Клинические рекомендации Женское бесплодие (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2021

Возрастная категория: Взрослые

Год окончания действия: 2023

ID: 641

Разработчик клинической рекомендации

- Российское общество акушеров-гинекологов

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Список сокращений

Термины и определения

Бесплодие - заболевание, характеризующееся невозможностью достичь клинической беременности после 12 месяцев регулярной половой жизни без контрацепции вследствие нарушения способности субъекта к репродукции. Вмешательства по поводу бесплодия могут быть начаты и ранее 1 года, основываясь на данных медицинского, сексуального и репродуктивного анамнеза, возраста, данных физикального обследования и диагностических тестов.

Беременность биохимическая - беременность, диагностированная только путем определения бета-ХГ в сыворотке крови или в моче.

Беременность клиническая - беременность, диагностированная путем визуализации при ультразвуковом исследовании (УЗИ) одного или более плодных яиц, или наличия достоверных клинических признаков беременности. Кроме маточной беременности, термин включает клинически подтвержденную эктопическую беременность.

Бесплодие первичное - состояние, при котором у женщины не было ни одной беременности, несмотря на регулярную половую жизнь в течение года без применения контрацептивных средств.

Бесплодие вторичное - состояние, при котором у женщины в прошлом были беременности, однако в течение года регулярной половой жизни без предохранения зачатие более не происходит.

Внутриматочная инсеминация (ВМИ) - процедура, во время которой обработанную в лабораторных условиях сперму вводит в полость матки с целью достижения беременности.

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) - представляют собой методы лечения бесплодия, при применении которых отдельные или все этапы зачатия и раннего развития эмбрионов осуществляются вне организма (в том числе с использованием донорских и (или) криоконсервированных половых клеток, тканей репродуктивных органов и эмбрионов, а также суррогатного материнства).

Индукция овуляции - терапия у женщин с ановуляцией или олигоовуляцией с целью формирования нормальных овуляторных циклов.

Криоконсервация - процесс замораживания для сохранения биологического материала (например, гамет, зигот, эмбрионов на стадии дробления, бластоцист или ткани гонад) при экстремально низких температурах с целью его сохранения.

Овариальная стимуляция/стимуляция яичников (ОС) - фармакологическая терапия с целью индуцировать развитие фолликулов в яичниках.

Перенос эмбриона(ов) (ПЭ) - введение в полость матки эмбриона(ов) на любой стадии его(их) развития с 1-го по 7-й день после ЭКО или ИКСИ, или размороженного(ых) эмбриона(ов).

Преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ) - анализ ДНК ооцитов (полярных телец) или эмбрионов (на стадии дробления или бластоцисты) для определения генетических аномалий. Он включает: ПГТ на анеуплоидии (ПГТ-А); ПГТ на моногенные заболевания (ПГТ-М); и ПГТ на хромосомные структурные перестройки (ПГТ-СП).

Синдром гиперстимуляции яичников - чрезмерный системный ответ на стимуляцию яичников, характеризующийся широким спектром клинических и лабораторных проявлений. Может быть классифицирован как легкий, умеренный или тяжелый, в зависимости от степени напряженности асцита, увеличения яичников и дыхательных, гемодинамических и метаболических осложнений.

Частота наступления клинической беременности (ЧНБ) - количество клинических беременностей на 100 начатых циклов, циклов с пункцией фолликулов или циклов с переносом эмбриона. При предоставлении данных о частоте наступления клинической беременности необходимо указывать, относительно каких циклов она рассчитана (на начатые циклы, на циклы с пункцией фолликулов или на циклы с переносом эмбриона).

Частота родов живым ребенком - количество родов, которые закончились рождением хотя бы одного живого ребенка в расчете на 100 начатых циклов, циклов с пункцией фолликулов или циклов с переносом эмбриона. При представлении частоты родов необходимо указывать, относительно каких циклов она рассчитана (на начатые циклы, на циклы с пункцией фолликулов или на циклы с переносом эмбриона).

Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) - последовательность манипуляций, включающая экстракорпоральное оплодотворение ооцитов. Оно включает традиционную инсеминацию in vitro и ИКСИ.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Бесплодие - заболевание, характеризующееся невозможностью достичь клинической беременности после 12 месяцев регулярной половой жизни без контрацепции вследствие нарушения способности субъекта к репродукции, либо индивидуальной, либо совместно с его/ее партнером. Вмешательства по поводу бесплодия могут быть начаты и ранее 1 года, основываясь на данных медицинского, сексуального и репродуктивного анамнеза, возраста, данных физикального обследования и диагностических тестов. Бесплодие - это заболевание, которое характеризуется наличием препятствия к реализации репродуктивной функции.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Женское бесплодие возникает вследствие различных патологических процессов в репродуктивной системе женщины. Этиологические и патогенетические факторы бесплодия целесообразно рассматривать в контексте его различных форм.

Способность к зачатию снижается почти в 2 раза у женщин в возрасте после 30 лет по сравнению с женщинами 20 лет и значительно уменьшается после 35 лет [1].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В России частота бесплодия колеблется от 17,2% до 24% в различных регионах [2], [3], [4], [5].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

N97. Женское бесплодие (включены: неспособность забеременеть, стерильность женская); (исключены: относительное бесплодие).

N97.0. Женское бесплодие, связанное с отсутствием овуляции.

N97.1. Женское бесплодие трубного происхождения (связанное с врожденной аномалией маточных труб или трубной непроходимостью).

N97.2. Женское бесплодие маточного происхождения (связанное с врожденной аномалией матки, дефектами имплантации яйцеклетки).

N97.3. Женское бесплодие цервикального происхождения.

N97.4 Женское бесплодие, связанное с мужскими факторами.

N97.8. Другие формы женского бесплодия.

N97.9 Женское бесплодие неуточненное.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Классификация бесплодия соответствует кодам Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем.

Также женское бесплодие классифицируется на первичное и вторичное бесплодие.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

См. раздел 2.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза:

Женское бесплодие диагностируется при жалобе пациентки на неспособность к зачатию в течение 1 года регулярной половой жизни без контрацепции, при этом у пациентки в возрасте >= 35 лет диагностика причин и лечение бесплодия могут быть начаты при жалобе на неспособность к зачатию в течение 6 месяцев регулярной половой жизни без контрацепции [6], [7], [8], [9].

2.1 Жалобы и анамнез

Сбор анамнеза должен включать следующие данные пациентки:

- наличие жалоб (длительность бесплодия, наличие и характер болей, и др.),

- возраст,

- наличие профессиональных вредностей,

- наличие вредных привычек (курение, алкоголь, наркотические вещества),

- семейный анамнез (указание на наличие у родственников 1-й линии таких заболеваний как, сахарный диабет, тромбоэмболические осложнения (ТЭО), гипертоническая болезнь, психические заболевания, акушерские и перинатальные осложнения),

- характер менструаций (возраст менархе, длительность и регулярность менструального цикла, продолжительность и объем менструального кровотечения, болезненность),

- характер половой жизни: в каком возрасте началась, какой брак по счету, его продолжительность, особенности сексуальной жизни (либидо, оргазм, частота половых контактов, болезненность полового акта - диспареуния), количество половых партнеров;

- предшествующие методы контрацепции;

- акушерский анамнез (число беременностей и родов в анамнезе и их исход, наличие осложнений беременности, родов и/или абортов, весоростовые показатели и состояние здоровья рожденных детей, способ достижения беременности - самопроизвольная беременность или беременность в результате ВРТ),

- перенесенные и имеющиеся гинекологические заболевания, оперативные вмешательства на органах малого таза,

- перенесенные и имеющиеся соматические заболевания (в частности, детские инфекции, заболевания сердечно-сосудистой системы, заболевания почек, эндокринные заболевания, аллергические заболевания, ТЭО и др.),

- наличие травм, оперативных вмешательств и переливаний крови и ее компонентов в анамнезе,

- аллергические реакции,

- принимаемые лекарственные препараты,

- возраст и состояние здоровья мужа/партнера, его группа крови и резус-фактор, наличие у него профессиональных вредностей и вредных привычек.

