так как метод КББ влияет только на процессы репарации, наиболее ярко проявляющиеся закрытием полостей распада (каверн), то сроки антибактериального воздействия должны соблюдаться, в соответствии с режимом химиотерапии.

Настоятельно рекомендуется сочетание КББ и лечебного ПП для предупреждения перерастяжения неблокированных участков легкого, для этих целей нежелательно применять ИП из-за высокой вероятности плевральных осложнений. Можно говорить и о том, что клапанная бронхоблокация практически заменила собой лечебный пневмоторакс во фтизиатрии.

- Рекомендуется применение комбинированной коллапсотерапии (ИП+ПП) при:

- двустороннем деструктивном туберкулезе легких с кавернами в верхней и нижней и/или средней долях;

- одностороннем деструктивном туберкулезе легких с кавернами в верхней и нижней и/или средней долях;

- рецидивирующем кровохарканьи или легочное кровотечении [54, 106 - 108].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Сочетанный коллапс - комбинация ПП и ИП или сочетание КББ, ПП и ИП на противоположном КББ легком.

- Рекомендуется назначение патогенетической терапии для комплексного лечения пациентов и повышения его эффективности за счет применения средств (методов), воздействующих не на возбудителя заболевания (микобактерию туберкулеза), а на состояние различных систем организма пациента. [54, 110].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Патогенетическая терапия включает немедикаментозные и медикаментозные методы и средства [61, 62, 110 - 127].

Немедикаментозные методы:

- режим;

- лечебное питание;

- воздействие климата и других санаторных факторов;

- коллапсотерапия;

- аэрозольтерапия;

- физиотерапия.

Медикаментозные методы (лекарственная терапия):

- дезинтоксикационные, противовоспалительные и противоаллергические средства

- стимуляторы торпидно протекающего туберкулезного процесса

- антиоксиданты, антигипоксанты и ангиопротекторы

- витамины

- иммуномодуляторы/иммуностимуляторы непрямого действия

- лекарства, ускоряющие репаративные процессы.

Обязательным условием назначения любого метода патогенетической терапии является применение его на фоне проводимой специфической химиотерапии. Выбор средства (метода) патогенетической терапии должен быть обоснованным с учетом механизмов патогенеза туберкулеза, применения диагностических методов для оценки имеющихся соответствующих нарушений, возможного взаимодействия с другими лекарственными средствами (методами), прогноза клинической и фармакоэкономической эффективности. Для выявления и оценки имеющихся нарушений могут применяться клинические, лучевые, функциональные, иммунологические, лабораторные (в т.ч. биохимические), инструментальные, морфологические методы, опрос и тестирование.

- Рекомендуется назначение глутамил-цистеинил-глицин динатрия при лечении пациентов с МЛУ ТБ [79].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Полученные экспериментальные и клинические данные подтверждают потенцирующее действие глутамил-цистеинил-глицин динатрия на противотуберкулезные лекарственнные препараты основного и резервного рядов [80].

- Рекомендуется назначение гепатопротекторов и других лекарственных средств с целью предотвращения и купирования побочных реакций на противотуберкулезные препараты [1, 42, 54, 62, 71, 89, 93, 100, 128, 129].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Основные побочные реакции, а также алгоритмы их предупреждения и купирования описаны в приложении Г.

4. Реабилитация

Реабилитация пациентов с туберкулезом начинается с самого начала лечения пациента, т.к. режим и особая диета (стол N 11), будучи методами патогенетического лечения, направлены на восстановление здоровья пациента. С этой точки зрения, к реабилитационным мероприятиям относят также все другие медикаментозные и немедикаментозные компоненты патогенетического лечения, основной задачей которого является восстановление специфической и неспецифической реактивности организма пациента. Если пациенту оказывается психологическая и/или социальная поддержка для формирования приверженности к лечению, то и эти мероприятия можно отнести к разряду реабилитационных.

