Клинические рекомендации Злокачественное новообразование ободочной кишки (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2022

Возрастная категория: Взрослые

Пересмотр не позднее: 2024

ID: 396

Разработчик клинической рекомендации

- Ассоциация онкологов России

- Общероссийская общественная организация "Российское общество клинической онкологии"

- Российское общество специалистов по колоректальному раку

- Общероссийская общественная организация "Ассоциация колопроктологов России"

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Список сокращений

БДУ - без дополнительного уточнения

в/в - внутривенно

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

КТ - компьютерная томография

ЛФК - лечебная физкультура

МКА - моноклональные антитела

МКБ - Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем

МКБ-О - Международная классификация онкологических заболеваний, специальное тематическое расширение МКБ

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

ПЭТ-КТ - позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией

РЭА - раковый эмбриональный антиген

УЗИ - ультразвуковое исследование

ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная объединенная онкологическая группа

MSI - микросателлитная нестабильность

MSI-H - микросателлитная нестабильность высокого уровня

** - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# - препараты, назначаемые не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (off-label, офф-лейбл)

Термины и определения

Предреабилитация (prehabilitation) - реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения (хирургического лечения/химиотерапии/лучевой терапии).

Уровни достоверности доказательств - отражают степень уверенности в том, что найденный эффект от применения медицинской технологии является истинным. Согласно эпидемиологическим принципам достоверность доказательств определяется по 3 основным критериям: качественной, количественной характеристикам и согласованности доказательств.

Уровни убедительности рекомендаций - в отличие от уровней достоверности доказательств отражают степень уверенности не только в достоверности эффекта вмешательства, но и в том, что следование рекомендациям принесут в конкретной ситуации больше пользы, чем негативных последствий.

I этап реабилитации - реабилитация в период специализированного лечения основного заболевания (включая хирургическое лечение/химиотерапию/лучевую терапию) в отделениях медицинских организаций по профилю основного заболевания;

II этап реабилитации - реабилитация в ранний восстановительный период течения заболевания, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений заболевания в стационарных условиях медицинских организаций (реабилитационных центров, отделений реабилитации);

III этап реабилитации - реабилитация в ранний и поздний реабилитационные периоды, период остаточных явлений заболевания в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психотерапии, медицинской психологии, оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, дневных стационарах, а также выездными бригадами на дому (в том числе в условиях санаторно-курортных организаций), кабинетах логопеда (учителя-дефектолога).

BRAF - онкоген, который кодирует серин-треониновую протеинкиназу B-Raf.

FOLFIRI - режим химиотерапии: иринотекан** (180 мг/м2 в виде 90-минутной инфузии в 1-й день), кальция фолинат** (400 мг/м2 в/в в течение 2 ч) с последующим болюсным введением фторурацила** (400 мг/м2 в/в струйно) и 46-часовой инфузией фторурацила** (2400 мг/м2, по 1200 мг/м2 в сутки). Начало очередного курса - на 15-й день.

mFOLFOX6 (далее по тексту - FOLFOX) - режим химиотерапии: оксалиплатин** (85 мг/м2 в виде 2-часовой инфузии в 1-й день), кальция фолинат** (400 мг/м2 в/в в течение 2 ч) с последующим болюсным введением фторурацила** (400 мг/м2 в/в струйно) и 46-часовой инфузией фторурацила** (2400 мг/м2, по 1200 мг/м2 в сутки). Начало очередного курса - на 15-й день.

FOLFOXIRI - режим химиотерапии: иринотекан** (165 мг/м2 в виде 90-минутной инфузии в 1-й день), оксалиплатин** (85 мг/м2 в виде 2-часовой инфузии в 1-й день), кальция фолинат** (200 мг/м2 в/в в течение 2 ч) с последующей 46-часовой инфузией фторурацила** (3200 мг/м2). Начало очередного курса - на 15-й день.

