Клинические рекомендации Злокачественное новообразование бронхов и легкого (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2020

ID: КР30/1

URL

Профессиональные ассоциации

- - Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России" - Общероссийская общественная организация "Российское общество клинической онкологии"

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Ключевые слова

Список сокращений

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БОС-терапия - терапия с биологически обратной связью

КТ - компьютерная томография

ЛТ - лучевая терапия

МНО - международное нормализованное отношение

МРЛ - мелкоклеточный рак легкого

МРТ - магнитно-резонансная томография

НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

РОД - разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

УДД - уровень достоверности доказательств

УУР - уровень убедительности рекомендаций

ХТ - химиотерапия

ALK - anaplastic lymphoma kinase (киназа анапластической лимфомы)

AUC - area under curve - площадь под фармакологической кривой, расчет дозы карбоплатина по площади под фармакологической кривой производится по формуле Calvert (1989): доза карбоплатина = AUC x (клиренс креатинина + 25).

EGFR - epidermal growth factor receptor (рецептор эпидермального фактора роста)

PD1/PD-L1 - programmed cell death 1/programmed cell death 1 ligand (мембранный белок запрограммированной смерти клеток/его лиганд)

MEK - mitogen-activated protein kinase (внутриклеточная сигнальная молекула протеинкиназа, также известная как MAPK/ERK-киназа)

SCC - squamous cell carcinoma antigen (антиген плоскоклеточного рака)

ECOG PS - Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (шкала оценки общего состояния пациента Восточной объединенной онкологической группы)

EUS/EBUS - esophageal/endobronchial ultrasound (трансэзофагеальная/трансбронхиальная сонография)

Термины и определения

Рак легкого - злокачественное новообразование, берущее начало из эпителиальных клеток легкого.

Компьютерная томография - метод послойной внутренней диагностики.

Магнитно-резонансная томография - метод послойной внутренней диагностики, осуществляемой с помощью эффекта ядерного магнитного резонанса.

Позитронная эмиссионная томография - метод радионуклидной диагностики.

Ультразвуковая допплерография - неинвазивное исследование сосудов с помощью ультразвуковых волн.

Ультразвуковое исследование - неинвазивное исследование организма с помощью ультразвуковых волн.

Anaplastic lymphoma kinase - рецепторная тирозинкиназа из семейства инсулинзависимых рецепторов.

Ген BRAF - онкоген, который кодирует серин-треониновую протеинкиназу B-Raf.

CTLA4 - антиген цитотоксических T-лимфоцитов 4-го типа, также известен как CD152. Выполняет функции рецептора, лигандом служит молекула B7.1 или B7.2.

CYFRA 21-1 - цитокератиновый фрагмент.

Ген EGFR - протоонкоген, который кодирует внутриклеточный домен рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Ген ROS1 - онкоген, который кодирует рецепторную тирозинкиназу, родственную киназе анапластической лимфомы, а также ряду членов семейства инсулиновых рецепторов.

Блокатор CTLA4 - моноклональное антитело, блокирующее антиген цитотоксических T-лимфоцитов 4-го типа.

Блокатор PD1 - моноклональное антитело, блокирующее рецептор программируемой смерти 1.

Предреабилитация (prehabilitation) - реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения (хирургического лечения/химиотерапии/лучевой терапии).

I этап реабилитации - реабилитация в период специализированного лечения основного заболевания (включая хирургическое лечение/химиотерапию/лучевую терапию) в отделениях медицинских организаций по профилю основного заболевания.

II этап реабилитации - реабилитация в стационарных условиях медицинских организаций (реабилитационных центров, отделений реабилитации), в ранний восстановительный период течения заболевания, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений заболевания.

III этап реабилитации - реабилитация в ранний и поздний реабилитационные периоды, период остаточных явлений заболевания в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психотерапии, медицинской психологии, оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, дневных стационарах, а также выездными бригадами на дому (в том числе в условиях санаторно-курортных организаций), кабинетах логопеда (учителя-дефектолога).

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Рак легкого - собирательное понятие, объединяющее различные по происхождению, гистологической структуре, клиническому течению и результатам лечения злокачественные эпителиальные опухоли. Развиваются они из покровного эпителия слизистой оболочки бронхов, бронхиальных слизистых желез бронхиол и легочных альвеол [1, 2].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

У подавляющего большинства пациентов, страдающих от рака легкого (85 - 90%) развитие заболевания связано с курением, как активным, так и пассивным. Кроме того, к факторам риска можно отнести облучение (проведенную ранее лучевую терапию (ЛТ) по поводу других опухолей внутригрудной локализации), воздействие радона, асбеста, мышьяка [3].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

По заболеваемости рак легкого занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности - 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире.

В России в 2015 г. раком легкого заболели 55 157 человек [4]. От рака легкого ежегодно умирает больше пациентов, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых [5].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Злокачественное новообразование бронхов и легкого (C34)

C34.0 Злокачественное новообразование главных бронхов, киля трахеи, корня легкого

C34.1 Злокачественное новообразование верхней доли, бронхов или легкого

C34.2 Злокачественное новообразование средней доли, бронхов или легкого

C34.3 Злокачественное новообразование нижней доли, бронхов или легкого

C34.8 Поражение бронхов или легкого, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

C34.9 Злокачественное новообразование бронхов или легкого неуточненной локализации

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Международная гистологическая классификация (2015) [5]

8140/3 Аденокарцинома

8250/3 со стелющимся типом роста (lepidic) G-I

G18551/3 ацинарная G-II

8260/3 папиллярная G-III

8265/3 микропапиллярная

8230/3 солидная

8253/3 инвазивная муцинозная

8254/3 смешанная инвазивная муцинозная и немуцинозная

8480/3 коллоидная

8333/3 фетальная

8144/3 кишечного типа

Минимально-инвазивная аденокарцинома

8250/2 немуцинозная

8250/3 муцинозная

Преинвазивные опухоли

8250/0 Атипичная аденоматозная гиперплазия

Аденокарцинома in situ

8410/2 немуцинозная

8253/2 муцинозная

8070/3 Плоскоклеточный рак

8071/3 ороговевающий

8072/3 неороговевающий

8083/3 базалоидный

Преинвазивные опухоли

8070/2 Плоскоклеточная карцинома in situ

Нейроэндокринные опухоли

8041/3 Мелкоклеточный рак

8045/3 Комбинированный мелкоклеточный рак

8013/3 Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома

8013/3 Комбинированная крупноклеточная нейроэндокринная карцинома

Карциноидные опухоли

8240/3 Типичный карциноид

8249/3 Атипичный карциноид

8040/0 Диффузная идиопатическая легочная нейроэндокринная гиперплазия

8012/3 Крупноклеточная карцинома

8022/3 Плеоморфная карцинома

8032/3 Веретеноклеточная карцинома

8031/3 Гигантоклеточная карцинома

8980/3 Карциносаркома

8972/3 Легочная бластома

Другие неклассифицируемые опухоли

8082/3 лимфоэпителиомоподобная карцинома

8023/3 NUT-карцинома

Опухоли по типу опухолей слюнных желез

8430/3 Мукоэпидермоидная карцинома

8200/3 Аденокистозный рак

8562/3 Эпителиально-миоэпителиальная карцинома

8940/0 Плеоморфная аденома

Клинико-анатомическая классификация

Центральный рак легкого локализуется в бронхах (главном, промежуточном, долевом, сегментарном, субсегментарном). По направлению роста различают экзофитный (эндобронхиальный) рак, при котором опухоль растет в просвет бронха; эндофитный (экзобронхиальный) рак, при котором опухоль растет преимущественно в толщу легочной паренхимы; разветвленный рак с муфтообразным перибронхиальным ростом опухоли вокруг бронхов, а также опухоли со смешанным характером роста с преобладанием того или иного компонента [1, 2].

Периферический рак легкого локализуется в периферических отделах легкого.

Различают узловую форму опухоли, пневмониеподобный рак и рак верхушки легкого с синдромом Панкоста [1, 2].

Стадирование

Для определения стадии рака легкого используется классификация TNM (8-е издание, 2017) [6, 7] (табл. 1).

T - первичная опухоль.

Tx - первичная опухоль не может быть оценена или опухоль верифицирована путем обнаружения злокачественных клеток в мокроте или лаваже, при этом опухоль не визуализируется при бронхоскопии.

T0 - первичная опухоль не определяется.

Tis - карцинома in situ.

T1 - опухоль достигает 30 мм в диаметре или менее в наибольшем измерении, окружена легочной паренхимой или висцеральной плеврой, нет признаков инвазии проксимальнее долевого бронха при бронхоскопии (это значит, что опухоль не расположена в главном бронхе).

T1(mi) - минимально инвазивная аденокарцинома

T1a - опухоль 10 мм в диаметре или менее в наибольшем измерении

T1b - опухоль от 10 до 20 мм в диаметре в наибольшем измерении

T1c - опухоль от 20 до 30 мм в диаметре в наибольшем измерении

T2 - опухоль от 31 до 50 мм в диаметре в наибольшем измерении или опухоль в сочетании с вовлечением главного бронха, независимо от расстояния до карины, но без ее поражения; с поражением висцеральной плевры; с ателектазом или обструктивным пневмонитом, который располагается в прикорневых отделах, вовлекает часть легкого или все легкое

T2a - опухоль от 31 до 40 мм в диаметре в наибольшем измерении или опухоль, размер которой не может быть определен (например, если опухоль неотделима от ателектаза).

T2b - опухоль от 41 до 50 мм в диаметре в наибольшем измерении.

T3 - опухоль от 51 до 70 мм в диаметре в наибольшем измерении или прямая инвазия в грудную стенку (включая париетальную плевру и опухоли верхней борозды), диафрагмальный нерв, париетальный перикард, а также метастатические узлы (узел) в той же доле.

T4 - опухоль более 70 мм в диаметре в наибольшем измерении или поражение диафрагмы, средостения, сердца, крупных сосудов, трахеи, возвратного гортанного нерва, пищевода, тела позвонка, бифуркации трахеи, висцерального перикарда, а также метастатические узлы (узел) в других ипсилатеральных долях.

N - вовлечение регионарных лимфатических узлов

Nx - невозможно дать оценку регионарных лимфатических узлов.

N0 - нет метастазов в регионарных лимфатических узлах.

N1 - метастазы в ипсилатеральных перибронхиальных и/или ипсилатеральных корневых лимфатических узлах или метастазы во внутрилегочных лимфатических узлах, включая прямое поражение лимфатических узлов.

N2 - метастазы в ипсилатеральных медиастинальных и/или субкаринальных лимфатических узлах.