- Рекомендуется санаторный этап для пациентов с туберкулезом на фазе продолжения основного курса при отсутствии противопоказаний. [130]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: В приложении 23 "Правила организации деятельности санатория для лечения туберкулеза всех форм" приказа МЗ РФ N 932-н от 15.11.2012 "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом" <1>, реабилитация заявлена как одна из основных функций фтизиатрического санатория: "10.... Функциями Санатория являются:

--------------------------------

<1> Приказ Минздрава России N 932-н от 15.11.2012 "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом", приложение N 23 "Правила организации деятельности санатория для лечения туберкулеза всех форм".

- восстановление функциональных возможностей и трудоспособности больных туберкулезом;

- проведение профилактических и реабилитационных мероприятий лицам, излеченным от туберкулеза, или лицам, получившим специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь...".

Если реабилитационные мероприятия в процессе основного лечения туберкулеза оказались неэффективными, то пациент признается инвалидом. Наибольший пик инвалидности по причине туберкулеза отмечался в 2006 году, когда инвалидность составила 68,2 на 100 тысяч населения; к 2016 году показатель снизился более чем в два раза - 30,9.

Получение инвалидности не следует рассматриваться как этап, на котором можно прекратить реабилитацию больного туберкулезом. Каждый пациент, страдающий туберкулезом, которому была присвоена группа инвалидности, согласно статье 9 Федерального закона "О социальной защите инвалидов в Российской Федерации" от 24.11.1995 N 181-ФЗ <2> должен иметь план реабилитации: "реабилитация инвалидов - система и процесс полного или частичного восстановления способностей инвалидов к бытовой, общественной, профессиональной и иной деятельности... Основные направления реабилитации и абилитации инвалидов включают в себя: медицинскую реабилитацию, реконструктивную хирургию, протезирование и ортезирование, санаторнокурортное лечение...". Невыполнение этого плана, часто включающего хирургическую операцию, является грубым нарушением индивидуальной программы реабилитации.

--------------------------------

<2> Федеральный закон N 181-ФЗ от 24.11.1995 "О социальной защите инвалидов в Российской Федерации".

"Статья 11. Индивидуальная программа реабилитации или абилитации инвалида. Отказ инвалида (или лица, представляющего его интересы) от индивидуальной программы реабилитации или абилитации в целом или от реализации отдельных ее частей освобождает соответствующие органы государственной власти, органы местного самоуправления, а также организации независимо от организационно-правовых форм и форм собственности от ответственности за ее исполнение...".

5. Профилактика

Профилактика туберкулеза в настоящее время складывается из комплекса мероприятий и основывается на требованиях, изложенных в Постановлении Главного санитарного врача от 22.10.2013 г. N 60 "Об утверждении санитарно-эпидемиологических правил СП 3.1.2.3114-13 "Профилактика туберкулеза" <1>.

--------------------------------

<1> Постановление Главного санитарного врача от 22.10.2013 г. N 60 "Об утверждении санитарно-эпидемиологических правил СП 3.1.2.3114-13 "Профилактика туберкулеза".

Различают социальную, санитарную и специфическую профилактику туберкулеза.

К мерам социальной профилактики относят:

- оздоровление условий труда и быта;

- формирование здорового образа жизни;

- нормативная регуляция миграции;

- борьба с алкоголизмом и наркоманией;

- социальная поддержка малоимущих, бездомных, прибывших из мест лишения свободы; <1>

- соблюдение санитарно-гигиенических норм во ФСИН.

Под санитарной профилактикой понимают планомерную организацию и проведение системы санитарно-гигиенических и профилактических мероприятий, направленных на предохранение здоровых людей от заражения и заболевания туберкулезом. К санитарной профилактике относятся меры по ограждению наиболее угрожаемых контингентов населения от больных с заразными формами туберкулеза и ограничение допуска лиц, больных туберкулезом, к работе в некоторых профессиях. В соответствии со специальной инструкцией больные с активными формами туберкулеза не допускаются к работе в родильных домах, лечебно-профилактических, воспитательных, оздоровительных и спортивных учреждениях для детей и подростков, в пищевой, промышленности, школах, на предприятиях общественного питания, в коммунальном хозяйстве и общественном транспорте.