FLOX - режим химиотерапии: оксалиплатин** (85 мг/м2 в течение 2 ч в 1, 15 и 29-й дни каждого цикла), кальция фолинат** (250 мг/м2 в/в струйно) с последующим болюсным введением фторурацила** (500 мг/м2 еженедельно в течение 6 нед с последующим 2-недельным перерывом) или оксалиплатин** (85 мг/м2 в течение 2 ч в 1-й день, кальция фолинат** (60 мг/м2 в/в струйно) с последующим болюсным введением фторурацила** (500 мг/м2) в 1 и во 2-й день 1 раз в 2 недели.

MEK - ген митоген-активированной протеинкиназы (mitogen-activated protein kinase).

RAS - гены NRAS и KRAS.

XELOX - режим химиотерапии: оксалиплатин** (130 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день), капецитабин** (825 мг/м2 2 раза в сутки в 1 - 14-й дни). Начало очередного курса - на 22-й день.

XELIRI - режим химиотерапии: #иринотекан** в виде 90-минутной инфузии (180 - 200 мг/м2 в 1-й день), #капецитабин** (1600 - 1800 мг/м2 в сутки внутрь в 1 - 14-й дни). Начало очередного курса - на 22-й день.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела - группа злокачественных опухолей, исходящих из слизистой оболочки толстой кишки.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

У 3 - 5% пациентов развитие рака ободочной кишки связано с наличием известных наследственных синдромов, наиболее распространенные из которых - синдром Линча, семейный аденоматоз толстой кишки и MutYH-ассоциированный полипоз. У остальных пациентов рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела носит спорадический характер. Как факторы риска развития данной патологии рассматриваются хронические воспалительные заболевания толстой кишки (например, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона), курение, употребление алкоголя, преобладание в рационе красного мяса, сахарный диабет, ожирение или повышенный индекс массы тела, низкая физическая активность [1 - 13].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела среди других злокачественных опухолей занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности. В 2019 г. в России зарегистрировано 45 277 новых случаев рака ободочной кишки, 23 593 пациента умерли от этого заболевания [14].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки

C18.0 Злокачественное новообразование слепой кишки

C18.1 Злокачественное новообразование червеобразного отростка

C18.2 Злокачественное новообразование восходящей ободочной кишки

C18.3 Злокачественное новообразование печеночного изгиба ободочной кишки

C18.4 Злокачественное новообразование поперечной ободочной кишки

C18.5 Злокачественное новообразование селезеночного изгиба ободочной кишки

C18.6 Злокачественное новообразование нисходящей ободочной кишки

C18.7 Злокачественное новообразование сигмовидной кишки

C18.8 Поражение ободочной кишки, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

C18.9 Злокачественное новообразование ободочной кишки неуточненной локализации

C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Международная гистологическая классификация (ВОЗ, 2019) <1> [7, 205]

--------------------------------

<1> Действующая гистологическая классификация приведена в сокращенном варианте.

Эпителиальные опухоли

I. Доброкачественные опухоли:

8211/0 Тубулярная аденома

8261/0 Ворсинчатая аденома

8263/0 Тубулярно-ворсинчатая аденома

8220/0 Аденоматозный полип

8213/0 Зубчатая дисплазия

II. Интраэпителиальная неоплазия (дисплазия), связанная с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника:

8148/2 Железистая интраэпителиальная неоплазия высокой степени

8148/0 Железистая интраэпителиальная неоплазия низкой степени

III. Рак:

8140/3 Аденокарцинома, БДУ <2>

8213/3 Зубчатая аденокарцинома <3>

8262/3 Аденомоподобная аденокарцинома <4>

8265/3 Микропапиллярная аденокарцинома

8480/3 Муцинозная (слизистая) аденокарцинома <5>.

8490/3 Рак с диффузным типом роста <6>.

8490/3 Перстневидно-клеточный рак <7>.

8560/3 Железисто-плоскоклеточный рак.

8510/3 Медуллярный рак <8>.

8220/3 Недифференцированный рак, БДУ <9>.

8033/3 Рак с саркоматоидным компонентом <10>.