Жалобы пациентки с бесплодием

Пациентка предъявляет жалобы на отсутствие беременности в течение 1 года регулярной половой жизни без контрацепции, при этом у пациентки в возрасте >= 35 лет диагностика причин и лечение бесплодия могут быть начаты при жалобе на неспособность к зачатию в течение 6 месяцев регулярной половой жизни без контрацепции

2.2 Физикальное обследование

- Рекомендовано провести общий осмотр пациентки с целью диагностики нарушения развития [10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Общий осмотр включает оценку типа телосложения, типа распределения подкожной жировой клетчатки, состояния кожных покровов и видимых слизистых, степени и типа оволосения.

- Рекомендовано провести пальпацию молочных желез пациентки с целью оценки степени развития молочных желез и раннего выявления заболеваний молочных желез [10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендовано измерить массу тела, рост с целью определения индекса массы тела (ИМТ) (масса тела в кг/рост в м2) пациентки [10], [11].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Как избыточная, так и недостаточная масса тела ассоциирована с бесплодием.

- Рекомендовано провести гинекологический осмотр пациентки с целью выявления или исключения гинекологических заболеваний [10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Гинекологический осмотр включает визуальный осмотр наружных половых органов, осмотр влагалища и шейки матки в зеркалах, бимануальное влагалищное исследование с определением размеров, консистенции, подвижности и болезненности матки, и придатков матки, с обращением особого внимания на зону позади шеечной области и параметрия.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- С целью уточнения причины бесплодия рекомендовано направлять пациентку на микроскопическое исследование влагалищных мазков [12], [13].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Нарушение флоры влагалища ассоциировано с бесплодием и увеличивает риск самопроизвольного выкидыша. При выявлении нарушения флоры влагалища следует направлять пациентку на определение ДНК Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Lactobacillus spp. и общего количества бактерий во влагалищном отделяемом методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и молекулярно-биологическое исследование отделяемого женских половых органов на условно-патогенные генитальные микоплазмы (Ureaplasma parvum, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis).

- С целью уточнения причины бесплодия рекомендовано направлять пациентку на молекулярно-биологическое исследование отделяемого слизистых оболочек женских половых органов на возбудители инфекций, передаваемых половым путем (Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium) [14], [15], [16], [17], [18].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Наличие возбудителей инфекций, передаваемых половым путем, ассоциировано с бесплодием и увеличивает риск самопроизвольного выкидыша.

- С целью уточнения причины бесплодия рекомендовано направлять пациентку с нарушением менструального цикла на исследование уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови, исследование уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови и исследование уровня общего эстрадиола в крови на 2 - 5 день менструального цикла [10], [19], [20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: В структуре эндокринного бесплодия частота нормогонадотропной нормоэстрогенной ановуляции составляет примерно 85% (частота в популяции - 8 - 13%) [19], частота гипергонадотропной гипоэстрогенной ановуляции - 5% (распространенность в популяции - 1 - 2%) [10], частота гипогонадотропной гипоэстрогенной ановуляции - 10% (распространенность в популяции - 3 - 5%) [20].

- С целью уточнения причины бесплодия рекомендовано направлять пациентку на исследование уровня пролактина в крови на 2 - 5 день менструального цикла [21], [22], [23].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Распространенность гиперпролактинемии у женщин составляет 90 случаев на 100 000 с пиком распространенности в возрасте 25 - 34 лет. В структуре эндокринного бесплодия гиперпролактинемия может достигать 20%.

- С целью уточнения причины бесплодия рекомендовано направлять пациентку на исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и определение содержания антител к тиреопероксидазе в крови [24], [25], [26].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Определение уровня ТТГ проводится с целью раннего выявления и терапии гипо- или гипертиреоза [26]. Повышенный уровень аутоантител ассоциирован с нарушением функции щитовидной железы, бесплодием и осложнениями беременности. В случае выявления аномальных уровней тиреоидных гормонов целесообразно проведение УЗИ щитовидной железы.

- С целью уточнения причины бесплодия рекомендовано направлять пациентку с нарушением менструального цикла и/или признаками гирсутизма на исследование уровня свободного тестостерона в крови на 2 - 5 день менструального цикла [27, 28].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- С целью уточнения причины бесплодия рекомендовано направлять пациентку на установление наличия овуляции путем исследования уровня прогестерона в крови через 5 - 7 дней после предполагаемой овуляции или за 5 - 7 дней до предполагаемой менструации, или путем использования мочевого теста на овуляцию, позволяющего исследовать уровень ЛГ в моче [29], [30], [31].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Уровень прогестерона > 10 нмоль/мл может подтверждать факт произошедшей овуляции. Коммерческие тесты идентифицируют пик ЛГ за 1 - 2 дня до овуляции и помогают определить период времени с максимальной вероятностью зачатия, соответствующий дню положительного теста и последующим двум дням.

- С целью уточнения причины бесплодия рекомендовано направлять партнера пациентки на проведение спермограммы [32], [33], [34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Обследование пары по поводу бесплодия должно быть начато у мужчин и женщин одновременно. Обследование мужчин проводит врач-уролог, руководствуясь клиническими рекомендациями, разработанными Российским обществом урологов. Фертильность женщины необходимо учитывать при планировании диагностики и лечения мужского бесплодия [35], [36], [37], [38].

- С целью уточнения причины бесплодия не рекомендовано направлять пациентку на проведение посткоитального теста [39].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Данный тест основан на взаимодействии цервикальной слизи и спермы in vivo. Убедительные данные о связи его результатов с наступлением беременности отсутствуют.

- С целью подготовки к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку и ее партнера на исследование уровня антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека - 1/2 (далее - ВИЧ) и антигена p24 (Human immunodeficiency virus HIV 1/2 + Agp24) в крови [40], [41, 42], [43], [44].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Согласно пункту 4.3. санитарно-эпидемиологических правил СП 3.1.5.2826-10 "Профилактика ВИЧ инфекции", стандартным методом лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции служит одновременное определение антител к ВИЧ 1,2 и антигена p24/25 ВИЧ с помощью диагностических тестов ИФА и ИХЛА [45]. При выявлении инфекции пациентка должна быть направлена в Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями для подтверждения/исключения диагноза.

- С целью подготовки к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку и ее партнера на определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови или определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови [46, 47].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: При выявлении инфекции пациентка должна быть направлена на консультацию к врачу-инфекционисту для подтверждения/исключения диагноза.

- С целью подготовки к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку и ее партнера на определение суммарных антител классов M и G (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови [48].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: При выявлении инфекции пациентка должна быть направлена на консультацию к врачу-инфекционисту для подтверждения/исключения диагноза.