Вторая составляющая санитарной профилактики - социальные, противоэпидемические и лечебно-профилактические мероприятия в очагах туберкулезной инфекции. Основную опасность для окружающих представляют больные активным туберкулезом органов дыхания, выделяющие МБТ; в том числе, наиболее тяжелые из них - пациенты с МЛУ/ШЛУ ТБ.

Согласно приложению N 12 к приказу Минздрава России от 21.03.2003 N 109 "Рекомендации по противоэпидемическим мероприятиям в очагах туберкулеза" в зависимости от риска возникновения новых заболеваний очаги подразделяют на 5 групп: очаги с наибольшим риском заражения туберкулезом, с меньшим риском, минимальным и потенциальным риском, а также очаги зоонозного туберкулеза <2>.

--------------------------------

<2> Приказ Минздрава России от N 109 от 21.03.2003 "О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации", приложение N 12 "Рекомендации по противоэпидемическим мероприятиям в очагах туберкулеза".

Появление пациентов с МЛУ/ШЛУ ТБ и ТБ+ВИЧ сформировало новые типы очагов; по новым Санитарным правилам ВИЧ-инфицированные лица, контактирующие с больными туберкулезом, должны быть удалены из очага туберкулезной инфекции.

Третьей составляющей санитарной профилактики является санитарно-просветительная работа среди населения. В первую очередь, самому пациенту необходимо привить необходимые гигиенические навыки, от которых во многом будет зависеть здоровье окружающих его людей. Санитарное просвещение лиц, контактных с пациентами-бактериовыделителями, особенно среди пациентов с ВИЧ-инфекцией, должно быть направлено на разъяснение необходимости регулярного обследования в диспансере, важности длительного и систематического проведения мероприятий в очаге туберкулеза.

Под специфической профилактикой понимают вакцинацию и ревакцинацию БЦЖ и химиопрофилактику. Проведение вакцинации и ревакцинации осуществляется согласно Национальному календарю прививок <3>.

--------------------------------

<3> Приказ Минздрава России от 21.03.2014 г. N 125н "Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям".

- Химиопрофилактику рекомендуется проводить лицам с повышенным риском заболевания туберкулезом: лицам, находящимся в контакте с больными туберкулезом, пациентами с ВИЧ-инфекцией с уровнем CD4 клеток менее 100 клеток/мкл [131 - 135].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3)

В настоящее время диспансерное наблюдение пациентов с туберкулезом осуществляется в соответствии с приложением 7 приказа Минздрава России N 109 от 21.03.2003 "О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации" <4>.

--------------------------------

<4> Приказ Минздрава России N 109 от 21.03.2003 "О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации", приложение N 7 "Инструкция по организации диспансерного наблюдения и учету контингентов противотуберкулезных учреждений".

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1. Организация медицинской помощи пациентам с туберкулезом

Медицинская помощь оказывается пациенту с туберкулезом органов дыхания согласно приказу Минздрава России N 932н от 15.11.2012 г. "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом" <1>.

--------------------------------

<1> Приказ Минздрава России N 932н от 15.11.2012 г. "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом".

При выявлении у пациента туберкулеза, он ставится на учет в противотуберкулезной организации, и решением ВК определяется место лечения пациента. Лечение пациента с диагнозом "туберкулез" может осуществляться:

- в круглосуточном противотуберкулезном стационаре;

- в дневном стационаре;

- в туберкулезном санатории;

- амбулаторно.