8240/3 Нейроэндокринная опухоль, БДУ.

8240/3 Нейроэндокринная опухоль, G1.

8249/3 Нейроэндокринная опухоль, G2.

8249/3 Нейроэндокринная опухоль, G3.

8246/3 Нейроэндокринный рак, БДУ <11>.

8041/3 Мелкоклеточный рак.

8013/3 Крупноклеточный нейроэндокринный рак.

8154/3 Смешанное нейроэндокринно-ненейроэндокринное новообразование <12>.

--------------------------------

<2> Аденокарцинома кишечного типа, без дополнительного уточнения. По степени дифференцировки (и соответствующей степени злокачественности) опухоли делятся на высокодифференцированные/G1 (96 - 100% эпителиальных элементов инвазивной опухоли представлено железистыми структурами), умеренно дифференцированные/G2 (50 - 95% эпителиальных элементов инвазивной опухоли представлено железистыми структурами), низкодифференцированные/G3 (0 - 49% эпителиальных элементов инвазивной опухоли представлено железистыми структурами).

<3> При правосторонней локализации опухоль часто ассоциирована с микросателлитной нестабильностью высокого уровня (MSI-H).

<4> Нозологическая единица впервые введена комитетом Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer) и ВОЗ в МКБ-О в 2019 г.

<5> Диагноз устанавливается, если > 50% объема опухоли представлено внеклеточной слизью, допустимо наличие перстневидноклеточных элементов (< 50% всех клеток инвазивной опухоли). Оценка степени дифференцировки аналогична таковой при типичной аденокарциноме. При правосторонней локализации опухоль часто ассоциирована с MSI-H.

<6> Опухоль всегда соответствует G3.

<7> Диагноз устанавливается, если > 50% клеток опухоли представлено перстневидноклеточными элементами. Опухоль всегда соответствует G3. При правосторонней локализации опухоль часто ассоциирована с MSI-H.

<8> Опухоль всегда соответствует G3. При правосторонней локализации опухоль часто ассоциирована с MSI-H.

<9> Является диагнозом исключения: устанавливается только по результатам дополнительных исследований (иммуногистохимическое исследование при выполнении патолого-анатомического исследования, электронной микроскопии). Соответствует G4.

<10> Нозологическая единица впервые введена комитетом Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer) и ВОЗ в МКБ-О в 2019 г. Является диагнозом исключения, соответствует G3 - G4.

<11> Диагноз устанавливается только по результатам дополнительных исследований (иммуногистохимическое исследование при выполнении патолого-анатомического исследования, электронной микроскопии). Всегда соответствует G3.

<12> Диагноз устанавливается только по результатам дополнительных исследований: смешанное нейроэндокринно-ненейроэндокринное новообразование является диморфным раком, сочетающим компоненты аденокарциномы и нейроэндокринного рака/опухоли (доля любого компонента должна составлять не менее 30%).

Согласно Классификации ВОЗ (2019), гистологическая градация аденокарциномы/рака толстой кишки (исключая нейроэндокринные новообразования):

- становится 2-ступенчатой вместо ранее используемой 4-ступенчатой и предполагает разграничение низкой степени злокачественности (карциномы G1 - G2) и высокой степени злокачественности (карциномы G3 - G4);

- основана на подсчете доли железистых структур в инвазивной опухоли (с игнорированием мелких кластеров и отдельных клеток инвазивного фронта);

- в случае неоднородного строения опухоли оценивают наименее дифференцированный компонент (с игнорированием мелких кластеров и отдельных клеток инвазивного фронта);

- в целях сохранения преемственности рекомендуется временно указывать оба показателя (например, аденокарцинома низкой степени злокачественности (G2)).

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Заболевание может манифестировать симптомами нарушения функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, запоры, метеоризм, отсутствие аппетита, боли в животе), анемии, снижения веса, слабости, лихорадки, выделения крови и слизи с калом. Также заболевание может начинаться с картины острой или частичной кишечной непроходимости.