N3 - метастазы в контралатеральных медиастинальных, контралатеральных корневых, ипсилатеральных или контралатеральных любых лестничных или надключичных лимфатических узлах.

M - отдаленные метастазы.

M0 - нет отдаленных метастазов.

M1 - отдаленные метастазы есть.

M1a - опухолевые узлы в контралатеральном легком, опухолевое узелковое поражение плевры, метастатический плевральный или перикардиальный выпот

M1b - одиночный отдаленный опухолевый узел

M1c - множественные внелегочные метастазы в одном или нескольких органах.

Для уточнения локализации отдаленного метастатического очага (M) применяют дополнительную градацию:

При клинической оценке распространенности опухолевого процесса перед символами TNM ставится "c", а при патогистологической классификации - "p". Требования к определению категории pT, pN, pM аналогичны таковым для категории cT, cN, cM. Символ pN может быть оценен при исследовании не менее 6 лимфатических узлов, 3 из которых средостенные, из них 1 - бифуркационный.

Таблица 1. Стадирование рака легкого

Для мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) также применяется упрощенная классификация по степени распространенности: локализованная форма и распространенная форма. Локализованная форма характеризуется распространенностью опухолевого процесса в одном легком и средостении, в пределах гемиторакса и возможностью облучения одним полем.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клинические симптомы опухолевого поражения могут сочетаться с симптомами сопутствующих осложнений. Первичные симптомы - кашель, одышка, боль в груди, кровохарканье, общие симптомы - слабость, утомляемость, снижение аппетита. К клиническим проявлениям относятся также паранеопластические синдромы. Возможно и бессимптомное течение рака легкого.

2. Диагностика

Критерии установления диагноза: при наличии результатов комплексного обследования по оценки распространенности опухолевого процесса и морфологической верификации диагноз "рак легкого" считается доказанным. В случае если в силу каких-либо обстоятельств провести верификацию диагноза не представляется возможным, то, на основании клинико-рентгенологической картины, по решению консилиума может быть определена тактика лечения.

2.1. Жалобы и анамнез

Выраженность клинической симптоматики при раке легкого зависит от клинико-анатомической формы новообразования, его гистологической структуры, локализации, размеров и типа роста опухоли, характера метастазирования, сопутствующих воспалительных изменений в бронхах и легочной ткани [1].

Кашель при центральном раке легкого у большинства пациентов сухой, временами надсадный. С нарастанием обтурации бронха кашель может сопровождаться мокротой слизистого или слизисто-гнойного характера.

Кровохарканье может проявляться в виде прожилок алой крови в мокроте или в виде диффузно окрашенной мокроты.

Одышка выражена тем ярче, чем крупнее просвет пораженного бронха при центральном раке, или ее выраженность зависит от размера периферической опухоли, т.е. степени сдавления анатомических структур средостения, особенно крупных венозных стволов, бронхов и трахеи.

Боль в грудной клетке различной интенсивности на стороне поражения может быть обусловлена локализацией новообразования в плащевой зоне легкого, особенно при прорастании опухолью плевры и грудной стенки, а также наличием плеврального выпота или ателектаза легкого с признаками обтурационного пневмонита.

При наличии периферического рака верхушки легкого может наблюдаться симптомокомплекс, описанный Панкостом (H. Pancoast) в 1924 г. (боль в участке плечевого сустава и плеча, атрофия мышц предплечья, синдром Горнера). Рентгенологическими особенностями этой формы считают локализацию опухолевого узла в области верхушки, сравнительно быстрое прорастание в плевру, деструкцию I - II ребер, а иногда и поперечных отростков позвонков.

Синдром сдавления верхней полой вены (цианоз, отек лица, шеи, верхних конечностей, развитые подкожные венозные коллатерали на туловище) наиболее характерен для МРЛ, при котором часто наблюдается массивное поражение лимфатических узлов средостения и, как следствие, сдавление верхней полой вены.

Перечисленные симптомы и синдромы не патогномоничны для рака легкого и могут иметь место при неопухолевой легочной и общесоматической внелегочной патологии. Так, кровохарканье может наблюдаться при туберкулезе легкого и декомпенсированной кардиальной патологии, одышка - при хронических обструктивных заболеваниях легких, боли в грудной клетке - при воспалительных плевритах, радикулитах, межреберной невралгии, кашель - при простудных, вирусных инфекциях, туберкулезе и гнойных процессах в легких, а симптомы общей интоксикации присущи большой группе заболеваний.

У некоторых пациентов выявляются паранеопластические синдромы, связанные с гиперпродукцией гормонов (синдромы секреции адренокортикотропного, антидиуретического, паратиреоидного гормонов, эстрогенов, серотонина).

Рак легкого может сопровождаться тромбофлебитом, различными вариантами нейро- и миопатии, своеобразными дерматозами, нарушениями жирового и липидного обмена, артралгическими и ревматоидноподобными состояниями. Нередко проявляется остеоартропатией (синдромом Мари-Бамбергера), заключающейся в утолщении и склерозе длинных трубчатых костей голеней и предплечий, мелких трубчатых костей кистей и стоп, припухлости суставов (локтевых, голеностопных), колбовидном утолщении концевых фаланг пальцев кистей (синдроме "барабанных палочек") [1]. При периферическом раке верхушки легкого возможно появление синдрома Бернара-Горнера (птоза, миоза, энофтальма) в сочетании с болями в плечевом суставе и плече, прогрессирующей атрофией мышц дистальных отделов предплечья, обусловленными непосредственным распространением опухоли через купол плевры на плечевое сплетение, поперечные отростки и дужки нижних шейных позвонков, а также симпатические нервы [2].

Возможно бессимптомное развитие заболевания, при котором оно становится случайной рентгенологической находкой.

- При сборе анамнеза у всех пациентов рекомендуется обращать внимание на стаж курения и количество потребляемых сигарет, профессиональные вредности для верификации диагноза и определения адекватной лечебной тактики [1 - 3].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

2.2. Физикальное обследование

- Рекомендуется тщательный физикальный осмотр у всех пациентов, включающий пальпацию шейно-надключичных зон, оценка нутритивного статуса для верификации диагноза [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- Рекомендуется в целях дифференциальной диагностики на этапе установки диагноза и в целях оценки эффективности лечения определять уровень следующих онкомаркеров (в зависимости от гистологической структуры рака легкого):

- нейронспецифической енолазы при МРЛ [1];

- исследование уровня растворимого фрагмента цитокератина 19 (CYFRA 21.1) в крови, исследование уровня антигена плоскоклеточной карциномы (SCC) в крови;

- ракового эмбрионального антигена, исследование уровня растворимого фрагмента цитокератина 19 (CYFRA 21.1) в крови, уровня антигена аденогенных раков CA 125 в крови при аденокарциноме [10];

- исследование уровня растворимого фрагмента цитокератина 19 (CYFRA 21.1) в крови, исследование уровня антигена плоскоклеточной карциномы (SCC) в крови, ракового эмбрионального антигена при крупноклеточном раке [10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется пациенту с подозрением на рак легкого развернутый клинический и биохимический анализы крови (включая следующие показатели: глюкоза, креатинин, общий билирубин, альбумин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза), исследование свертывающей системы крови (включая оценку активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), фибриноген, международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время), общий анализ мочи на наличие системной воспалительной реакции и определение уровня ее выраженности, установление функционального статуса кроветворной, гемостатической, детоксикационной и выделительной систем [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При выявлении неплоскоклеточного (в том числе, диморфного) рака рекомендуется проведение молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене EGFR, BRAF V600E в биопсийном (операционном) материале (в том числе цитологическое); молекулярно-генетическое исследование транслокации генов ALK и ROS1. При отрицательных или неизвестных данных о наличии мутаций EGFR или транслокаций ALK следует проводить тестирование определение экспрессии белка PDL1 иммуногистохимическим методом (проводится для неплоскоклеточного и плоскоклеточного немелкоклеточного рака, только гистологический материал). Исследования проводятся для прогноза и определения тактики лечения болезни [9, 10]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: В настоящее время выделено несколько биомаркеров, которые помогают выделить подгруппу пациентов со значимым ответом на определенную терапию. Данные биомаркеры включают: ALK, ROS1 транслокацию генов, EGFR, BRAF V600E активирующие мутации и PD-L1 экспрессию. Молекулярно-генетическое тестирование может быть оправдано и в случаях плоскоклеточного рака или при затруднении (мало материала) в определении гистологического подтипа у некурящих молодых пациентов [9, 10].

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Рекомендуется всем пациентам с подозрением на рак легкого проведение компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки с внутривенным контрастированием от уровня выше верхней апертуры до уровня окончания реберных синусов (включая надпочечники) в целях оценки местной распространенности опухолевого процесса в грудной клетке, а также при динамическом наблюдении пациента после хирургического, лучевого и химиотерапевтического лечения [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: КТ - перспективный метод скрининга рака легкого, основной метод его дифференциальной диагностики и оценки местной распространенности опухолевого процесса в грудной полости. КТ также применяется для оценки динамики опухолевого процесса после хирургического, лучевого и химиотерапевтического лечения [8]. Внутривенное контрастирование повышает результативность КТ, особенно на этапе оценки местной распространенности опухоли и дифференциальной диагностики (исключения неопухолевых процессов).

При центральном расположении опухоли КТ позволяет выявить изменения в бронхах до развития воспаления легких и формирования обтурационного ателектаза. В сравнении с фибробронхоскопией точность КТ выше при перибронхиально расположенных образованиях и ниже - при поверхностных эндобронхиальных опухолях.

Периферическая опухоль может иметь вид одиночного очага различной плотности, полости распада или участка инфильтрации некруглой формы (пневмониеподобная форма рака). Реже уже на этапе первичной диагностики выявляется, что опухоль врастает в грудную стенку (кортикоплевральная форма), в средостение (медиастинальная форма), в верхнюю апертуру (опухоль Панкоста), представляет собой очаговую диссеминацию в легком.

В зависимости от плотности очаг периферического рака может быть солидного типа, частично солидного типа или очагом по типу "матового стекла". Солидный очаг чаще имеет бугристые и/или лучистые контуры, стенки дренирующего бронха утолщены, висцеральная плевра втянута в опухоль и локально утолщена.

Для дифференциальной диагностики может иметь значение накопление контраста в опухоли (при динамической КТ и КТ-перфузии).

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) как метод выявления солидных очагов оценивается неоднозначно, особенно в странах с высоким бременем туберкулеза. Очаг по типу "матового стекла" характерен для аденокарциномы с поверхностным ростом, в том числе in situ. Очаги по типу "матового стекла" увеличиваются медленнее солидных очагов; обычно ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой при таких очагах дает отрицательный результат. Субсолидный очаг имеет центральный солидный компонент и периферическую зону "матового стекла". Солидная часть очага ассоциируется с инвазивным ростом и имеет значение для определения прогноза и оценки T-стадии опухолевого роста.