Показанием для госпитализации пациента с туберкулезом в круглосуточный стационар являются:

1. выявление бактериовыделения, определяемого любым микробиологическим методом, независимо от наличия или отсутствия других, ниже приведенных показаний. Исключением может стать только пациент, выделяющий МБТ, категорически в письменной форме отказывающийся от госпитализации, но к такому пациенту применима статья 10 77-ФЗ <2>;

--------------------------------

<2> Федеральный закон 77-ФЗ от 8.06.2001 г. "О предупреждении распространения туберкулеза в Российской Федерации".

2. наличие осложнений туберкулеза (легочно-сердечная недостаточность, легочное кровохарканье и кровотечение, свищи в бронхах, спонтанный пневмоторакс и др.) независимо от бактериовыделения;

3. среднетяжелое и тяжелое течение туберкулеза независимо от бактериовыделения;

4. появление среднетяжелых, тяжелых неустранимых побочных реакций на противотуберкулезные препараты при амбулаторном лечении независимо от бактериовыделения;

5. наличие сопутствующих заболеваний среднетяжелого или тяжелого течения;

6. наличие одного и более отягощающих эпидемических факторов (проживание в коммунальной квартире, общежитии, в квартире с детьми 0 - 17 лет, беременными и др.)

7. наличие отягощающих социальных факторов, снижающих приверженность пациента к лечению;

8. отсутствие приверженности к лечению на амбулаторном этапе лечения, зафиксированное врачебной комиссией

9. сочетание медицинских, эпидемических и социальных показаний к госпитализации.

Пациент, получающий основной курс лечения в условиях круглосуточного стационара должен находиться там, как минимум, до окончания интенсивной фазы лечения. При эффективном завершении интенсивной фазы лечения решением ВК определяется организационная форма его лечения на фазе продолжения.

Продление стационарного этапа лечения и сроки продления определяются решением врачебной комиссии с учетом медицинских, социальных и эпидемических факторов.

При отсутствии медицинских, эпидемических и социальных причин для продолжения лечения в условиях круглосуточного стационара пациент продолжает лечение в условиях:

- дневного стационара;

- туберкулезного санатория;

- амбулаторно.

В условиях дневного стационара получают полный курс лечения пациенты с туберкулезом органов дыхания без распада и бактериовыделения. Однако для таких пациентов имеются определенные ограничения лечения в дневном стационаре:

- пациенты должны находиться в удовлетворительном состоянии, заболевание должно протекать бессимптомно или малосимптомно;

- должны отсутствовать осложнения туберкулеза;

- сопутствующие заболевания должны быть в легкой форме или отсутствовать;

- побочные реакции на противотуберкулезные препараты должны отсутствовать или быть в легкой, быстро устранимой форме;

- пациенты не должны иметь отягощающих эпидемических факторов (очаги III степени эпидемической отягощенности очагов туберкулезной инфекции согласно приложению N 12 приказа Минздрава России N 109 от 21.03.2003 "О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации");

- пациенты не должны иметь отягощающих социальных факторов, должны быть сформирована приверженность к лечению.

Кроме того, в условиях дневного стационара могут получать лечение все пациенты, успешно завершившие интенсивную фазу лечения, если, по решению врачебной комиссии, у них не выявлено медицинских, социальных и/или эпидемических показаний для дальнейшего стационарного лечения. Такие пациенты получают контролируемое лечение на фазе продолжения в условиях дневного стационара на весь срок фазы или частично, чередуя с санаторным этапом.

Больные туберкулезом, успешно завершившие интенсивную фазу химиотерапии, могут продолжить лечение в условиях туберкулезного санатория. <3>.

--------------------------------

<3> Приказ МЗ РФ N 932н от 15.11.2012 г. "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом", приложение 23 "Правила организации деятельности санатория для лечения туберкулеза всех форм".

В исключительных случаях, когда пациент категорически отказывается от госпитализации или посещения дневного стационара ввиду эпидемической опасности туберкулезной инфекции ему организуют лечение в режиме стационара на дому, при котором пациента ежедневно посещает медицинский работник для осуществления контролируемого лечения.