- С целью подготовки к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку и ее партнера на определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в крови [49, 50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: При выявлении инфекции пациентка должна быть направлена на консультацию к врачу-дерматовенерологу для подтверждения/исключения диагноза.

- С целью подготовки к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку на определение антител класса G (IgG) и класса M (IgM) к вирусу краснухи (Rubella virus) в крови [51].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: При отсутствии или недостаточном уровне иммуноглобулинов класса G показана вакцинация с планированием беременности не ранее, чем через 3 месяца после вакцинации согласно инструкции к применению вакцины.

- С целью подготовки к программе ВРТ не рекомендовано направлять пациентку на определение антител классов M, G (IgM, IgG) к цитомегаловирусу (ЦМВ) (Cytomegalovirus) в крови [52, 53], [54].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Данное исследование имеет низкую специфичность, большую долю ложноположительных результатов и, как следствие, приводит к необоснованной терапии ЦМВ-инфекции. Этиотропная терапия и профилактика внутриутробной передачи ЦМВ-инфекции отсутствует.

- С целью подготовки к программе ВРТ не рекомендовано направлять пациентку на определение антител к вирусу простого герпеса (ВПГ) (Herpes simplex virus) в крови вне зависимости от наличия или отсутствия симптомов рецидивирующей ВПГ-инфекции в анамнезе [54].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Данное исследование имеет низкую специфичность, большую долю ложноположительных результатов и, как следствие, приводит к необоснованной терапии ВПГ-инфекции.

- С целью подготовки к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку на микроскопическое исследование влагалищных мазков [12].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Нарушение флоры влагалища ассоциировано с бесплодием и увеличивает риск самопроизвольного выкидыша в программах ВРТ. При выявлении нарушения флоры влагалища следует направлять пациентку на определение ДНК Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Lactobacillus spp. и общего количества бактерий во влагалищном отделяемом методом ПЦР и молекулярно-биологическое исследование отделяемого женских половых органов на условно-патогенные генитальные микоплазмы (Ureaplasma parvum, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis).

- С целью подготовки к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку на молекулярно-биологическое исследование отделяемого слизистых оболочек женских половых органов на возбудителей инфекций, передаваемых половым путем (Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium) [14], [15], [16], [17], [18].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Наличие возбудителей инфекций, передаваемых половым путем, ассоциировано с бесплодием и увеличивает риск самопроизвольного выкидыша в программах ВРТ.

- С целью подготовки к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку на определение основных групп по системе AB0 и антигена D системы Резус (резус-фактор) [55, 56].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- С целью подготовки к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку на проведение общего (клинического) анализа крови [57, 58], [59, 60].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Раннее обследование и выявление анемии способствует своевременной терапии и снижению риска негативных перинатальных исходов. Для подтверждения латентного дефицита железа может быть рекомендовано определение уровня сывороточного ферритина, как наиболее точного показателя определения уровня железа [61].

- С целью подготовки к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку на проведение биохимического общетерапевтического анализа крови [62].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Надежная доказательная база необходимости данного исследования отсутствует, но оно принято в отечественной практике. Биохимический общетерапевтический анализ крови включает определение общего белка, мочевины, креатинина, общего билирубина, прямого билирубина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и глюкозы.

- С целью подготовки к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку на проведение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) [63].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Надежная доказательная база необходимости данного исследования отсутствует, но оно принято в отечественной практике. Исследование коагулограммы включает: активированное частичное тромбопластиновое время, фибриноген, протромбиновое (тромбопластиновое) время и количество тромбоцитов.

- С целью подготовки к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку на проведение общего (клинического) анализа мочи [64], [65, 66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- С целью подготовки к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку на проведение цитологического исследования микропрепарата шейки матки (мазка с поверхности шейки матки и цервикального канала) [67], [68].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Данное исследование проводится с целью скрининга рака шейки матки. Цитологическое исследование мазка с поверхности шейки матки и из цервикального канала следует рекомендовать с кратностью согласно клиническим рекомендациям "Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки". <1>

--------------------------------

<1> http://roag-portal.ru/recommendations_gynecology https://yadi.sk/i/ZtssfZ3maKPZZQ

- С целью подготовки к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку на исследование уровня ФСГ в сыворотке крови на 2 - 5 день менструального цикла [69].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Уровень ФСГ >= 12 МЕ/л ассоциирован с высокой вероятностью "бедного" ответа яичников на стимуляцию и низкими шансами наступления беременности [70]. Целесообразно одновременно исследовать уровень ФСГ и антимюллерова гормона (АМГ). У женщин до 38 лет при оценке гормональных параметров овариального резерва внимание следует обращать как на уровень АМГ, так и на уровень ФСГ, у пациенток старше 38 лет более значимым показателем является базальная концентрация ФСГ [71].

- С целью подготовки к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку на исследование уровня АМГ в крови [72], [73].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: На этапе первичного обследования исследование уровня АМГ способствует выявлению пациенток со сниженным овариальным резервом и направление в программу ВРТ независимо от возраста. Исследование уровня АМГ у пациенток в программах ВРТ необходимо для оценки возможного ответа на овариальную стимуляцию. Уровень АМГ < 1,2 нг/мл ассоциирован с высокой вероятностью "бедного" ответа яичников на стимуляцию, низким качеством эмбрионов и низкими шансами наступления беременности в программах ВРТ; уровень АМГ > 3,6 нг/мл связан с чрезмерным ответом яичников и риском развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) в программах ВРТ [73].

- С целью подготовки к программе ВРТ рекомендовано направлять партнера пациентки на проведение спермограммы [32], [33], [36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2).

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- С целью уточнения причины бесплодия рекомендовано направлять пациентку на УЗИ матки и придатков в раннюю фолликулярную фазу цикла (при регулярном ритме менструаций, либо независимо от дня менструального цикла при олиго-аменорее) с определением количества антральных фолликулов (КАФ) [74].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: УЗИ матки и придатков рекомендовано для определения размеров матки и яичников, диагностики новообразований матки и ее придатков, аномалий их развития, патологических процессов в эндометрии (полипы, гиперплазия, хронический эндометрит), толщины эндометрия, а также определения КАФ. КАФ представляет собой сумму антральных фолликулов в яичниках в ранней фолликулярной фазе цикла. Антральные фолликулы определяют, как фолликулы со средним диаметром 3 - 10 мм в наибольшей двумерной плоскости. При наличии показаний (подозрение на наличие пороков развития внутренних половых органов, новообразований, распространенных форм эндометриоза, для оценки состоятельности рубца на матке) пациентке может быть показано проведение магнитно-резонансной томографии органов малого таза.

- С целью уточнения причины бесплодия рекомендовано направлять пациентку на проведение гистеросальпингографии (ГСГ) [75], [76].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: С целью определения проходимости маточных труб возможно проведение контрастной эхогистеросальпингоскопии, которая для оценки состояния маточных труб имеет равноценную клинико-экономическую эффективность (94%) с ГСГ. При этом диагностика генитального туберкулеза возможна только при ГСГ. При подозрении на генитальный туберкулез по данным ГСГ необходимо направить пациентку на консультацию к врачу-фтизиатру. При наличии заболеваний органов малого таза, являющихся показанием для хирургического лечения на этапе планирования беременности, следует оценить проходимость маточных труб в процессе выполнения хирургического вмешательства.