Для определения поражения лимфатических узлов при раке легкого в ходе КТ используется единственный критерий - линейный размер по короткой оси. Лимфатический узел считается неувеличенным при размере < 10 мм. Увеличение лимфатического узла может быть обусловлено воспалительной гиперплазией, особенно при центральных формах. В неувеличенных лимфатических узлах могут быть обнаружены микроскопические метастазы, особенно при периферических опухолях. В целом КТ не является методом выявления метастазов в лимфатических узлах, но локализация увеличенных внутригрудных узлов или отсутствие их увеличения при наличии опухоли важны для определения показаний к инвазивным дигностическим процедурам.

КТ грудной полости позволяет выявить имеющиеся в зоне сканирования отдаленные метастазы (в легких, печени, надпочечниках, почках, костях и др.). КТ головного мозга позволяет выявить метастазы, но информативность исследования уступает магнитно-резонансной томографии (МРТ) с внутривенным контрастированием.

ПЭТ и ПЭТ-КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой имеет большое значение для выявления поражений регионарных лимфатических узлов и отдаленных метастазов.

- Рекомендуется пациентам с подозрением на рак легкого проведение бронхологического исследования (фибробронхоскопии) при центральном расположении опухолевого узла в легком или периферическом расположении новообразования, но с наличием "дренирующего" бронха с целью оценки локализации, распространенности опухолевого процесса и получения материала для патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала (в т.ч. цитологического исследования) [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: бронхологическое исследование относят к основным и обязательным методам диагностики рака легкого. Оно позволяет не только визуально исследовать гортань, трахею и все бронхи, непосредственно увидеть локализацию опухоли, определить границы ее распространения, косвенно судить об увеличении лимфатических узлов корня легкого и средостения, но и провести биопсию для гистологического исследования, получить материал (браш-биоптаты, мазки-отпечатки, соскоб или смыв из бронхиального дерева) для цитологического изучения, т.е. морфологически подтвердить диагноз и уточнить гистологическую структуру опухоли.

В последние годы все шире используются диагностические аппараты, объединяющие в себе возможности рентгеноэндоскопии, эндосонографии и флюоресцентной эндоскопии. Наиболее перспективным методом выявления скрытых микроочагов рака слизистой оболочки считается бронхоскопия аутофлюоресцентная, которая основана на эффекте аутофлюоресценции и при которой регистрируется концентрация в опухоли эндогенных фотосенсибилизаторов [1, 2].

- Рекомендуется пациентам с подозрением на рак легкого проведение биопсии трансторакальной под рентгенологическим или ультразвуковым контролем периферического образования в легком, если совокупность результатов перечисленных выше методов диагностики не позволяет верифицировать процесс, а вероятность злокачественной опухоли остается высокой. В случае неэффективности трансторакальной биопсии может быть использована торакоскопия для верификации диагноза [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется пациентам при подозрении на метастатическое поражение лимфатических узлов средостения (N 2 - 3) для оценки распространенности процесса трансбронхиальная или трансэзофагеальная пункция (EBUS/EUS), медиастиноскопия, торакоскопия [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: после интраоперационной торакоскопической ревизии и срочного патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала в зависимости от клинической ситуации операцию завершают удалением адекватного объема легочной ткани, а при злокачественном процессе дополняют ее медиастинальной лимфаденэктомией.

Диагностическую видеоторакоскопию проводят:

- при отсутствии результатов бронхологического и/или других исследований для получения морфологического материала из лимфатических узлов средостения или первичной опухоли у неоперабельных пациентов;

- с целью дифференциальной диагностики медиастинальной формы рака легкого и опухоли переднего средостения (в случае неинформативности трансторакальной биопсии);

- при экссудативном плеврите неясной этиологии;

- с целью стадирования рака легкого;

- при метастазах опухоли в легком и по плевре (при невозможности применения малоинвазивных методов диагностики).

- Рекомендуется пациентам с подозрением на рак легкого проведение ПЭТ-КТ для оценки распространенности процесса и уточнения статуса медиастинальных лимфатических узлов при невозможности получения биопсийного материала из лимфатических узлов средостения [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется всем пациентам с подозрением на рак легкого ультразвуковое исследование или КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием для уточнения распространенности заболевания [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется всем пациентам с подозрением на рак легкого ультразвуковое исследование шейно-надключичных зон для уточнения распространенности заболевания [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом рака легкого выполнение остеосцинтиграфии для уточнения распространенности заболевания и для контроля эффективности лечения [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом рака легкого МРТ или КТ головного мозга с внутривенным контрастированием с целью оценки распространенности опухолевого процесса, а также с целью динамического наблюдения пациента после хирургического, лучевого и химиотерапевтического лечения для контроля заболевания [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется пациенту с установленным диагнозом рака легкого ПЭТ-КТ для уточнения распространенности заболевания, если имеются подозрения на метастазы по данным КТ или МРТ, и если подтверждение их наличия принципиально меняет тактику лечения [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется всем пациентам с подозрением на рак легкого выполнение электрокардиографии для выявления сопутствующей патологии [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется при подготовке пациента к хирургическому, лучевому и химиотерапевтическому лечению с целью оценки функционального статуса по показаниям проводить дополнительное обследование: эхокардиографию, холтеровское мониторирование электрокардиограммы, исследование функции внешнего дыхания, сцинтиграфию легких, ультразвуковую допплерографию сосудов шеи и нижних конечностей, эзофагогастродуоденоскопию, консультации врача-кардиолога, врача-эндокринолога, врача-невролога и т.п. [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

2.5 Иные диагностические исследования

- Рекомендуется для уточнения морфологической формы рака легкого (аденокарцинома или плоскоклеточный рак) проведение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов или иммуноцитохимического исследования с моноклональными антителами [8, 10, 11].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется пациентам при проведении патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала тканей удаленного опухолевого препарата отражать в заключении следующие параметры для верификации диагноза:

1. состояние краев резекции;

2. гистологическое строение опухоли;

3. pT;

4. pN (с указанием локализации, общего числа исследованных и пораженных лимфатических узлов) [12, 13].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

3. Лечение

3.1. Лечение пациентов с немелкоклеточным раком легкого

Один из основных методов лечения рака легкого - хирургический. Объем операции определяется распространенностью опухолевого процесса, гистологической формой опухоли и функциональным состоянием пациента.

При карциноидных опухолях хирургический метод является основным. Карциноидные опухоли, особенно типичные формы, характеризуются менее агрессивным местным инфильтративным ростом и отдаленным метастазированием, чем другие (чаще встречающиеся) формы немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) - плоскоклеточный и железистый рак. Карциноиды развиваются чаще в крупных бронхах 1, 2 и 3-го порядка и характеризуются преимущественно экзофитным, внутрипросветным ростом, без распространения опухоли по стенке бронха, что чаще позволяет выполнить органосохраняющую радикальную операцию в объеме лоб-, билобэктомии с использованием резекции и реконструкции бронхов и трахеи или изолированную радикальную резекцию бронхов, трахеи и ее бифуркации с сохранением функции всего легкого.

Эндоскопическое, эндобронхиальное удаление карциноидных опухолей может быть проведено у пациентов без прорастания опухолью всей стенки бронха, у которых по тем или иным причинам нельзя провести радикальную резекцию легкого и бронха открытым способом или через торакоскопический доступ. При обследовании до операции всегда сложно установить истинную глубину поражения опухолью стенки бронха [14].

3.1.1. Принципы лечения пациентов с 0 - IIIA стадиями заболевания

Пациенты 0 - IIIA стадиями НМРЛ считаются операбельными с учетом функциональных показателей [1, 2].

- Пациентам с 0 - IIIA стадиями НМРЛ рекомендуется хирургическое лечение, с целью улучшения выживаемости у данных пациентов, при условии соблюдения требований к радикальной операции [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: стандартный объем операции включает анатомическую резекцию легкого (лобэктомию, билобэктомию) с ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией.

Торакоскопические операции при клинической I стадии рака легкого могут быть рекомендованы как стандартный вариант хирургического лечения наряду с обычными открытыми вмешательствами [15, 16].

- Не рекомендуется адъювантная ХТ и ЛТ пациентам с I стадией [10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам с I стадией НМРЛ при функциональной неоперабельности, высоком риске хирургических осложнений или отказе пациента от хирургического лечения рекомендуется радикальная ЛТ с целью улучшения выживаемости у данных пациентов [8, 10, 17].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Пациентам группы высокого риска с Ib стадией при размере опухоли > 4 см рекомендуется адъювантная химиотерапия (ХТ), с целью улучшения выживаемости у данных пациентов [18].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

- Пациентам со II стадией НМРЛ в случае невозможности проведения хирургического лечения рекомендуется химиолучевая терапия, или ЛТ, или ХТ с целью улучшения выживаемости у данных пациентов [8, 10, 17].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам с НМРЛ II стадии рекомендуется адъювантная лекарственная противоопухолевая терапия с целью улучшения выживаемости у данных пациентов (табл. 2). Предоперационное противоопухолевое лечение данной группе пациентов не рекомендуется, в связи с отсутствием доказательств влияния данного лечения на выживаемость данных пациентов [18 - 21].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

- Пациентам с распространенностью заболевания T1-2N0 в случае невозможности проведения хирургического лечения рекомендуется дистанционная лучевая стереотаксическая гипофракционная терапия (высокодозированное облучение) с использованием крупных доз за фракцию (РОД 10 - 18 Гр, СОД 50 - 54 Гр) с целью улучшения выживаемости у данных пациентов [8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: лечение проводится с использованием методов контроля дыхания.

- ЛТ рекомендуется пациентам с НМРЛ при нерадикальной операции (R+), так как уменьшает риск рецидива у данных пациентов [10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При исходно нерезектабельной опухоли у пациентов в удовлетворительном общем состоянии (0 - 1 балл по шкале ECOG, Приложение Г3) при IIIA стадии заболевания на 1-м этапе рекомендуется одновременная химиолучевая терапия; у пациентов с оценкой 2 балла по шкале ECOG предпочтительнее последовательное использование двух методов с целью улучшения выживаемости у данных пациентов [22].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

- Пациенты с IIIA стадией считаются потенциально операбельными, им рекомендуется комбинированное лечение с применением ХТ (хирургическое вмешательство + адъювантная ХТ) с целью улучшения выживаемости у данных пациентов [23].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Неоадъювантная ХТ (2 - 4 курса) рекомендуется операбельным пациентам с IIIA стадией с N2 (доказанной по данным патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала или ПЭТ-КТ) в качестве этапа комбинированного лечения [24].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Операцию рекомендуется выполнять через 3 - 8 нед. с момента последнего введения химиопрепаратов.