1.6.1. Стадирование рака ободочной кишки по системе TNM-8 (2017)

Для рака ободочной кишки и ректосигмоидного отдела толстой кишки используется единая классификация.

Символ T содержит следующие градации:

T - первичная опухоль.

Tx - недостаточно данных для оценки первичной опухоли.

Tis - преинвазивный рак (интраэпителиальная инвазия или инвазия в собственную пластинку слизистой оболочки).

T1 - опухоль распространяется в подслизистый слой стенки кишки.

T2 - опухоль распространяется в мышечный слой.

T3 - врастание в субсерозу или неперитонизированную околокишечную клетчатку.

В отношении опухолей, расположенных в ректосигмоидном отделе ободочной кишки (покрытых брюшиной), символ T3 применяется для обозначения распространения до субсерозы (опухоль не прорастает в серозную оболочку).

T4 - прорастание опухоли в окружающие органы и ткани или прорастание опухоли в висцеральную брюшину.

T4a - опухоль прорастает в висцеральную брюшину.

T4b - опухоль прорастает в другие органы и структуры.

N - вовлечение регионарных лимфатических узлов:

Nx - недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов.

N0 - нет поражения регионарных лимфатических узлов.

N1 - метастазы в 1 - 3 регионарных лимфатических узлах.

N1a - метастазы в 1 регионарном лимфатическом узле.

N1b - метастазы в 2 - 3 регионарных лимфатических узлах.

N1c - диссеминаты в брыжейке без поражения регионарных лимфатических узлов.

N2 - метастазы в 4 и более регионарных лимфатических узлах.

N2a - поражено 4 - 6 регионарных лимфатических узлов.

N2b - поражено 7 и более регионарных лимфатических узлов.

M - отдаленные метастазы:

M0 - отдаленных метастазов нет.

M1 - наличие отдаленных метастазов.

M1a - наличие отдаленных метастазов в 1 органе.

M1b - наличие отдаленных метастазов более чем в 1 органе.

M1c - метастазы по брюшине.

Группировка по стадиям представлена в таблице 1.

Таблица 1. Стадии рака толстой кишки

Определение регионарных лимфатических узлов в зависимости от локализации опухоли представлено в таблице 2.

Таблица 2. Расположение регионарных лимфатических узлов в зависимости от локализации первичной опухоли

1.6.2. Стадирование по Kikuchi раннего рака ободочной кишки

При планировании местного иссечения рака ободочной кишки T1 рекомендовано уточнять стадию заболевания на основании данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) и колоноскопии в сочетании с одновременной оценкой степени инвазии ультразвуковым методом по нижеследующим критериям.

T1sm1 - глубина инвазии опухоли в подслизистый слой до 1/3 его толщины.

T1sm2 - умеренная глубина инвазии опухоли в подслизистый слой - до 2/3 его толщины.

T1sm3 - полная инвазия опухоли в подслизистый слой - на всю его толщину.

Окончательное стадирование проводится по результатам патолого-анатомического исследования операционного материала.

1.6.3. Стадирование по Haggitt малигнизированных полипов ободочной кишки

Для определения тактики лечения малигнизированных полипов ободочной кишки рекомендовано стадирование по результатам морфологического исследования.

Уровень 0 - отсутствие инвазивной карциномы.

Уровень I - инвазия в "головку" полипа.

Уровень II - инвазия в "шейку" полипа.

Уровень III - инвазия в "ножку" полипа.

Уровень IV - инвазия в "основание" полипа.

Уровни I - III соответствуют T1sm1, а уровень IV может соответствовать T1sm1 - T1sm3.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза: жалобы, анамнез, данные физикального обследования, морфологического исследования опухолевого материала, инструментальных и лабораторных исследований.

2.1 Жалобы и анамнез

- Рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза пациентов с раком ободочной кишки с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [15, 16].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: у 3 - 5% пациентов с раком ободочной кишки развитие заболевания связано с наличием известных наследственных синдромов. Наиболее распространенные из них - синдром Линча, семейный аденоматоз толстой кишки и MutYH-ассоциированный полипоз.