- С целью уточнения причины бесплодия не рекомендовано рутинно направлять пациентку на проведение биопсии эндометрия [77], [78].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: Данное исследование не показало свою эффективность в плане рутинной оценки овуляции и секреторной трансформации эндометрия.

- С целью уточнения причины бесплодия и одновременного хирургического лечения при подозрении на наличие внутриматочной патологии по данным УЗИ матки и придатков рекомендовано направлять пациентку на проведение гистероскопии [79], [80].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: У пациенток с бесплодием при наличии эндометриоза и повторными неудачными попытками переноса нативных или размороженных эмбрионов (3-мя попытками - у женщин моложе 35 лет, 2-мя попытками - у женщин 35 лет и старше [81]), гистероскопия является методом исключения внутриматочных синехий, эндометрита, пороков развития гениталий с одновременным лечением этих заболеваний или коррекции порока развития матки [82].

- С целью уточнения причины бесплодия и одновременного хирургического лечения при подозрении на наличие гинекологических заболеваний, требующих хирургического лечения, рекомендовано направлять пациентку на проведение диагностической лапароскопии [83], [84], [85], [86], [87].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: При отсутствии эффекта лечения бесплодия консервативными методами и при неуточненном женском бесплодии лапароскопия часто способствует выявлению и устранению причины бесплодия. При отсутствии эффекта лечения бесплодия консервативными методами и мужском факторе бесплодия, и/или позднем репродуктивном возрасте пациентки, и/или сниженном овариальном резерве, целесообразно предлагать программы ВРТ, как наиболее эффективный метод достижения беременности.

- При подготовке к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку на УЗИ матки и придатков в раннюю фолликулярную фазу цикла с определением КАФ [74].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Низкий овариальный резерв соответствует наличию от 3 до 5 антральных фолликулов и связан с плохим ответом на овариальную стимуляцию, и низкими шансами наступления беременности [74].

- При подготовке к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку на флюорографию легких с целью исключения туберкулеза и других заболеваний легких [88].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При подготовке к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку на регистрацию электрокардиограммы с целью исключения нарушений работы миокарда [89].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При подготовке к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку на УЗИ молочных желез в 1-й фазе менструального цикла (при регулярном ритме менструаций), либо независимо от дня менструального цикла при олигоаменорее, с возраста 40 лет и старше - дополнительно на маммографию [90], [91].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Данное исследование проводится с целью выявления рака молочных желез. При обнаружении узловых образований молочных желез рекомендовано направить пациентку на консультацию к врачу-онкологу.

- С целью мониторинга овариальной стимуляции в программе ВРТ пациентке рекомендовано проведение УЗИ фолликулогенеза [10], [92].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Задачами УЗ-мониторинга являются: определение условий для начала стимуляции; оценка ответа яичников (количество растущих фолликулов, их диаметр); оценка критериев назначения триггера финального созревания ооцитов; оценка толщины и структуры эндометрия. Кратность УЗИ фолликулогенеза определяется врачом акушером-гинекологом в зависимости от клинической ситуации. Проведение гормонального мониторинга в дополнение к УЗ-мониторингу не увеличивает эффективности программ ВРТ [93].

- С целью оценки состояния внутренних половых органов перед ПЭ и во время ПЭ в программе ВРТ пациентке рекомендовано проведение УЗИ матки и придатков [94], [95].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: При УЗИ измеряется длина цервикального канала и полости матки, толщина эндометрия, оценивается состояние яичников и наличие свободной жидкости в малом тазу.

2.5 Иные диагностические исследования

- С целью уточнения причины бесплодия и подготовки к программе ВРТ при выявлении у пациентки и/или ее партнера факторов риска рождения ребенка с хромосомной или генной патологией рекомендовано направлять пациентку на консультацию врача-генетика [96].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Надежная доказательная база необходимости данных рекомендаций отсутствует, но они приняты в отечественной практике. Факторами риска рождения ребенка с хромосомной или генной патологией являются: наличие у хотя бы одного из партнеров хромосомных или генных нарушений; наличие у хотя бы одного из партнеров детей с хромосомными или генными нарушениями, врожденными пороками развития, умственной отсталостью; кровнородственный брак. Также медико-генетическое консультирование может быть показано при бесплодии неясного генеза, привычном выкидыше, повторных неудачных попытках переноса нативных или размороженных эмбрионов (3-х попытках - у женщин моложе 35 лет, 2-х попытках - у женщин 35 лет и старше), тяжелых нарушениях сперматогенеза у мужчин, донорам ооцитов, спермы и эмбрионов.

- С целью подготовки к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку на консультацию к врачу-терапевту и по показаниям к другим врачам-специалистам [97].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Надежная доказательная база необходимости данных рекомендаций отсутствует, но они приняты в отечественной практике. Консультации врачей-специалистов проводятся для своевременной диагностики соматических заболеваний и назначения терапии.

- С целью подготовки к программе ВРТ рекомендовано направлять пациентку с ВИЧ-инфекцией у нее и/или ее партнера на консультацию к врачу-инфекционисту [10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Обследование и проведение программ ВРТ или внутриматочной инсеминации (ВМИ) у пациентов с ВИЧ-инфекцией возможно только при наличии заключения из Центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями (учреждения, в котором пациенты состоят на учете). Заключение должно содержать краткую выписку из истории болезни и диагноз, результаты анализов, указание на отсутствие противопоказаний и особые условия (например, параллельное проведение антиретровирусной терапии) к оказанию данного вида медицинской помощи и вынашиванию беременности.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

3.1 Немедикаментозные методы лечения бесплодия

- При установлении причины женского бесплодия лечение осуществляется согласно клиническим рекомендациям по соответствующим заболеваниям и состояниям. <1>

--------------------------------

<1> http://prof.ncagp.ru/index.php?_t8=85; https://rae-org.ru/library/recommendations

- При установлении причины бесплодия, обусловленного мужским фактором, рекомендовано направить партнера пациентки к врачу-урологу [38].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентке с избыточной или недостаточной массой тела должны быть даны рекомендации по ее нормализации [20], [98], [99].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Оптимальный ИМТ женщины составляет 19 - 25 кг/м2. Как избыточная, так и недостаточная масса тела ассоциирована с бесплодием, снижением частоты наступления клинической беременности (ЧНБ) и родов живым ребенком в программах ВРТ, акушерскими и перинатальными осложнениями. Индукцию овуляции у женщин с гипогонадотропной гипоэстрогенной ановуляцией целесообразно проводить только после достижения ИМТ > 18,5 кг/м2 ввиду повышенного риска акушерских осложнений в случае наступления беременности.

3.2 Медикаментозные методы лечения бесплодия

- Пациентке с эндометриозом 1 - 2 стадии при сохраненной проходимости маточных труб и фертильной сперме партнера не рекомендовано назначать гормональное лечение эндометриоза (гестагены, аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ)) с целью увеличения вероятности наступления спонтанной беременности [82, 100].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: У пациенток данной группы при отсутствии беременности в течение 6 месяцев целесообразно проведение лечебно-диагностической лапароскопии или лечение с помощью ВРТ в зависимости от возраста, анамнеза и жалоб.