- Рекомендуются в рамках проведения неоадъювантной ХТ в зависимости от конкретной клинической ситуации следующие схемы комбинированной лекарственной терапии:

- Адъювантная ХТ рекомендуется пациентам во всех случаях N+ при отсутствии противопоказаний с целью улучшения выживаемости у данных пациентов [23].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Проведение ЛТ совместно с химиотерапией в послеоперационном периоде возможно у пациентов с pN2. Рекомендуется облучение лимфатических узлов средостения с СОД 50 - 54 Гр после R0-резекции и с СОД 54 - 60 Гр при R1-резекции или при прорастании в капсулу лимфатического узла с целью улучшения выживаемости у данных пациентов [8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Послеоперационная ЛТ не является стандартным подходом к лечению пациентов, она рекомендуется при резекции R+ и в индивидуальных случаях при высоком риске локального рецидива (IVC). Следует учитывать ослабленное состояние пациентов после операции [21, 177].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендованы в рамках проведения адъювантной ХТ в зависимости от конкретной клинической ситуации следующие схемы комбинированной лекарственной терапии:

3.1.2. Принципы лечения пациентов с IIIB стадией заболевания

- Пациентам с IIIB стадией НМРЛ на 1-м этапе рекомендуется одновременная химиолучевая терапия для достижения ремиссии [30, 22].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: планируемая СОД должна составлять не менее 60 Гр. Одновременная химиолучевая терапия дает лучшие результаты по сравнению с последовательной у пациентов с НМРЛ IIIB стадии, однако она более токсична и рекомендуется только пациентам в удовлетворительном общем состоянии (0 - 1 балл по шкале ECOG) [31]. При состоянии, оцениваемом в 2 балла по шкале ECOG, рекомендуется последовательное применение ХТ и ЛТ. Порядок применения методов лечения определяется индивидуально на основании клинических показаний и противопоказаний.

Дистанционная ЛТ

Первичная опухоль, пораженные лимфатические узлы

Конформная ЛТ (РОД 2 Гр, СОД 60 - 66 Гр (КТ, ПЭТ))

Регионарные лимфатические узлы

Конформная ЛТ (РОД 2 Гр, СОД 40 - 45 Гр (КТ, ПЭТ))

- Рекомендуются следующие режимы химиотерапии, для лечения IIIA, IIIB стадий НМРЛ в комбинации с лучевой терапией для достижения ремиссии:

- После завершения химиолучевой терапии пациентам, не имеющим признаков прогрессирования болезни (обследование может быть проведено непосредственно после окончания химиолучевой терапии) рекомендуется поддерживающая иммунотерапия дурвалумабом [37]. Препарат назначается в дозе 10 мг/кг в виде 60-минутной внутривенной инфузии каждые 2 нед. в течение не менее 12 мес., или до прогрессирования, или до развития непереносимой токсичности [10, 37].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

- При противопоказаниях к химиолучевому лечению рекомендуется пациентам проводить системную ХТ (см. 3.1.3.1 Химиотерапия 1-й линии) с целью улучшения выживаемости у данных пациентов [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

3.1.3. Принципы лечения пациентов с IV стадией заболевания

- Рекомендуется проводить противоопухолевое лекарственное лечение пациентам. Лечение пациентов с IV стадией НМРЛ следует расценивать как паллиативное, направленное на увеличение продолжительности жизни, улучшение ее качества и эффективный контроль симптомов болезни. Раннее начало противоопухолевой терапии, поддерживающей и сопроводительной симптоматической терапии увеличивает продолжительность жизни [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам с IV стадией рекомендуется назначать лечение с учетом предиктивных и прогностических факторов. (табл. 4) [38, 39].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При выявлении активирующих мутаций гена EGFR (19 и 21 экзоны) или транслокаций ALK, ROS1, мутации BRAF рекомендуется назначение таргетной терапии [38, 39, 58 - 64]. (см. 3.1.3.4 Молекулярно-направленная терапия: EGFR+, ALK/ROS1+, BRAF+).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При отсутствии драйверных молекулярно-генетических нарушений рекомендуется ХТ, химиоиммунотерапия или иммунотерапия в зависимости от ряда клинических и лабораторных параметров, в некоторых случаях с учетом уровня экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками (см. 3.1.3.1 Химиотерапия 1-й линии) [8].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

В таблице 4 указаны активные режимы 1-й линии комбинированной платинсодержащей химиотерапии немелкоклеточного рака легкого IV стадии, для лечения пациентов с НМРЛ. Рекомендации по их применению представлены ниже.

Таблица 4. Активные режимы 1-й линии комбинированной платинсодержащей химиотерапии немелкоклеточного рака легкого IV стадии

- Всем пациентам с IV стадией НМРЛ без активирующих мутаций в состоянии, оцениваемом в 0 - 2 балла по шкале ECOG (Приложение Г3), при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение комбинированной платиносодержащей ХТ (режимы представлены в таблице 4) [67 - 69].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: рекомендуется 4 курса ХТ при контроле роста опухоли (стабилизации, полном или частичном регрессе); число курсов может быть увеличено до 6 при нарастающем объективном эффекте и удовлетворительной переносимости [70]. При неплоскоклеточном РЛ при отсутствии признаков прогрессирования заболевания после 4 - 6 курсов лечения возможна поддерживающая терапия пеметрекседом**, или бевацизумабом**, или их комбинацией, если эти препараты входили в схему 1-й линии лечения. Рекомендуется для контроля эффективности лечения проводить обследование с использованием методов объективной визуализации (КТ, рентгенографии, МРТ, ПЭТ-КТ, сцинтиграфии костей скелета) до начала лечения, после каждых 2 курсов ХТ в сроки около 2 нед. от 1-го дня четного курса и далее 1 раз в 6 - 12 нед. с учетом клинических показаний. Представляется целесообразным применять тот же метод оценки, что и до начала лечения.

- Рекомендуется рассмотреть возможность проведения монохимиотерапии для лечения пациентов старше 65 лет или пациентов, состояние которых оценивается в 2 балла по шкале ECOG (Приложение Г3); в качестве минимального варианта лечения рассматривается терапия:

#этопозидом** [181]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5);

винорелбином** (прием внутрь или внутривенное введение), пеметрекседом** (при неплоскоклеточном НМРЛ), таксанами**, гемцитабином**, или моноиммунотерапия пембролизумабом** при уровне экспрессии PD-L1 > 50% [58], а также при PD-L1 > 1%, если ХТ непереносима, или комбинация этих препаратов с производными платины (предпочтительно с карбоплатином**) [72 - 74].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Таблица 5. Монохимиотерапия при НМРЛ

- Рекомендуется в случае метастатического поражения костей (литического и смешанного характера) назначать бисфосфонаты или деносумаб** (оптимально) в целях уменьшения болевого синдрома у пациентов [74, 75, 159].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3)

- Рекомендуется при угрозе перелома, либо с обезболивающей целью, паллиативная ЛТ на область симптомного метастатического поражения костей [76].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Новым направлением в лекарственном лечении пациентов с диссеминированным НМРЛ стала иммунотерапия, в частности терапия ингибиторами контрольных точек иммунного надзора.

В таблице 6 указаны режимы дозирования лекарственных препаратов, назначаемых в рамках иммунотерапии и иммунохимиотерапии, для лечения пациентов с НМРЛ. Рекомендации по их применению представлены ниже.

Таблица 6. Иммуно- и иммунохимиотерапия в первой линии лечения НМРЛ

- Рекомендуется пациентам в качестве иммунотерапии 1-й линии при отсутствии мутаций в генах EGFR или транслокации ALK/ROS1 при распространенном НМРЛ с экспрессией PD-L1 в >= 50% опухолевых клеток, пембролизумаб**. #Пембролизумаб** назначается в дозе 200 мг внутривенно, введение 30 мин. каждые 3 нед. [55].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

- При непереносимости платиносодержащей химиотерапии в качестве иммунотерапии 1-й линии при распространенном НМРЛ с экспрессией PD-L1 в >= 1% опухолевых клеток при отсутствии мутаций в генах EGFR или транслокации ALK/ROS1 рекомендуется #пембролизумаб** в дозе 200 мг внутривенно, введение 30 мин. каждые 3 нед. [55].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендуется комбинация иммунотерапии с ХТ пациентам с распространенным неплоскоклеточным НМРЛ с любым (или неизвестным) статусом PD-L1 в одном из двух режимов:

- пембролизумаб** 200 мг + пеметрексед** 500 мг/м2 + цисплатин** 75 мг/м2 (при непереносимости цисплатина** - карбоплатин** AUC 5, фактическая доза карбоплатина рассчитывается индивидуально, исходя из показателя креатинина в анализе крови пациента накануне проведения лечения) в/в капельно 1 раз в 3 нед.; 4 курса, в дальнейшем поддерживающая терапия пембролизумабом** и пеметрекседом** до прогрессирования или развития непереносимой токсичности только при неплоскоклеточном НМРЛ без активирующих мутаций [77];

- атезолизумаб** 1200 мг + #паклитаксел** 200 мг/м2 (для пациентов монголоидной расы - 175 мг/м2) + карбоплатин** AUC 6 + бевацизумаб** 15 мг/кг в/в капельно в 1-й день каждые 3 нед; 4 курса, в дальнейшем поддерживающая терапия атезолизумабом** и бевацизумабом** в прежних дозах до прогрессирования или развития непереносимой токсичности только при неплоскоклеточном НМРЛ. Перед началом применения данной комбинации пациенты с геномной мутацией EGFR или ALK должны получить таргетную терапию [56].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

- Пациентам с распространенным плоскоклеточным раком легкого с любым (или неизвестным) статусом PD-L1 может быть рекомендована комбинация иммунотерапии с ХТ в следующем режиме: пембролизумаб** 200 мг + #паклитаксел** 200 мг/м2 в 1-й день + карбоплатин** AUC 6 (расчет точной дозы указан выше) в 1-й день каждые 3 нед., 4 курса, в дальнейшем поддерживающая терапия пембролизумабом** до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [78].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: повторное назначение препаратов этого класса возможно во 2-й и 3-й линиях если 1-я линия иммунотерапии была завершена без признаков прогрессирования опухоли и/или без явлений непереносимой токсичности. Лечение проводится непрерывно до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

Химиотерапия 2-й линии может уменьшать выраженность симптомов рака легкого и увеличивать продолжительность жизни отдельных пациентов. Вторая линия ХТ применяется только при прогрессировании опухолевого процесса у пациентов. При выборе варианта лечения следует учитывать возможное влияние на качество жизни пациента с учетом сопутствующих заболеваний [79].