Амбулаторное лечение выполняется в противотуберкулезных диспансерах, не имеющих дневного стационара; при этом соблюдаются выше приведенные показания для лечения в дневных стационарах. В большинстве случаев амбулаторное лечение пациентов с туберкулезом - это долечивание (часто - после санаторного этапа) на фазе продолжения основного курса химиотерапии.

После окончания основного курса лечения пациент с туберкулезом продолжает наблюдаться в противотуберкулезном диспансере по соответствующей группе диспансерного учета с систематическим обследованием. По истечению срока наблюдения и при исчезновении всех клинико-рентгенологических и микробиологических признаков активного туберкулеза, подтвержденных систематическим обследованием пациента, он считается клинически излеченным и переводится в III группу диспансерного учета для дальнейшего диспансерного наблюдения и реабилитации.

Критерии оценки качества медицинской помощи

N п/п	Критерия качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1.	Этап постановки диагноза
2.	Выполнен объем сбора жалоб и анамнеза	A	1++
3.	Выполнен объем физикального обследования	D	4
4.	Выполнен анализ крови: общий с подсчетом лейкоцитарной формулы, биохимический анализ крови, общий анализ мочи	D	2-
5.	Выполнено микроскопическое исследование мокроты или другого диагностического материала (бронхоальвеолярной лаважной жидкости, промывных вод бронхов, плевральной жидкости, биоптата бронхо-легочной ткани) на МБТ до начала курса химиотерапии	A	1++
6.	Выполнено культуральное исследование мокроты или другого диагностического материала (бронхоальвеолярной лаважной жидкости, промывных вод бронхов, плевральной жидкости, биоптата бронхо-легочной ткани), собранного до начала курса химиотерапии, на жидких питательных средах на МБТ с идентификацией возбудителя и определением чувствительности возбудителя к противотуберкулезным лекарственным препаратам первого и второго ряда	B	2++
7.	Выполнено определение ДНК Mycobacterium tuberculosis в мокроте или другом диагностическом материале (бронхоальвеолярной лаважной жидкости, промывных водах бронхов, плевральной жидкости, биоптате бронхо-легочной ткани) методом полимеразной цепной реакции с идентификацией возбудителя и определение мутации, ассоциированной с лекарственной устойчивостью как минимум к рифампицину до начала курса химиотерапии	B	2++
8.	Выполнено рентгенологическое исследование органов грудной клетки	B	2++
9.	Проведена проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным	D	2-
10.	Выполнена фибробронхоскопия при отрицательных результатах микробиологического и молекулярно-генетического исследований мокроты у пациентов с туберкулезом органов дыхания	D	2-
11.	Этап противотуберкулезного лечения
12.	Проведена химиотерапия по режиму 1 (при лекарственной чувствительности возбудителя)	A	1++
13.	Проведена химиотерапия по режиму 2 (при монорезистентности к изониазиду или полирезистентности)	C	2+
14.	Проведена химиотерапия по режиму 3 (при предполагаемой лекарственной чувствительности возбудителя)	B	2++
15.	Проведена химиотерапия по режиму 4 (при установленной или предполагаемой множественной лекарственной устойчивости микобактерий и чувствительности к лекарственным препаратам группы фторхинолонов)	C	2+
16.	Проведена химиотерапия по режиму 5 (при установленной или предполагаемой множественной лекарственной устойчивости микобактерий и резистентности к лекарственным препаратам группы фторхинолонов)	C	2+
17.	Выполнено назначение консультаций специалистов: врача-офтальмолога (при назначении этамбутола), врача-оториноларинголога (при назначении аминогликозидов)	D	3
18.	Выполнено повторное микроскопическое исследование мокроты на МБТ не реже 1 раза в месяц в интенсивной фазе лечения и не реже 1 раза в 2 месяца в фазе продолжения лечения	A	1++
19.	Выполнено повторное культуральное исследование мокроты на плотных или жидких питательных средах на МБТ не реже 1 раза в месяц в интенсивной фазе лечения и не реже 1 раза в 2 месяца в фазе продолжения лечения	A	1+
20.	Выполнено контрольное рентгенологическое исследование каждые 2 месяца основного курса химиотерапии	B	2++
21.	Выполнен общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, биохимический анализ крови (общий билирубин, аспартатаминотрансфераза, аланинамино-трансфераза, глюкоза, креатинин), общий анализ мочи 1 раз в месяц	D	2-
22.	Выполнен мониторинг и коррекция побочных реакций на противотуберкулезные препараты	D	2-
23.	Выполнена консультация фтизиохирурга после 6 месяцев химиотерапии больных с деструктивными формами туберкулеза, а также с МЛУ/ШЛУ туберкулезом	D	3