- Пациентке с эндометриозом не рекомендовано назначать гормональное лечение (гестагены, аГнРГ) перед хирургическим лечением эндометриоза с целью увеличения вероятности наступления спонтанной беременности [101].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентке с эндометриозом 3 - 4 стадии рекомендовано назначать терапию аГнРГ (бусерелин**, гозерелин**, трипторелин**, лейпрорелин**) в течение 3 - 6 месяцев перед проведением программы ВРТ с целью увеличения вероятности наступления беременности [82].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентке с эндометриозом не рекомендовано назначать гормональное лечение эндометриоза (гестагены, аГнРГ) после хирургического лечения при радикальном удалении очагов с целью увеличения вероятности наступления спонтанной беременности [101].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентке с миомой матки не рекомендовано назначать гормональное лечение (гестагены, аГнРГ) с целью увеличения вероятности наступления беременности [102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентке с ановуляцией и нормальным уровнем эстрадиола и пролактина рекомендовано проведение овариальной стимуляции с использованием кломифена**, менотропинов или гонадотропинов и других стимуляторов овуляции** согласно клиническим рекомендациям по соответствующим нозологиям [20], [8]. <2>

--------------------------------

<2> http://prof.ncagp.ru/index.php?_t8=85; https://rae-org.ru/library/recommendations

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентке с гиперпролактинемией рекомендовано назначение агонистов допаминовых рецептров (бромокриптина**, каберголина) с целью снижения уровня пролактина и восстановления овуляции [22, 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентке с неуточненной формой бесплодия не рекомендовано назначать индукцию овуляции с использованием кломифена** [97].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: При наличии овуляции дополнительная индукция овуляции не увеличивает ЧНБ. При неуточненной причине бесплодии пациентке может быть предложена ВМИ, хотя эффективность данной методики при неуточненной форме бесплодия не доказана [103], или лечение бесплодия с помощью ВРТ.

3.3 Хирургические методы лечения бесплодия

- При наличии внутриматочной патологии рекомендовано направлять пациентку на проведение гистероскопии и/или гистерорезектоскопии [79], [75].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Гистероскопия - ведущий метод лечения при наличии такой внутриматочной патологии, как полип эндометрия, гиперплазия эндометрия, внутриматочные синехии, пороки развития матки, миома матки. В ряде случаев для лечения внутриматочной патологии необходимо сочетание гистероскопии и лапароскопии.

- При подозрении на наличие гинекологических заболеваний, требующих хирургического лечения, рекомендовано направлять пациентку на проведение лапароскопии [83], [84], [85], [86], [87].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Лапароскопия - заключительный метод комплексной оценки состояния органов малого таза и хирургический этап лечения, при подозрении на трубный фактор бесплодия, спайках в малом тазу, подозрении на эндометриоз, пороках развития внутренних половых органов и др.

- Пациентке с эндометриоидными кистами яичников рекомендовано проведение энуклеации капсулы кисты во время хирургического лечения с целью повышения вероятности наступления беременности после операции и снижения риска рецидивирования кисты [104].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентке с эндометриозом при его хирургическом лечении рекомендовано провести удаление видимых очагов эндометриоза в максимальном объеме, а также адгезиолизис, с целью повышения вероятности наступления беременности после операции [101].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Лапароскопическое хирургическое лечение пациенток с эндометриозом и бесплодием позволяет выявить причины бесплодия, сопутствующие заболевания и провести их коррекцию.

- Пациентке с эндометриозом 1 - 2 стадии при его хирургическом лечении рекомендовано применять CO2-лазерную вапоризацию очагов эндометриоза наряду с механическим иссечением и коагуляцией с целью повышения вероятности наступления беременности после операции [101].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентке с субмукозной миомой матки рекомендовано гистероскопическое хирургическое лечение с целью повышения вероятности наступления беременности [102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентке с субсерозной миомой матки не рекомендовано хирургическое лечение с целью повышения вероятности наступления беременности при отсутствии показаний к хирургическому лечению, таких как перекрут ножки узла, нарушение кровообращения в узле, большие размеры узла (одиночный узел > 4 см или размеры матки более 12 недель беременности), быстрый рост узла и др. [102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентке с интрамуральной миомой матки не рекомендовано хирургическое лечение с целью повышения вероятности наступления беременности при гистероскопически подтвержденном нормальном эндометрии при отсутствии показаний к хирургическому лечению (нарушение кровообращения в узле, большие размеры узла, быстрый рост узла и др.) [102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентке с интрамуральной миомой матки > 4 см рекомендовано хирургическое лечение (миомэктомия) перед программой ВРТ с целью повышения вероятности наступления беременности [105, 106].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациентке с миомой матки, планирующей беременность, не рекомендовано проведение эмболизации маточных артерий с целью повышения вероятности наступления беременности [102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- С целью подготовки к программе ВРТ при наличии у пациентки гидросальпинкса/сактосальпинкса рекомендовано проведение сальпингэктомии [107, 108].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 3).

- С целью подготовки к программе ВРТ у пациентки с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) не рекомендовано проведение любого вида резекции яичников [109].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

3.4 Вспомогательные репродуктивные технологии

- Не рекомендовано проведение овариальной стимуляции пациенткам с опухолями и опухолевидными образованиями яичников за исключением эндометриоидных кист и функциональных кист малых размеров (< 3 см в диаметре) [101, 110], [111].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Размеры нормального фолликула и желтого тела могут достигать 3 см в диаметре. Удаление небольших эндометриом (< 3 см в диаметре) перед овариальной стимуляцией не рекомендуется, особенно в случае повторных операций при подтвержденном диагнозе эндометриоза. Тем не менее, операция остается обязательной при наличии подозрительных результатов УЗИ и у женщин с синдромом тазовых болей. Как выжидательная, так и хирургическая тактика при эндометриомах перед ВРТ имеет потенциальные преимущества и риски, которые должны быть тщательно оценены перед принятием решения. Требуется оценка овариального резерва (контроль АМГ и подсчет КАФ) перед планированием оперативного лечения у пациенток с эндометриомами яичников [82], [112].

- Не рекомендовано проведение ВМИ или ПЭ при наличии следующей маточной патологии: полипа эндометрия, миомы матки при наличии показаний к хирургическому лечению [113], [114], [115], [116], [117], внутриматочных синехиях [79], [118].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Выше указанные гинекологические заболевания являются показанием для хирургического лечения перед проведением ВМИ или ПЭ. Показаниями для оперативного вмешательства при миоме матки являются: 1) маточные кровотечения, приводящие к анемии; 2) хроническая тазовая боль, снижающая качество жизни; 3) симптомы сдавления смежных органов (прямая кишка, мочевой пузырь, мочеточники); 4) большой размер опухоли (более 12 недель беременности или одиночный узел более 4 см); 5) быстрый рост опухоли (увеличение матки более чем на 4 недели беременности в течение 1 года); 6) подслизистое расположение узла миомы; 7) межсвязочное и низкое (шеечное и перешеечное) расположение узлов миомы; 8) признаки нарушения кровообращения в узлах миомы матки (некроз, отек, гиалиноз).