- После 1-й линии ХТ рекомендуется иммунотерапия моноклональными антителами к PD-(L) 1, если они не назначались в 1-й линии: ниволумабом** [80, 81], или атезолизумабом** [82] (независимо от уровня PD-L1), или пембролизумабом** при экспрессии PD-L1 в >= 1% опухолевых клеток [84]. Эффективность данных моноклональных антител возрастает (по сравнению с ХТ) с увеличением уровня экспрессии [83].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендуется ниволумаб** у пациентов плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ независимо от уровня экспрессии PD-L1 в виде 60-минутной инфузии в одном из трех дозовых режимов [80, 81, 161, 162]:

- 3 мг/кг каждые 2 нед;

- 240 мг каждые 2 нед;

- 480 мг каждые 4 нед.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендуется пембролизумаб** в дозе 200 мг каждые 3 нед. у пациентов с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ с экспрессией PD-L1 в >= 1% опухолевых клеток [84, 163, 182].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

- Атезолизумаб** рекомендуется для лечения пациентов плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ независимо от уровня экспрессии PD-L1 в одном из трех дозовых режимов:

- 1200 мг в/в каждые 3 нед;

- 840 мг в/в каждые 2 нед;

- 1680 мг в/в каждые 4 нед [82, 164].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: при отсутствии прямых сравнительных исследований по данным показаниям режимы лечения считаются клинически равноэффективными.

- У пациентов с аденокарциномой с прогрессированием в течение 6 мес. от начала ХТ 1-й линии предпочтительно рекомендуется назначение доцетаксела** (если он не применялся ранее) в комбинации с нинтеданибом** в следующем режиме: доцетаксел** 75 мг/м2 в 1-й день + нинтеданиб** по 200 мг 2 раза в сутки во 2 - 21-й дни; цикл 21 день [85].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: в отдельных случаях после отмены доцетаксела** из-за побочных эффектов только в случае объективного ответа или стабилизации болезни возможно продолжить нинтеданиб** (до прогрессирования).

- Рекомендуется назначение комбинаций с препаратами платины пациентам в общем удовлетворительном состоянии (0 - 1 балл по шкале ECOG, приложение Г3) при исчерпанных возможностях таргетного лечения при известных активирующих мутациях, без активирующих мутаций при длительном интервале без прогрессирования после 1-й платиносодержащей линии лечения [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется монотерапия пеметрекседом**, или доцетакселом**, или гемцитабином**, или винорелбином**, или иммунотерапия ослабленным пациентам (в состоянии, оцениваемом в 2 балла по шкале ECOG) до клинического прогрессирования, если эти препараты не использовались в 1-й линии для достижения ремиссии и продления жизни [50, 52, 86].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Назначение 3-й и последующих линий терапии рекомендуется пациентам в удовлетворительном общем состоянии (0 - 1 балл по шкале ECOG) при наличии не использованных ранее вместе опций терапии с принципиально другим механизмом противоопухолевого эффекта для достижения ремиссии и продления жизни [8, 10].

Уровень достоверности доказательств - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется #эрлотиниб** 150 мг/сут или #афатиниб** 40 в сутки пациентам без активирующих мутаций в гене EGFR, если имеются противопоказания к иммунотерапии и ХТ для достижения ремиссии и продления жизни [88 - 91, 165, 166].

Уровень достоверности доказательств - A (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: необходимо отметить, что клиническая эффективность данных лекарственных препаратов у данной группы пациентов ниже, чем иммунотерапии и ХТ.

EGFRALKROS1BRAF

В таблице 7 указаны режимы дозирования таргетных лекарственных препаратов для лечения пациентов с НМРЛ. Рекомендации по их применению представлены ниже.

Таблица 7. Таргетные препараты для лечения пациентов с НМРЛ

- Рекомендуется молекулярно-направленная терапия всем пациентам, имеющим в опухоли соответствующую молекулярную мишень для ее применения с целью достижения максимальной эффективности [91].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется пациентам непрерывное проведение молекулярно-направленной (таргетной) терапии до появления клинических признаков прогрессирования процесса, однако при локальном прогрессировании (олигометастатический процесс, например, в головном мозге) рекомендуется продолжение лечения ингибиторами протеинкиназ с одновременной ЛТ (стереотаксической или на весь объем головного мозга) или хирургическим удалением солитарного очага с целью достижения максимального эффекта [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется регулярный контроль эффективности лечения пациентов с применением молекулярно-направленной терапии - 1 раз в 2 - 3 мес. или по клиническим показаниям [92 - 94].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендуются пациентам с мутациями гена EGFR в 19 или 21 экзонах в качестве терапии 1-й линии ингибиторы тирозинкиназы EGFR: гефитиниб**, эрлотиниб** [94],

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

- также данным пациентам рекомендуются афатиниб** [95], осимертиниб** [96].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: при выявлении мутации EGFR в 19(Del) экзоне назначение афатиниба** в 1-й линии лечения позволяет увеличить общую выживаемость в сравнении с ХТ [60].

Афатиниб** и осимертиниб являются препаратами выбора при редких мутациях в гене EGFR.

При выявлении мутации EGFR (19, 21 экзоне) назначение осимертиниба в I линии лечения позволяет увеличить общую выживаемость в сравнении с гефитинибом** и эрлотинибом** [157].

Если мутация EGFR выявлена после начала ХТ 1-й линии, ХТ рекомендуется завершить (при эффективности - после 4 курсов) и перейти на ингибиторы протеинкиназы EGFR.

- При системном прогрессировании опухолевого процесса с мутацией EGFR на фоне 1-й линии таргетной терапии рекомендуется оценить возможность ребиопсии или исследования плазмы с целью уточнения механизма резистентности для определения дальнейшей тактики лечения [168, 169].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 4)

- При выявлении мутации EGFR T790M всем пациентам рекомендуется назначение осимертиниба с целью достижения максимального эффекта [60, 96].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: в качестве альтернативы (при невозможности своевременного назначения осимертиниба, а также при отсутствии мутации T790M) рекомендуется проведение ХТ с включением платиносодержащих дуплетов (см. 1-ю линию ХТ) или химиоиммунотерапии (атезолизумаб** 1200 мг + #паклитаксел** 200 мг/м2 (для пациентов монголоидной расы - 175 мг/м2) + карбоплатин** AUC 6 фактическая доза карбоплатина** рассчитывается индивидуально, исходя из показателя креатинина в анализе крови пациента накануне проведения лечения) + бевацизумаб** 15 мг/кг в/в капельно в 1-й день каждые 3 нед., 4 курса, в дальнейшем поддерживающая терапия атезолизумабом** и бевацизумабом** в прежних дозах до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [38, 39].

У пациентов с активирующими мутациями EGFR назначение во 2-й линии ингибиторов контрольных точек моноклональных антител не увеличивает общую выживаемость по сравнению с доцетакселом**, однако эти данные получены при подгрупповом анализе, включавшем небольшое число пациентов; иммунотерапия анти-PD-1-препаратами не уступает монотерапии доцетакселом** по эффективности и имеет преимущества по переносимости в этой подгруппе. Таким образом, моноклональные антитела могут быть рекомендованы для 3-й и 4-й линий терапии.

- При выявлении транслокации ALK в опухоли в качестве 1-й линии лечения НМРЛ рекомендуется один из трех препаратов: алектиниб, или церитиниб**, или кризотиниб**. Лечение проводится до клинического прогрессирования или развития непереносимой токсичности [8, 62 - 64, 97, 98].

- кризотиниб** по 250 мг 2 раза в внутрь;

- алектиниб по 600 мг 2 раза в внутрь;

- церитиниб** 450 мг/ внутрь.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: при выявлении транслокации ALK после начала 1-й линии ХТ рекомендовано завершить запланированный объем лечения (если нет прогрессирования) и перейти на таргетную терапию.

- Рекомендуется пациентам с транслокацией ALK при прогрессировании на фоне терапии кризотинибом** 2-я линия таргетной терапии церитинибом** или алектинибом [8, 62, 63].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в качестве альтернативы при невозможности своевременного назначения ингибиторов протеинкиназ ALK 2-го поколения показана ХТ.

Если в 1-й линии лечения применялся церитиниб**, показана ХТ или алектиниб.

- Рекомендуется пациентам таргетная терапия кризотинибом** при выявлении транслокации в гене ROS1 [8, 170 - 172]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- При прогрессировании на таргетной терапии кризотинибом** рекомендуется платиносодержащая ХТ [8, 10] или таргетная терапия ROS1-ингибиторами последующих поколений.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При мутации BRAF V600E рекомендуется режим 1-й линии терапии - комбинация BRAF/MEK-ингибиторов: #дабрафениба** 150 мг 2 раза в сутки внутрь ежедневно и #траметиниба** 2 мг/сут внутрь ежедневно до клинического прогрессирования или развития непереносимой токсичности [173, 174]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3)

- При выявлении мутации BRAF V600E после начала 1-й линии ХТ целесообразно ее продолжение до 4 циклов, при прогрессировании рекомендуется соответствующая таргетная терапия [175, 176].

Уровень убедительности рекомендаций - 4 (уровень достоверности доказательств - C)

Комментарии: в отдельных случаях при невозможности определения активирующих мутаций гена EGFR в опухоли или в плазме как при аденокарциноме, так и плоскоклеточном раке легкого может быть рекомендована молекулярно-направленная терапия эрлотинибом** [90]. При эффективности/стабилизации рекомендуется продолжение лечения до клинического прогрессирования.

Это частое проявление прогрессирования рака легкого, в основном аденокарциномы (до 30%) [5, 52, 70, 71, 99].

- Рекомендуется локальное лечение пациентов при выявлении в головном мозге единичных метастазов без выраженных клинических проявлений: оперативное удаление и/или стереотаксическая радиотерапия/радиохирургия [100, 101]. Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: добавление к локальному лечению ЛТ на весь объем головного мозга улучшает интракраниальный контроль [102].