Список литературы

1. Фтизиатрия. Национальное руководство/под ред. М.И. Перельмана. - М. ГЭОТАР-Медна, 2007. - 512 с.

2. Susceptibility testing of Mycobacteria, Nocardia, and other aerobic Actinomycetes; approved standard. NCCLS document M-24A. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA, Vol. 26, N 23, 2007.

3. Bifani PJ, Mathema B, Kurepina NE, Kreiswirth BN Global dissemination of the Mycobacterium tuberculosis W-Beijing family strains. Trends Microbiol. 2002; 10: 45 - 52 10.1016/S0966-842X(01)02277-6.

4. Munro SA et al. Patient adherence to tuberculosis treatment: a systematic review of the Beijing strain family in Russia. Journal of the American Medical Association, 2005. 293: 2726 - 2731.

5. Vyazovaya A., Mokrousov I., Zhuravlev V., Solovieva N., Otten T., Vishnevsky B., Narvskaya O. Dominance of the Beijing genotype among XDR Mycobacterium tuberculosis strains in Russia/International Journal of Mycobacteriology, v. 4, (2015), p. 84 - 85.

6. World Health Organization. Tuberculosis handbook. Geneva: WHO, 1998.

7. WHO/IUATLD Antituberculosis drug resistance in the world. Report No 3. The WHO/IUATLD global project on antituberculosis drug resistance surveillance. Geneva: WHO, 2004.

8. The end TB strategy: global strategy and targets for tuberculosis prevention, care and control after 2015. Geneva, World Health Organization, 2014 (http://www.who.int/tb/post2015_TBstrategy.pdf?ua=1, accessed 5 March 2015).

9. NIAID Tuberculosis Working Group. NIAID research agenda. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. 2007. URL: http://www3.niaid.nih.gov/topics/tuberculosis/Research/PDF/MDRXDRTBresearchAgenda06-06-07.pdf.

10. World Health Organization. Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis. - 5th ed. Geneva: WHO, 2015.

11. World Health Organization. Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB): recommendations for prevention and control. Wkly Epidemiol Rec 2006; No 81 (45): 430 - 432.

12. Sotgiu G., Ferrara G., Matteelli A. et al. Epidemiology and clinical management of XDR-TB: A systematic review by TBNET. Eur Respir J 2009; No 33 (4): 871 - 881.

13. World Health Organization. Global tuberculosis control. 2012: report. Geneve: WHO, 2012.

14. ЦНИИОИЗ/Центр мониторинга по туберкулеза/Аналитические обзоры/Ситуация по туберкулезу в 2017 года http://mednet.ru/images/stories/files/CMT/2017tb.pdf.

15. Sreeramareddy CT, Qin ZZ, Satyanarayana S, Subbaraman R, Pai M. Delays in diagnosis and treatment of pulmonary tuberculosis in India: a systematic review. Int J Tuberc Lung Dis. 2014; 18(3): 255 - 66.

16. Storla DG, Yimer S, Bjune GA. A systematic review of delay in the diagnosis and treatment of tuberculosis. BMC Public Health. 2008; 8: 15.