- Пациентке с эндометриозом 3 - 4 стадии и нарушением проходимости маточных труб после проведенного хирургического лечения рекомендовано назначать лечение бесплодия с помощью ВРТ независимо от возраста пациентки и фертильности мужа [119].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- В программах ВРТ пациентке рекомендовано индивидуально назначать протокол овариальной стимуляции с использованием аГнРГ (бусерелин**, гозерелин**, трипторелин**) или антигонадотропин-рилизинг гормоны (антГнРГ) (ганиреликс**, цетрореликс**) с учетом возраста и овариального резерва пациентки, риска развития СГЯ и особенностей предыдущих циклов овариальной стимуляции [120], [121], [122].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Протоколы с аГнРГ в большей степени показаны пациенткам с низким риском СГЯ, и/или асинхронным ростом фолликулов или преждевременной овуляцией при применении антГнРГ в прошлых циклах овариальной стимуляции. Протоколы с антГнРГ в большей степени показаны пациенткам с высоким риском СГЯ, дефицитом массы тела, с нормальным овариальным резервом и первым предстоящим протоколом овариальной стимуляции. Не выявлено различий по количеству полученных ооцитов и по ЧНБ при сравнении протоколов с аГнРГ и антГнРГ у пациенток с "бедным" ответом [123]. У пациенток с эндометриозом также не выявлено различий в ЧНБ при применении протоколов с аГнРГ и антГнРГ [124 - 132].

- В программах ВРТ перед овариальной стимуляцией с целью синхронизации роста фолликулов пациентке рекомендовано индивидуально по показаниям назначать гормональные препараты (#эстрадиола валерат, #эстрадиол, #прогестерон**, #дидрогестерон**, гормональные пероральные контрацептивы для системного применения, содержащие прогестагены и эстрогены [133], [134].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Данные препараты перед овариальной стимуляцией могут быть назначены пациенткам с рецидивирующими функциональными кистами яичников для профилактики их образования, с СПКЯ, с целью планировании дня начала овариальной стимуляции (например, для синхронизации циклов донора ооцитов и реципиента или потенциальной и суррогатной матерей). Для уменьшения возможного негативного влияния предварительной гормональной терапии на овариальную стимуляция следует начинать стимуляцию не ранее, чем через 5 - 6 дней после окончания гормональной терапии [135]. Режимы назначения лекарственных препаратов off-label:

- #Эстрадиола валерат назначается перорально. Обычная доза составляет 4 мг/сутки [136]. Обычный режим назначения - с 20-го дня цикла, предшествующего овариальной стимуляции, до 1 - 2-го дня цикла овариальной стимуляции [136], но режим назначения может варьировать [137], [138], [139], [140].

- #Эстрадиол назначается в виде трансдермального геля. Обычная доза эстрадиола составляет 1 - 1,5 мг/сутки в зависимости от лекарственного препарата согласно инструкции к применению [136]. Обычный режим назначения - с 20-го дня цикла, предшествующего овариальной стимуляции, до 1 - 2-го дня цикла овариальной стимуляции [136], но режим назначения может варьировать [141], [142].

- #Прогестерон назначается в виде капсул перорально или вагинально. Обычная доза составляет 200 мг/сутки [143]. День менструального цикла, с которого назначается препарат, и длительность назначения - вариабельны [139], [143].

- #Дидрогестерон назначается перорально. Обычная доза составляет 20 мг/сутки [143]. День менструального цикла, с которого назначается препарат, и длительность назначения - вариабельны [139], [143].

- С целью овариальной стимуляции в программах ВРТ пациентке рекомендовано назначать как рекомбинантные гонадотропины (фоллитропин альфа**, корифоллитропин альфа**, фоллитропин альфа + лутропин альфа**, фоллитропин бета, урофоллитропин, фоллитропин дельта), так и менотропины (АТХ G03GA02 - гонадотропины менопаузальные) [144].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Не выявлено различий в ЧНБ, осложнений и исходов беременности при использования рекомбинантных и менопаузальных гонадотропинов для стимуляции яичников в программах ВРТ. Возможно ограниченное применение кломифена** для овариальной стимуляции в программах ВРТ у пациенток, входящих в группу риска по "бедному" ответу яичников, и у пациенток с риском СГЯ [145 - 148]. Для овариальной стимуляции в программах ВРТ у пациенток с онкологическими заболеваниями возможно ограниченное применение #летрозола по 5 мг/сутки перорально со 2 - 3-го дня менструального цикла на период овариальной стимуляции гонадотропинами до введения триггера финального созревания ооцитов (с возможным продленным назначением #летрозола при уровне эстрадиола после ТВП > 250 пг/мл до достижения уровня эстрадиола < 50 пг/мл) [149], или #тамоксифена** по 20 мг/сутки перорально со 2 - 3-го дня менструального цикла на период овариальной стимуляции гонадотропинами до введения триггера финального созревания ооцитов [150].

- У пациентки с избыточным овариальным резервом при риске СГЯ при овариальной стимуляции в программах ВРТ рекомендовано назначать низкие стартовые дозы гонадотропинов (фоллитропин альфа**, корифоллитропин альфа**, фоллитропин альфа + лутропин альфа**, фоллитропин бета, урофоллитропин, фоллитропин дельта, менотропины) [151], [151].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- У пациентки со сниженным овариальным резервом при овариальной стимуляции в программах ВРТ не рекомендовано увеличивать дозу гонадотропинов (фоллитропин альфа**, корифоллитропин альфа**, фоллитропин альфа + лутропин альфа**, фоллитропин бета, урофоллитропин, фоллитропин дельта, менотропины) более 300 МЕ [10], [152, 153].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Стартовая доза гонадотропинов определяется индивидуально на основе возраста, ИМТ и показателей овариального резерва пациентки [10]. У пациенток с низким овариальным резервом увеличение стандартной дозы гонадотропинов не повышает ЧНБ и частоту родов живым ребенком.

- Повторную овариальную стимуляцию у пациентки рекомендовано проводить не ранее, чем через 1 месяц после предыдущей [154], [155], [156].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: Интервал между овариальными стимуляциями не оказывает влияния на исход программ ВРТ.

- В качестве триггера финального созревания ооцитов при овариальной стимуляции в программах ВРТ пациентке рекомендовано назначать гонадотропин хорионический** (ХГ), или хориогонадотропин альфа, или аГнРГ (бусерелин**, гозерелин**, трипторелин**) [157, 158], [159 - 161], [162, 163].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Критерием назначения триггера является наличие >= 3 фолликулов >= 17 мм в диаметре или 1 фолликула диаметром >= 17 мм при росте менее 3 фолликулов.

- У пациентки с избыточным овариальным резервом при риске СГЯ при овариальной стимуляции в программах ВРТ, а также в случае отсутствия ПЭ в данном цикле, в качестве триггера финального созревания ооцитов рекомендовано назначать аГнРГ (бусерелин**, гозерелин**, трипторелин**) [157], [158].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

- После овариальной стимуляции в программе ВРТ пациентке рекомендовано проводить трансвагинальную пункцию (ТВП) фолликулов (аспирацию ооцитов) через 34 - 38 часов после введения триггера финального созревания ооцитов [164], [165], [166], [167].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Целесообразно назначение триггера за 35 - 36 часов до планируемой пункции, что позволяет свести к минимуму риски получения незрелых ооцитов и спонтанных овуляций. Данная манипуляция выполняется в условиях дневного стационара, в асептических условиях, может проводиться без обезболивания, под местной (парацервикальная блокада) или общей анестезией с помощью трансвагинального ультразвукового датчика со специальной насадкой и пункционных игл диаметром 17 - 20G. Для снижения риска влагалищного кровотечения и выраженности болевых ощущений, связанных с пункцией, лучше использовать тонкие аспирационные иглы [168]. В редких случаях при невозможности выполнения ТВП (атипичное расположение яичников, выраженный спаечный процесс) ооциты могут быть получены лапароскопическим доступом.