- При множественном церебральном метастатическом поражении рекомендуется пациентам ЛТ на весь объем головного мозга [103].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

- При бессимптомном метастатическом поражении вещества головного мозга у пациентов с высоким (более 50%) уровнем экспрессии PD-L1 в 1-й линии терапии рекомендуется применение моноклонального тела пембролизумаба** для достижения ремиссии [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При бессимптомном метастатическом поражении вещества головного мозга у пациентов с активирующими мутациями EGFR, транслокации ALK, ROS1 рекомендуется начинать лечение с ингибиторов протеинкиназ для увеличения выживаемости пациентов [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: в 1-й линии терапии осимертиниб**, алектиниб**, церитиниб** обладают преимуществом в отношении интракраниального контроля и выживаемости без прогрессирования по сравнению с ингибиторами протеинкиназ 1-го поколения при классических мутациях. Афатиниб** продемонстрировал эффективность в том числе при редких мутациях EGFR с метастазами в головном мозге.

- При симптомных метастазах в головном мозге рекомендуется назначение высоких доз глюкокортикостероидов (#дексаметазона** до 16 мг/сут) для уменьшения отека вещества мозга; при неэффективности глюкокортикостероидов в рекомендованной дозе дальнейшее повышение дозы не рекомендуется; это свидетельствует о неблагоприятном прогнозе [104].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Принципы лечения олигометастатического НМРЛ

Под олигометастатической болезнью понимают выявление 1 отдаленного метастаза НМРЛ легкого (до 3 в головном мозге) в процессе обследования по поводу первичного опухолевого процесса (синхронное выявление) или при динамическом наблюдении после завершения лечения (метахронное выявление).

- При синхронном выявлении рекомендуется оценить возможности локального воздействия на первичную опухоль. При распространенности первичной опухоли T1-3N0-1 применяют локальные методы лечения (назначают операцию или ЛТ) как в отношении первичного очага, так и солитарных метастазов. При невозможности использования локальных методов рекомендуют лекарственную терапию, принципы которой изложены выше. При выявлении метастазов в лимфатических узлах средостения (N2+) и их морфологическом подтверждении одним из вышеуказанных способов (путем биопсии под контролем EBUS/EUS, медиастиноскопии, торакоскопии), пациентам рекомендуется проведение лекарственной противоопухолевой терапии независимо от индекса T (см. 3.1.3 Принципы лечения пациентов с IV стадией заболевания) [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При метахронном выявлении олигометастазов и отсутствии признаков рецидива первичной опухоли рекомендуется проведение пациентам хирургического лечения или ЛТ (стереотаксической) в соответствии с общими принципами. Удаление солитарного метастаза может быть рекомендовано при его локализации в головном мозге, надпочечнике, оперированном или противоположном легком, грудной стенке. При невозможности локального воздействия рекомендуется проведение лекарственного противоопухолевого лечения с учетом гистологического подтипа и молекулярно-биологических характеристик опухоли (см. 3.1.3 Принципы лечения пациентов с IV стадией заболевания) для увеличения выживаемости пациентов [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

3.1.4. Аспекты хирургического лечения

Хирургическое лечение пациентов с раком легкого в радикальном варианте подразумевает удаление органа (пневмонэктомию) или его анатомическую резекцию (билобэктомию, лобэктомию, сегментэктомию) с очагом болезни, внутрилегочными, корневыми и средостенными лимфатическими узлами (систематическую ипсилатеральную медиастинальную лимфодиссекцию). При типичных центральных карциноидных опухолях возможно проведение изолированной резекции и реконструкции бронха с полным сохранением функции легких [1, 2].

Медиастинальная лимфодиссекция (удаление клетчатки с лимфатическими узлами регионарных зон метастазирования) является обязательным этапом операции независимо от объема удаляемой легочной ткани [1]. Цель медиастинальной лимфодиссекции - превентивное удаление клетчатки и лимфатических узлов средостения. Операция должна выполняться острым способом, возможно применение современных коагуляционных технологий.

Стандартным объемом операции на лимфатических путях средостения следует считать систематическую медиастинальную ипсилатеральную лимфодиссекцию, выполняемую вне зависимости от объема удаления легочной паренхимы и величины лимфатических узлов [1].

В процессе операции справа широко открывается правый отдел средостения, обнажается правая и передняя поверхность трахеи (в том числе в области бифуркации трахеи с визуализацией левого главного бронха), для этого верхняя полая вена отводится кнутри. Верхней границей является обнаженный брахиоцефальный артериальный ствол аорты, левой - правая полуокружность восходящей аорты, нижней - трахеобронхиальный угол. Следует сохранить основной ствол блуждающего нерва. Обязательно удаляется клетчатка переднего средостения и визуализируется проксимальный отдел левой брахиоцефальной вены.

Операция слева подразумевает удаление парааортальных, субаортальных, левых нижних паратрахеальных лимфатических узлов, обнажение верхней полуокружности аорты и удаление клетчатки по ходу начальных отделов общей сонной и подключичной артерий. При наличии показаний перевязка (пересечение) связки боталлова протока позволяет удалить претрахеальные лимфатические узлы, выполнить частичную ревизию правой паратрахеальной области. Возможно широкое рассечение медиастинальной плевры и удаление клетчатки переднего средостения с визуализацией левой брахиоцефальной вены на всем протяжении.

Независимо от стороны операции удаляют бифуркационные, параэзофагеальные и лимфатические узлы легочной связки соответствующих сторон.

Сверхрасширенная медиастинальная лимфодиссекция (систематическая), т.е. операция, объем которой больше описанного (стандартного), подразумевает использование трансстернального доступа с удалением паратрахеальной клетчатки справа и слева, в том числе выше слияния правой и левой брахиоцефальных вен и надключичных областей. Такая операция не может быть рекомендована к широкому применению в практике, ее целесообразность требует специального обсуждения [1].

По характеру выполнения операции подразделяют на радикальные и паллиативные. Под радикальной операцией (R0) подразумевают онкологически обоснованное удаление пораженного органа или его резекцию в пределах здоровых тканей с клетчаткой и лимфатическими узлами зон регионарного метастазирования, включая средостенные [1, 2].

Радикальность вмешательства подтверждают интраоперационно результатами срочного и планового морфологического исследований тканей по краю резекции.

Операцию считают паллиативной при микроскопическом (R1) выявлении опухолевых клеток по линии резекции бронха, сосудов, легочной ткани, дополнительно резецированных структур и органов, а также визуально (R2) определяемой опухоли в оставшейся части легкого, органах и структурах средостения, плевре, при опухолевом плеврите или перикардите, неполном удалении метастатических внутригрудных лимфатических узлов [1, 2, 12, 15, 16, 106 - 108].

В последние годы широкое применение при клинической I стадии болезни получили анатомические резекции легкого с медиастинальной лимфодиссекцией с использованием малоинвазивных хирургических доступов. Непосредственные результаты таких вмешательств превосходят результаты торакотомических операций, а онкологические результаты не уступают результатам вмешательств с использованием открытых доступов [15, 16, 107, 108].

Рекомендации по определению объема хирургического вмешательства представлены ниже.

- Минимальным онкологически обоснованным объемом операции у пациентов рекомендуется считать лобэктомию, билобэктомию или пневмонэктомию с ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией для увеличения выживаемости пациентов [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При периферических опухолях размером до 2 см и низких функциональных кардиореспираторных резервах рекомендуется выполнение пациентам анатомической сегментэктомии легкого для увеличения выживаемости пациентов [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Сублобарные резекции (атипичная резекция, сегментэктомия) пациентам не рекомендуются [109].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Исключение составляют пациенты с типичными карциноидными опухолями легких и бронхов. Биологические особенности этих редких опухолей, их преимущественно эндобронхиальный рост позволяют проводить органосохраняющие операции в объеме лобэктомии или сегментэктомии с резекцией и реконструкцией бронхов, изолированные резекции бронхов или бифуркации трахеи с сохранением всей функционирующей ткани легких и удовлетворительными отдаленными результатами [14].

3.1.5. Лекарственное противоопухолевое лечение

Адъювантная терапия

Адъювантная ХТ проводится в дополнение к локальным (хирургическому и лучевому) методам лечения и позволяет снизить риск рецидива болезни. При планировании адъювантной ХТ необходимо оценить стадию заболевания, прогноз, ожидаемую пользу, наличие сопутствующих заболеваний, возможные осложнения и их влияние на качество жизни, а также учесть предпочтения пациента. Возраст сам по себе не является ограничением при отсутствии противопоказаний, связанных с наличием сопутствующих заболеваний.

При опухолях небольших размеров и отсутствии регионарных метастазов, что является прогностически благоприятным, адъювантная ХТ обладает минимальной эффективностью.

При проведении адъювантной ХТ следует использовать стандартные режимы с соблюдением оптимальной дозовой интенсивности, по возможности избегать необоснованных редукций доз препаратов, увеличения интервалов между курсами, уменьшения числа курсов.

- Адъювантную ХТ рекомендуется начинать не позднее 8 нед. после операции при восстановлении пациента (при состоянии, оцениваемом в 0 - 1 балла по шкале ECOG, Приложение Г3) с целью улучшения выживаемости у данных пациентов, с использованием любых платиносодержащих комбинаций с включением химиопрепаратов 3-го поколения или #этопозида**, всего проводится 4 цикла лечения (см. табл. 2) с целью улучшения выживаемости у данных пациентов. Наиболее изученными и часто применяемыми комбинациями являются сочетания винорелбина** и цисплатина**, гемцитабина** и цисплатина**, паклитаксела** и карбоплатина** [20, 26, 29].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

- При неплоскоклеточном НМРЛ рекомендуется применение следующего режима: пеметрексед** + цисплатин** с целью улучшения выживаемости у данных пациентов. При противопоказаниях к назначению цисплатина** используется карбоплатин** [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Таргетная терапия в адъювантном режиме не рекомендуется.

- В случае невозможности проведения хирургического лечения и/или ЛТ или отказа пациента от нее, паллиативную ХТ рекомендуется применять как самостоятельный метод (см. 3.1.3 Принципы лечения пациентов с IV стадией заболевания) с целью улучшения качества жизни и выживаемости у данных пациентов [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

3.1.6. Паллиативная, в том числе лучевая, терапия и симптоматическая терапия

- Паллиативная ЛТ пациентам рекомендуется на любых этапах заболевания для локального контроля солитарных метастазов, для симптоматического лечения (устранения болевого синдрома, кровохарканья, обструкции) и улучшения качества жизни пациентов [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При экссудативном плеврите и/или перикардите с клинически значимым ухудшением состояния пациента рекомендуется проведение пункции плевральной полости или пункции перикарда для симптоматического лечения и улучшения качества жизни пациентов [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При легочном кровотечении рекомендуется рассмотреть вопрос о паллиативном хирургическом лечении; при невозможности его выполнения рекомендуется консервативная гемостатическая терапия для коррекции данного осложнения [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При массивном распаде опухоли, вторичной пневмонии рекомендуется рассмотреть вопрос о паллиативной операции для коррекции данного осложнения [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется адекватное медикаментозное обезболивание всех пациентов с болевым синдромом для коррекции данного осложнения и улучшения качества жизни данных пациентов. Степень болевого синдрома оценивается по шкале интенсивности боли (см. Приложение Г1, Г2) [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: целью так называемой "наилучшей поддерживающей терапии" (best supportive care) является профилактика возникновения, облегчение симптомов заболевания и поддержание качества жизни пациентов и их близких независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии.