17. Subbaraman R, Nathavitharana RR, Satyanarayana S, Pai M, Thomas BE, Chadha VK, Rade K, Swaminathan S, Mayer KH. The Tuberculosis Cascade of Care in India"s Public Sector: A Systematic Review and Meta-analysis. PloS Med. 2016 Oct 25; 13(10): e1002149. doi: 10.1371/journal.pmed.1002149.

18. Rusen ID et al. Cochrane systematic review of directly observed therapy for treating tuberculosis: good analysis of the wrong outcome. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2007, 11: 120 - 121.

19. Kunkel A, Abel Zur Wiesch P, Nathavitharana RR, Marx FM, Jenkins HE, Cohen T. Smear positivity in paediatric and adult tuberculosis: systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis. 2016 Jun 13; 16: 282. doi: 10.1186/s12879-016-1617-9.

20. Ho J, Marks GB, Fox GJ. The impact of sputum quality on tuberculosis diagnosis: a systematic review. Int J Tuberc Lung Dis. 2015 May; 19(5): 537 - 44. doi: 10.5588/ijtld.14.0798.

21. Davis JL, Cattamanchi A, Cuevas LE et al. Diagnostic accuracy of same-day microscopy versus standard microscopy for pulmonary tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infectious Diseases, 2013, 13: 147 - 154.

22. IUATLD. Sputum examination for tuberculosis by direct microscopy in low income Countries: technical guide. 5. Paris: IUATLD; 2000.

23. Lu C, Liu Q, Sarma A, Fitzpatrick C, Falzon D, Mitnick CD. A systematic review of reported cost for smear and culture tests during multidrug-resistant tuberculosis treatment. PLoS One. 2013; 8(2):e56074. doi: 10.1371/journal.pone.0056074.

24. Bonnett LJ, Davies GR Quality of outcome reporting in phase II studies in pulmonary tuberculosis. Trials. 2015 Nov 14; 16: 518. doi: 10.1186/s13063-015-1050-1.

25. Hepple P, Ford N, Mc Nerney R Microscopy compared to culture for the diagnosis of tuberculosis in induced sputum samples: a systematic review. Int J Tuberc Lung Dis. 2012 May; 16(5): 579 - 88. doi: 10.5588/ijtld.11.0617.

26. Migliori G.B., Zellweger J.P., Abubakar I. et al. European Union standards for tuberculosis care. Eur Respir J 2012; No 39 (4): 807 - 819. URL: http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00203811.

27. Bauer M, Leavens A, Schwartzman K. A systematic review and meta-analysis of the impact of tuberculosis on health-related quality of life. Quality of Life Research 2013; 22(8): 2213 - 2235.

28. Bemer P., Palicova F., Rusch-Gerdes S. et al. Multicenter evaluation of fully automated BACTEC mycobacteria growth indicator tube 960 system for susceptibility testing of mycobacterium tuberculosis. J Clin Microbiol 2002; No 40 (1): 150 - 154.

29. Lin S. Y., Desmond E., Bonato D. et al. Multicenter evaluation of Bactec MGIT 960 system for second-line drug susceptibility testing of mycobacterium tuberculosis complex. J Clin Microbiol 2009; No 47 (11): 3630 - 3634.

30. Pfyffer G. E., Bonato D.A.. Ebrahimzadeh A. et al. Multicenter laboratory validation of susceptibility testing of mycobacterium tuberculosis against classical second-line and newer antimicrobial drugs by using the radiometric BACTEC 460 technique and the proportion method with solid media. J Clin Microbiol 1999; No 37 (10): 3179 - 3186.

31. Rusch-Gerdes S., Pfyffer G.E., Casal M. et al. Multicenter laboratory validation of the BACTEC MGIT 960 technique for testing susceptibilities of mycobacterium tuberculosis to classical second-line drugs and newer antimicrobials. J Clin Microbiol 2006; No 44 (3): 688 - 692.

32. Siddiqi S. H.,