- При проведении ТВП пациентке с нормальным ответом яичников не рекомендовано промывание фолликулов [169].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: У пациенток с нормальным ответом яичников промывание фолликулов не повышает число полученных ооцитов.

- В случае возникновения наружного кровотечении из стенки влагалища в месте прокола при ТВП пациентке рекомендовано провести локальное давление в области раны длительностью не менее 1 минуты, или тампонаду влагалища длительностью не менее 2-х часов, или наложение швов [170, 171].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

- Пациентке и/или ее партнеру, имеющим заболевания или состояния, ассоциированные с высоким риском передачи наследственной патологии потомству (носители генных мутаций, сцепленных с X-хромосомой и/или с Y-хромосомой; носители генных мутаций, вызывающие моногенные заболевания; носители хромосомных аномалий) рекомендовано назначить проведение ПГТ-М и/или ПГТ-СП [172].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При проведении ПЭ пациентке, его рекомендовано проводить через 48 - 144 часа после получения и оплодотворения ооцитов, т.е. на 2 - 6 сутки развития эмбрионов [173].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Эмбрионы можно переносить в полость матки до 7-го дня после ТВП (оптимально на 5 - 6-й день на стадии бластоцисты). Выбор дня ПЭ определяется в зависимости от числа, качества и характера дробления эмбрионов [174]. Перед ПЭ проводится аккуратное удаление слизи из области цервикального канала стерильным тампоном, смоченным раствором натрия хлорида** или с помощью аспирации шприцем, соединенным с катетером [175], [176], [95]. Оптимальным местом помещения эмбрионов в полости матки считается верхняя или средняя треть полости матки на расстоянии не ближе 1 см от дна матки (15 - 20 мм от дна матки) [95]. Менее чем в 3% случаев эмбрионы остаются в катетере, поэтому после завершения процедуры необходимо проверить оставшееся в катетере содержимое на наличие эмбрионов; если эмбрионы не были перенесены, их следует поместить в новый катетер и сделать повторный перенос.

- При проведении ПЭ пациентке, его рекомендовано проводить с использованием мягкого катетера [10, 95, 177].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Использование мягкого катетера позволяет избежать травмы эндометрия и повышает вероятность наступления беременности. Извлечение катетера из полости матки рекомендуется производить медленно сразу после завершения манипуляции [95], [178], [179].

- При проведении ПЭ не рекомендовано рутинно назначать пациентке антибиотикопрофилактику [95], [180].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

- При проведении ПЭ не рекомендовано рутинно назначать пациентке анестезию [181].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).

- При проведении ПЭ пациентке рекомендовано переносить не более 2-х эмбрионов [182], [183].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Селективный перенос одного эмбриона рекомендуется с целью снижения риска наступления многоплодной беременности. Кумулятивная частота родов при переносе одного эмбриона сопоставима с таковой при переносе 2-х эмбрионов в одном лечебном цикле [184], [185]. Перенос > 2-х эмбрионов ассоциирован с высоким риском многоплодной беременности. Пациенткам с отягощенным акушерским анамнезом (невынашивание беременности, истмико-цервикальная недостаточность) и патологией матки (однорогая матка, рубец на матке, миома матки и др.) целесообразно переносить 1 эмбрион [10, 186].

- После ПЭ пациентке рекомендовано назначить препараты прогестерона** или дидрогестерон**, в день ТВП яичников или первые 3 суток после нее для поддержания посттрансферного периода [187], [188], [189], [190], [191], [192].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Назначение препаратов прогестерона** и дидрогестерона** обусловлено функциональной недостаточностью желтых тел при одномоментной аспирации фолликулов в ходе ТВП. При отсутствии беременности данные лекарственные препараты отменяются с началом менструально-подобного кровотечения. Длительность их назначения в случае наступления беременности определяется врачом - акушером-гинекологом в соответствие с инструкцией к назначению, особенностями течения беременности и анамнезом пациентки, но обычно продолжается до 12 недель беременности [193]. После ПЭ, если в качестве триггера финального созревания ооцитов использовались аГнРГ, пациентке возможно назначать препараты прогестерона** или дидрогестерон** совместно с препаратами #эстрадиола валерата или #эстрадиола для поддержания посттрансферного периода [157], [194]. В случаях применения аГнРГ в качестве триггера финального созревания ооцитов для поддержания посттрансферного периода возможно введение ХГ** в день ТВП [195].

- После ПЭ пациентке не рекомендовано назначать ХГ** для поддержания посттрансферного периода, если они использовались в качестве триггера финального созревания ооцитов [189].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Назначение ХГ** после ПЭ ассоциировано с повышением риска развития СГЯ.

- После ПЭ пациентке при толщине эндометрия 8 мм и более не рекомендовано назначать препараты #эстрадиола валерата или #эстрадиола [196], [197], [198].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: У пациенток с толщиной эндометрия на этапе завершения гонадотропной стимуляции < 8 мм возможно применение препаратов #эстрадиола валерата или #эстрадиола до и после ПЭ, однако убедительные доказательства в пользу увеличения ЧНБ при данном назначении отсутствуют. Режимы назначения лекарственных препаратов off-label:

- #Эстрадиола валерат назначается перорально по 2 - 6 мг/сутки [140], [199]. Длительность назначения и режим дозирования определяется индивидуально [199].

- #Эстрадиол назначается в виде трансдермального геля по 1 - 3 мг/сутки в зависимости от лекарственного препарата согласно инструкции к применению [140], [199]. Длительность назначения и режим дозирования определяется индивидуально [199].

- Рекомендовано назначать препараты #эстрадиола валерата или #эстрадиола пациентке до и после ПЭ при преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) или при отсутствии яичников, а также до и после ПЭ, полученных из донорских ооцитов и переносе донорских эмбрионов [193].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Длительность назначения и режим дозирования #эстрадиола валерата или #эстрадиола определяется индивидуально [140].

- С целью подготовки к переносу размороженных эмбрионов после их криоконсервации пациентке с ПНЯ или нерегулярным менструальным циклом, или с тонким эндометрием рекомендовано назначать циклическую гормональную терапию препаратами эстрадиола валерата или эстрадиола в фолликулярную фазу и препаратами прогестерона** или дидрогестероном** перед переносом размороженных эмбрионов, с продолжением сочетанной гормональной поддержки в посттрансферном периоде [193], [200], [201], [202], [203].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Не рекомендовано назначать ВМИ пациентке при росте 3-х и более доминантных фолликулов по данным УЗИ фолликулогенеза [204], [97].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендовано проводить ВМИ пациентке в периовуляторный период через 32 - 36 часов после пика ЛГ или введения триггера финального созревания ооцитов [205].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: При наличии овуляторных циклов и нормальной проходимости маточных труб у пациентки, нормальных показателях спермограммы у ее партнера решение о продолжительность курсов ВМИ следует принимать с учетом возраста пациентки и продолжительности бесплодия. Известно, что эффективность ВМИ существенно ниже эффективности ЭКО, и составляет 10 - 20%, что соответствует ЧНБ в циклах с естественным зачатием [182, 206 - 209].

- После ВМИ пациентке рекомендовано назначить препараты прогестерона** или дидрогестерон** [210], [211].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

Не применимо

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

5.1 Рекомендации по исключению факторов риска для профилактики осложнений беременности

- Пациентке, получающей лечение бесплодия, аналогично беременной пациентке, должны быть даны рекомендации по отказу от курения [212, 213], [214].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Курение ассоциировано с различными акушерскими осложнениями [212, 213], [214], [215] и более низкой ЧНБ в программах ВРТ.