3.2. Лечение пациентов с мелкоклеточным раком легкого

- Рекомендуется лечение пациентов с МРЛ: оперативное лишь при I стадии (IA и IB) и в отдельных случаях при II стадии с обязательной адъювантной ХТ по следующей схеме: этопозид** + цисплатин** (или этопозид** + карбоплатин**), 4 курса с интервалом в 3 - 4 нед. [110, 111].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- При локализованном МРЛ (не выходящем за пределы одной половины грудной клетки) в качестве стандарта лечения рекомендуется пациентам химиолучевая терапия [8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: существуют 2 варианта химиолучевой терапии: 1-й вариант - одновременное применение ХТ и ЛТ, при котором лечение начинается с ХТ по схеме этопозид** + цисплатин**, а ЛТ на область опухоли и средостения присоединяется не позднее 2-го курса ХТ ("ранняя" ЛТ) или после 3-го ("поздняя" ЛТ). Отмечено недостоверное преимущество "ранней" ЛТ над "поздней" [113]. При 2-м варианте применяют ХТ и ЛТ последовательно: проводят 2 - 4 курса ХТ, а после их окончания начинают ЛТ.

ЛТ проводится в дозе 2 Гр 5 дней в неделю. В объем облучения включают опухоль, пораженные лимфатические узлы средостения, а также весь объем средостения до контралатерального корня. Надключичные области включаются в объем облучения только при наличии метастазов. СОД - 60 Гр на опухоль и 46 Гр на средостение. Возможно гиперфракционирование ЛТ - облучение 2 раза в день с интервалом 4 - 6 ч между фракциями по 1,5 Гр до СОД 45 Гр, которое незначительно увеличило выживаемость ценою значительного увеличения числа эзофагитов III - IV степени [114].

- При распространенной стадии МРЛ рекомендуется системное лекарственное лечение (табл. 5). В качестве стандарта 1-й линии ХТ пациентов в объективном состоянии, оцениваемом в 0 - 2 балла по шкале ECOG, используется режим этопозид** + цисплатин** и альтернативная схема (#иринотекан** + цисплатин**) [115].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: режимы ХТ этопозид** + цисплатин** и #иринотекан** + цисплатин** демонстрируют равную непосредственную эффективность и одинаковые отдаленные результаты. При использовании режима #иринотекан** + цисплатин** чаще отмечается диарея (15,4% против 0,5%) и рвота (10,9% против 4,4%), при использовании режима этопозид** + цисплатин** чаще отмечается нейтропения (59,6% против 38,1%) [115]. При наличии противопоказаний цисплатин** заменяется на карбоплатин** [116].

Таблица 5. Рекомендуемые режимы химиотерапии при мелкоклеточном раке легкого

В случае необходимости оказания "срочной" помощи пациенту с выраженным синдромом сдавления верхней полой вены рекомендуется применение схемы CAV в 1-й линии лечения.

- При отсутствии противопоказаний к иммунотерапии у пациентов в удовлетворительном состоянии (0 - 1 балл по шкале ECOG) рекомендуется химиоиммунотерапия: этопозид** + карбоплатин** в комбинации с атезолизумабом** и последующей поддерживающей терапией атезолизумабом** [117].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: режим химиоиммунотерапии обладает достоверным преимуществом в отношении общей выживаемости по сравнению с ХТ. При этом на основании подгруппового анализа установлено, что назначение данной схемы нежелательно при метастатическом поражении головного мозга и множественных метастазах в печени. Обычно проводится 4 - 6 циклов ХТ 1-й линии с интервалами 3 нед. между циклами. Введение атезолизумаба** начинается с 1-м циклом ХТ по схеме этопозид** + карбоплатин** и продолжается после завершения ХТ каждые 3 нед. до прогрессирования болезни.

- Рекомендуется пациентам проведение консолидирующего курса ЛТ на область первичной опухоли и лимфатические узлы средостения (РОД 3 Гр, СОД 30 Гр) после завершения любой схемы ХТ при достижении полной регрессии при диссеминированном МРЛ [118].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

- Профилактическое облучение мозга, ввиду высокого риска появления метастазов в мозге (до 70%), рекомендуется пациентам, после достижения полной или частичной ремиссии при локализованном процессе и полной ремиссии при распространенном МРЛ после завершения основного лечения. Суммарная доза профилактического облучения мозга - 25 Гр (10 сеансов по 2,5 Гр в день) [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Профилактическое облучение мозга увеличивает продолжительность жизни пациентов с МРЛ.

- При дальнейшем прогрессировании заболевания или плохой переносимости 1-й линии терапии рекомендуются к использованию схемы 2-й и 3-й линий (CAV или топотекан [119, 120]), а также паллиативная ЛТ. Альтернативные схемы 2-й и 3-й линий:

- #иринотекан** [120] или #паклитаксел** в монорежиме [183, 184],

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- или ниволумаб** [122] в монорежиме.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3)

- При наличии метастазов в головном мозге рекомендуется проведение ЛТ пациентам на весь мозг в СД - 30 - 40 Гр [125].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

4. Реабилитация

4.1. Предреабилитация

- Пациентам перед проведением оперативного вмешательства рекомендуется проведение физической предреабилитации, которая значительно улучшает функциональное состояние дыхательной мускулатуры и биомеханику дыхания, что увеличивает вентиляционную способность легких, повышает бронхиальную проходимость, ускоряет функциональное восстановление дыхательной системы, значительно сокращает сроки пребывания в стационаре после операции, а также снижает частоту развития осложнений и летальных исходов на фоне лечения онкологического заболевания [126].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: аэробная направленность физической предреабилитации улучшает крово- и лимфообращение, вентиляционную активность легких, повышает толерантность к физическим нагрузкам, а также качество жизни [127].

- Пациентам перед проведением оперативного вмешательства рекомендуется выполнение комплекса физических упражнений на этапе предреабилитации 5 - 7 дней в неделю в течение 1 - 10 нед., что достоверно увеличивает жизненную емкость легких на 630 мл и объем форсированного выдоха на 420 мл, а также сокращает продолжительность госпитального лечения на 4,83 дня и риск развития послеоперационных осложнений на 45% [128].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: эффективное применение дыхательной гимнастики в ходе предреабилитации снижает частоту послеоперационных легочных осложнений и сокращает срок пребывания в стационаре [129].

4.2. Первый этап реабилитации после хирургического лечения

- Пациентам в раннем послеоперационном периоде рекомендуется использовать тактику fast track rehabilitation ("быстрый путь") и ERAS (early rehabilitation after surgery - медицинская реабилитации пациента, перенесшего операцию по поводу онкологического заболевания), включающую комплексное обезболивание, раннее энтеральное питание, отказ от рутинного применения зондов и дренажей, раннюю мобилизацию пациентов в 1-е сутки после операции [129, 130].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: данная тактика снижает риск ранних послеоперационных осложнений, уменьшает длительность пребывания в стационаре и частоту повторных госпитализаций [131]. Кроме того, ранняя мобилизация в комплексе с применением антикоагулянтов и эластической компрессии нижних конечностей способствует профилактике тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде [131].

- Пациентам после проведения лобэктомии рекомендуется рассматривать возможность кинезиологического тейпирования, которое достоверно снижает интенсивность болевого синдрома в послеоперационном периоде [132].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

- Пациентам после проведения лобэктомии рекомендуется глубокая высокочастотная осцилляция и вибрационный массаж грудной клетки, проводимые в раннем послеоперационном периоде, которые увеличивают объем форсированного выдоха в раннем послеоперационном периоде, способствуя возрастанию парциального давления кислорода в артериальной крови [133].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

4.3. Второй этап реабилитации после хирургического лечения

- Пациентам, перенесшим оперативные вмешательства по поводу рака легких, рекомендуется адекватная физическая активность, чередование аэробных и анаэробных нагрузок, сочетание дыхательных статических и динамических упражнений с целью улучшения показателей внешнего дыхания, повышения общей физической работоспособности, расширения адаптивных возможностей организма, улучшения качества жизни пациентов [134, 136]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам, перенесшим оперативные вмешательства по поводу рака легких, рекомендуются регулярные занятия лечебной физкультурой, которая улучшает функцию внешнего дыхания, увеличивает выносливость, положительно влияет на психологический статус пациента, уменьшает выраженность тревожности и депрессии, слабости, болевого синдрома, улучшает настроение [136, 140].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: после комбинированного лечения злокачественных новообразований легких работа с медицинским психологом, методики релаксации, методы когнитивно-поведенческой терапии снижают симптомы депрессии и тревоги [135, 137, 138, 139].

4.4. Третий этап реабилитации после хирургического лечения

- Пациентам после комплексного лечения рака легких рекомендуется вести активный образ жизни с целью достижения компенсированного функционального состояния, ускорения социальной адаптации и предотвращения формирования хронического стрессорного состояния [140].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: Лечебная физкультура и повышение физической активности сопровождаются уменьшением слабости, повышением мобильности пациента, снижают уровень депрессии, улучшают качество жизни и являются мерой профилактики сердечно-сосудистых и легочных осложнений [141, 142]. Применение методик аудиовизуальной релаксации достоверно уменьшает выраженность болевого синдрома, усталости, тревожности, улучшает качество жизни и социальную адаптацию пациента [143].

4.5. Реабилитация при химиотерапии

- Пациентам, получающим ХТ, рекомендуется проведение сеансов акупунктуры, которая увеличивает уровни ИЛ-2, CD3+ и CD4+, уменьшает супрессию костного мозга, а также снижает слабость и тошноту, улучшает показатели качества жизни [144].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

- При возникновении индуцированной ХТ полинейропатии пациентам рекомендуется выполнять физические упражнения, практиковать терренное лечение (лечение ходьбой) с целью контроля клинических проявлений полинейропатии [145].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: упражнения на тренировку баланса более эффективны для коррекции полинейропатии, чем сочетание упражнений на выносливость и силовых упражнений [147]; регулярное выполнение комплексов лечебной физкультуры на фоне ХТ снижает частоту развития кардиальных осложнений [147].

- В комплексном лечении периферической полинейропатии на фоне ХТ пациентам рекомендуется применение по показаниям физиотерапевтических методов лечения: низкоинтенсивной лазеротерапии, низкочастотной магнитотерапии, чрескожной электростимуляции [148 - 149].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

- Для профилактики мукозита полости рта на фоне ХТ пациентам рекомендуется проведение низкоинтенсивной лазеротерапии [150].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

- Для профилактики алопеции на фоне ХТ пациентам рекомендуется использование систем охлаждения кожи головы [151].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3)

- Для восстановления когнитивных функций (объем рабочей памяти, устойчивость внимания), снижения уровня тревоги, улучшения функции дыхания и вариабельности сердечного ритма пациентам рекомендована БОС-терапия (различные методики с биологической обратной связью) 20 - 30 сеансов [152].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3)

4.6. Реабилитация при лучевой терапии

- Для улучшения функции внешнего дыхания, уменьшения слабости, снижения числа осложнений, улучшения качества жизни пациентам во время проведения лучевой терапии пациентам рекомендуется заниматься лечебной физкультурой (аэробная нагрузка в сочетании с силовой) [153].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Для профилактики лучевого дерматита пациентам рекомендуется проводить низкоинтенсивную лазеротерапию пациентам [155].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Для повышения адаптивности пациентов к новому образу жизни, снижения симптомов тревожных, депрессивных расстройств и повышения совладания со стрессовыми ситуациями вне и после терапевтических сессий рекомендуется проводить краткосрочные психотерапевтические сессии в рамках когнитивно-поведенческой психотерапии (КПТ) длительность 45 - 60 минут в течение 2 месяцев [154].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

5. Профилактика

- Рекомендуется пациентам отказ от курения, как от активного, так и от пассивного с целью профилактики возникновения рака легкого. Существует прямо пропорциональная зависимость между количеством сигарет, выкуриваемых за день и риском возникновения рака легко. Пассивное курение повышает риск возникновения рака легкого на 20 - 30% [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательства - 5)

- Рекомендуется пациентам своевременное лечение заболеваний легких, которые могут повышать риск возникновения рака легкого (например, ХОБЛ) [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательства - 5)

- Рекомендуется использовать современные средства защиты у лиц, контактирующих с веществами, обладающими канцерогенным действием: асбестом, хромом, никелем, кадмием, мышьяком, дизельным топливом и пр. с целью первичной профилактики [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательства - 5)

- Рекомендуется соблюдать следующую периодичность наблюдения пациентов у врача-онколога в удовлетворительном состоянии после радикального лечения рака легкого: каждые 3 мес. в течение первых 3 лет и каждые 6 мес. в течение 4-го и 5-го года. Применяются следующие методы наблюдения: физикальный осмотр, ультразвуковое исследование и рентгенография грудной клетки или КТ. МРТ головного мозга, остеосцинтиграфия проводится 1 раз в год. Через 5 лет после операции обследование проводится 1 раз в год [8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательства - 5)

- Не рекомендуется проведение ПЭТ/КТ в качестве метода наблюдения пациентов [8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательства - 5)

- Рекомендуется МРТ головного мозга пациентам с мелкоклеточным раком легкого, которым не было выполнено профилактическое облучение головного мозга - каждые 3 - 4 месяца в течение первых 2 лет [8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания с целью раннего начала ХТ или хирургического удаления резектабельных метастатических очагов, рецидивных опухолей.

Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 N 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" организуется и оказывается:

1. в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;

2. в соответствии с порядком оказания помощи по профилю "онкология", обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;

3. на основе настоящих клинических рекомендаций;

4. с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера.

При выявлении у пациента онкологического заболевания или подозрении на него врачи-терапевты, участковые врачи-терапевты, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи либо в первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении медицинской организации должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания.

В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение), биопсийного (операционного) материала, проведения иных диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в онкологический диспансер или в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями.

Срок выполнения патолого-анатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественного новообразования, не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления биопсийного (операционного) материала в патолого-анатомическое бюро (отделение).

При выявлении у пациента онкологического заболевания или появлении подозрений на него в ходе оказания скорой медицинской помощи пациента переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета, первичного онкологического отделения) направляет пациента в онкологический диспансер или в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания, врачом-онкологом центра амбулаторной онкологической помощи, первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

Срок начала оказания специализированной, за исключением высокотехнологичной, медицинской помощи пациентам с онкологическими заболеваниями в медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, не должен превышать 14 календарных дней с даты гистологической верификации злокачественного новообразования или 14 календарных дней с даты установления предварительного диагноза злокачественного новообразования (в случае отсутствия медицинских показаний для проведения патолого-анатомических исследований в амбулаторных условиях).

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-онкологами, врачами-радиотерапевтами в онкологическом диспансере или в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает в себя профилактику, диагностику, лечение онкологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.

В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, тактика медицинского обследования и лечения определяется консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента.

Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную медицинскую помощь по профилю "онкология", определяются консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

Показаниями к госпитализации в медицинскую организацию в экстренной или неотложной форме являются:

1. наличии осложнений онкологического заболевания, требующих оказания пациенту специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме;

2. наличие осложнений лечения (хирургического вмешательства, ЛТ, лекарственной терапии и т.д.) онкологического заболевания.

Показаниями к госпитализации в медицинскую организацию в плановой форме являются:

1. необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, требующих последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара;

2. наличие показаний к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическому вмешательству, ЛТ, в том числе контактной, дистанционной и других видов, лекарственной терапии и др.), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара.

Показаниями к выписке пациента из медицинской организации являются:

1. завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;

2. отказ пациента или его законного представителя от оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь, при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;

3. необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.

Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию выносится после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

На течение заболевания и эффективность его лечения помимо распространенности опухолевого процесса, морфологической и молекулярно-генетических характеристик опухоли существенное влияние оказывают сопутствующие патологии, адекватность сопроводительной терапии, социальная адаптация пациента, наличие или отсутствие ежедневной физической активности. Рекомендована ежедневная 30-минутная умеренно-интенсивная физическая активность. Отказ от курения улучшает прогноз заболевания [8, 10].

Критерии оценки качества медицинской помощи

Список литературы

1. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. Рак легкого. М.: Радикс, 1994. 206 с.

2. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. М.: Гэотар-медиа, 2000. 600 с.

3. The health consequences of smoking: a report of the Surgeon General. Available at: https://www.hhs.gov/surgeongeneral/reports-and-publications/tobacco/consequences-smoking-factsheet/index.html.

4. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России, 2018. Доступно по: http://www.oncology.ru/service/statistics/condition/2017.pdf

5. Stahel R., Peters S., Garassino M. Thoracic tumours essentials for clinicians. ESMO Press, 2014.

6. WHO classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart 2015.

7. The AJCC Cancer staging manual. Eight ed. Springer, 2017.

8. NCCN Guidelines. Non-small cell lung cancer, version 7.2019. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf.

9. Grunnet M., Sorensen J.B., Carcinoembrionic antigen (CEA) as a tumor marker in lung cancer. Lung Cancer 2012; 76: 138 - 43.

10. Planchard D., Popat S, Kerr R et al. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann of Oncology 29 (Supplement 4):192 - 234, 2018

11. Travis D.W., Brambilla E., Burke A.P. et al. Classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. 4th ed. Lyon: IARC Press, 2015.

12. Lung cancer. Ed. by F.V. Fossella, J.B. Putnam, R. Komaki. M.D. NewYork: Springer, 2003. 316 p.

13. Schrump D.S., Carter D., Kelsey C.R. et al. Non-small cell lung cancer. In: DeVita, Hellman, and Rosenberg cancer; prinsiples and practice of oncology. Ed. by V.T. DeVita Jr, T.S. Lawrence, S.A. Rosenberg et al. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2011.

14. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., Франк Г.А. Нейроэндокринные опухоли легких. М.: Практическая медицина, 2012. 200 с.

15. Аллахвердиев А.К., Давыдов М.М. Торакоскопическая лобэктомия с медиастинальной лимфодиссекцией стандарт в хирургическом лечении больных немелкоклеточным раком легкого T1-2N0M0. Вопросы онкологии 2015; 61(3): 413 - 7.

16. Higuchi M., Yaginuma H., Yonechi A. et al. Long-term outcomes after video-assisted thoracic surgery (VATS) lobectomy versus lobectomy via open thoracotomy for clinical stage Ia non-small cell lung cancer. J Cardiothorac Surg 2014; 9: 88 - 92.

17. Lindberg K., Nyman J., Riesenfeld Kallskog V. et al. Long-term of a results of prospective trial phase II of medically inoperable stage I NSCLC treated with SBRT - the Nordic experience. Acta Oncol 2015; 54: 1096 - 104.

18. Zhang T, Guo Q, Zhang Y, Liu Z, Zhou S, Xu S. Meta-analysis of adjuvant chemotherapy versus surgery alone in T2aN0 stage IB non-small cell lung cancer. J Can Res Ther 2018; 14: 139 - 44

19. Winton T., Livingston R., Johnson D. et al. Vinorelbine plus cisplatinvs observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 352: 2589 - 97.

20. Arriagada R1, Dunant A, Pignon JPLong-term results of the international adjuvant lung cancer trial evaluating adjuvant Cisplatin-based chemotherapy in resected lung cancer. J Clin Oncol. 2010 Jan 1; 28(1): 35 - 42. doi: 10.1200/JCO.2009.23.2272.

21. NSCLC Meta-analyses Collaborative Group. Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable non-small-cell lung cancer: two meta-analyses of individual patient data. Lancet 2010; 375(9722): 1267 - 77.

22. Aureperin A., Le Pechoux C., Rolland E. et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 2181 - 90.

23. Tsitsias T., Boulemden A., Ang K. et al. The N2 paradox: similar outcomes of pre- and postoperatively identified single-zone N2a positive non-small-cell lung cancer. J Eur Cardiothorac Surg 2014; 45: 882 - 7.

24. Scagliotti G.V., Pastorino U., Vansteenkiste J.F. et al. Randomized phase III study of surgery alone or surgery plus preoperative cisplatin and gemcitabine in stages IB to IIIA non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 172 - 8.

25. Strauss G.M., Herndon III J.E., Maddaus M.A. et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non-small cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol 2008; 26: 5043 - 51.

26. Usami N., Yokoi K., Hasegawa Y. et al. Phase II study of carboplatin and gemcitabine as adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small cell lung cancer: a report from the Central Japan Lung Study Group, CJLSG 0503 trial. Int J Clin Oncol 2010; 15: 583 - 7.

27. Fossella F., Pereira J.R., von Pawel J. et al. Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer: the TAX 326 study group. J Clin Oncol 2003; 21: 3016 - 24.

28.