- Пациентке, получающей лечение бесплодия, аналогично беременной пациентке, должны быть даны рекомендации по отказу от приема алкоголя [216], [217].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Несмотря на отсутствие высоко доказательных данных негативного влияния малых доз алкоголя на акушерские и перинатальные осложнения, накоплено достаточное количество наблюдений о негативном влиянии алкоголя на течение беременности вне зависимости от принимаемой дозы алкоголя [216], [218 - 220], например алкогольный синдром плода и задержка психомоторного развития [217].

- Пациентке, получающей лечение бесплодия, аналогично беременной пациентке, должны быть даны рекомендации по правильному питанию, такие как отказ от вегетарианства [221] и снижение потребления кофеина [222 - 225].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Вегетарианство во время беременности увеличивает риск задержка роста плода [221]. Большое количество кофеина (более 300 мг/сут) увеличивает риск прерывания беременности и рождения маловесных детей [222 - 225].

- Пациентке, получающей лечение бесплодия, аналогично беременной пациентке, должны быть даны рекомендации по правильному питанию, такие как отказ от потребления рыбы, богатой метилртутью [226, 227], снижение потребления пищи, богатой витамином A (например, говяжей, куриной утиной печени и продуктов из нее) [228] и потребление пищи с достаточной калорийностью и содержанием белка, витаминов и минеральных веществ [229].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Большое потребление рыбы, богатой метилртутью (например, тунец, акула, рыба-меч, макрель) может вызвать нарушение развития плода [226, 227]. Здоровое питание во время беременности характеризуется достаточной калорийностью и содержанием белка, витаминов и минеральных веществ, получаемых в результате употребления в пищу разнообразных продуктов, включая зеленые и оранжевые овощи, мясо, рыбу, бобовые, орехи, фрукты и продукты из цельного зерна [229].

- Пациентке, получающей лечение бесплодия, аналогично беременной пациентке, должны быть даны рекомендации избегать потребления непастеризованного молока, созревших мягких сыров, паштета и плохо термически обработанных мяса и яиц, так как эти продукты являются источниками листериоза и сальмонеллеза [230], [231].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Самыми частыми инфекциями, передающимися с пищей, являются листериоз и сальмонеллез. Заболеваемость листериозом беременных женщин выше (12/100 000), чем в целом по популяции (0,7/100 000) [230].

5.2. Рекомендации по профилактике осложнений ВРТ

- С целью профилактики многоплодной беременности при проведении ПЭ пациентке рекомендовано переносить не более 2-х эмбрионов [182], [183].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Перенос > 2-х эмбрионов ассоциирован с высоким риском многоплодной беременности. Пациенткам с отягощенным акушерским анамнезом (невынашивание беременности, истмико-цервикальная недостаточность), патологией матки (однорогая матка, рубец на матке, миома матки и др.) и СПКЯ целесообразно переносить 1 эмбрион [10, 186].

- С целью профилактики СГЯ у пациентки с избыточным овариальным резервом рекомендовано назначать протокол овариальной стимуляции с антГнРГ (ганиреликс**, цетрореликс**) [120], [121], [160], [161], [232].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- С целью профилактики СГЯ у пациентки с избыточным овариальным резервом при овариальной стимуляции в программах ВРТ рекомендовано назначать низкие стартовые дозы гонадотропинов (фоллитропин альфа**, корифоллитропин альфа**, фоллитропин альфа + лутропин альфа**, фоллитропин бета, урофоллитропин, фоллитропин дельта, менотропины) [151], [151].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- С целью профилактики СГЯ у пациентки с чрезмерным ответом яичников на овариальную стимуляцию в качестве триггера финального созревания ооцитов рекомендовано назначать аГнРГ (бусерелин**, гозерелин**, трипторелин**) [157], [158].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

- С целью профилактики СГЯ у пациентки с чрезмерным ответом яичников на овариальную стимуляцию рекомендовано отменить ПЭ и провести криоконсервацию эмбрионов при их наличии в данном цикле овариальной стимуляции (провести сегментацию цикла) [160, 161].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- С целью профилактики кровотечений у пациентки, связанных с ТВП, рекомендовано проводить минимальное количество проколов стенки влагалища и яичников [233, 234].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- С целью профилактики гнойно-воспалительных осложнений у пациентки при возникновении инфекционных заболеваний рекомендовано отменить ПЭ и провести криоконсервацию эмбрионов при их наличии в данном цикле овариальной стимуляции (провести сегментацию цикла) [97].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

6. Организация оказания медицинской помощи

Пациентки с бесплодием наблюдаются в женских консультациях 2-го и 3-го уровня (кабинеты сохранения и восстановления репродуктивной функции женских консультаций, консультативно-диагностические отделения перинатальных центров, республиканских, краевых, областных, окружных родильных домов, центров охраны материнства и детства, центров охраны здоровья семьи и репродукции).

Обязательным условием является обследование и лечение обоих партнеров. Рекомендуемая длительность обследования, включая проведение лечебно-диагностической лапароскопии, для установления причин бесплодия не должна превышать более 6 месяцев с момента обращения пациентов в медицинскую организацию по поводу бесплодия.

При неэффективности лечения бесплодия в течение 12 месяцев при возрасте женщины до 35 лет или в течение 6 месяцев при возрасте женщины 35 лет и старше показано лечение с помощью ВРТ.

Длительность ожидания проведения ВРТ при получении направления для проведения ВРТ должна составлять не более 3-х месяцев с момента получения направления.

Показаниями для госпитализации в стационар при проведении программ овариальной стимуляции и/или ВРТ являются следующие осложнения:

- СГЯ средней или тяжелой степени;

- влагалищное кровотечение;

- внутрибрюшное кровотечение;

- осложнения после анестезии;

- травма тазовых органов;

- острые аллергические реакции на прием лекарственных препаратов;

- гнойно-воспалительные осложнения после ТВП яичников;

- тромбоэмболические осложнения;

- перекрут яичника.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

К факторам, влияющим на исход заболевания или состояния, относится мужское бесплодие.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Список литературы

1. Centers for Disease Control and Prevention. Reproductive health. Infertility.

2. Филиппов О.С. Причины и факторы развития бесплодия среди населения Сибири. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002; (3): 47.

3. Устинова Т.А., Артымук Н.В., Власова В.В., Пыжов А.Я. Бесплодие в Кемеровской области. Мать и дитя в Кузбассе. 2010; 1(40): 37 - 9.

4. Фролова Н.И., Белокриницкая Т.Е., Анохова Л.И. Распространенность и характеристика бесплодия у женщин молодого фертильного возраста, проживающих в Забайкальском крае. Acta Biomed Sci (Бюллетень ВСНЦ СО РАМН). 2014; 4(98): 54 - 8.

5. Даржаев З.Ю. Частота бесплодия в браке среди городского и сельского населения Республики Бурятия: результаты популяционного исследования. Фундаментальная и клиническая медицина. 2017; 2(4): 14 - 21.

6. Diagnostic evaluation of the infertile female: a committee opinion. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertility and Sterilit Vol. 103, No. 6, June 2015.

7. ASRM. Female age-related fertility decline. Committee Opinion No. 589. Fertility and