- Рекомендуется собрать семейный анамнез и проанализировать его на соответствие критериям Amsterdam II (приложение Г1) и рекомендациям Bethesda (приложение Г2) у всех пациентов с раком ободочной кишки [2, 122, 123].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: соответствие критериям Amsterdam II - показание к направлению на генетическую консультацию и генетическое тестирование. Соответствие рекомендациям Bethesda - показание к исследованию биопсийного (операционного) материала на наличие микросателлитных повторов ДНК методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) (на наличие микросателлитной нестабильности (MSI)) или на наличие дефицита белков системы репарации неспаренных оснований иммуногистохимическими методами. При выявлении микросателлитной нестабильности высокого уровня (MSI-H) показано направление на генетическую консультацию и генетическое тестирование. Однако в РФ до 25 - 30% пациентов с генетически подтвержденным синдромом Линча не соответствуют критериям Amsterdam II, поскольку у них отсутствует отягощенный семейный анамнез. В этой связи для отбора российских пациентов с подозрением на синдром Линча были разработаны оригинальные критерии (приложение Г), которые учитывают их популяционные особенности [17]. Соответствие этим рекомендациям - показание к исследованию биопсийного (операционного) материала на наличие микросателлитных повторов ДНК методом ПЦР (на наличие MSI) или на наличие дефицита белков системы репарации неспаренных оснований иммуногистохимическими методами. При исследовании биопсийного материала на наличие MSI методом ПЦР необходимо оценить содержание опухолевых клеток в образце (их должно быть не менее 50%). При выявлении MSI-H показано направление на генетическую консультацию и генетическое тестирование.

2.2 Физикальное обследование

- Больным раком ободочной кишки до начала лечения рекомендуются тщательный физикальный осмотр (включающий пальцевое ректальное исследование) с целью исключения синхронных опухолей прямой кишки и оценка нутритивного статуса с целью определения потенциальной переносимости противоопухолевого лечения [15].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется определение функционального статуса пациента по шкале ECOG или по шкале Карновского перед началом любого противоопухолевого лечения с целью оценки потенциальной переносимости противоопухолевого лечения [16].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- Рекомендуется всем больным раком ободочной кишки до начала лечения провести общий (клинический) анализ крови и анализ крови биохимический общетерапевтический, составить коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза) с целью оценки потенциальной переносимости противоопухолевого лечения [16, 18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: коагулограмму обязательно выполняют у пациентов, которым назначено хирургическое лечение, у остальных - при наличии клинических показаний. Определение уровня ракового эмбрионального антигена (РЭА) в крови показано всем пациентам на этапе первичного стадирования. Перечень параметров биохимического анализа крови и коагулограммы лечащий врач должен определять для каждого пациента индивидуально, с учетом его особенностей.

- Рекомендуется выполнять молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в генах KRAS, NRAS, BRAF и микросателлитных повторов ДНК в биопсийном (операционном) материале методом ПЦР или иммуногистохимическое исследование для выявления дефицита белков системы репарации неспаренных оснований, если обнаружены отдаленные метастазы, что может повлиять на выбор таргетного агента для лечения метастатического процесса [39 - 41, 124]. Если мутации в генах KRAS, NRAS, BRAF определялись методом ПЦР и они не были обнаружены, то возможно проведение дальнейшего генетического поиска методом секвенирования. При отсутствии мутаций в генах семейства RAS, BRAF можно провести дополнительное исследование экспрессии или амплификации Her2 [131 - 133, 206, 207].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: если планируется проведение химиотерапии с включением аналогов пиримидинов, следует рассмотреть возможность проведения исследования на наличие полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью данного класса препаратов [134], однако редкость гомозиготных вариантов данных полиморфизмов не позволяет назначать данный анализ в рутинной практике всем пациентам. Если планируется проведение химиотерапии с включением иринотекана, следует рассмотреть возможность проведения исследования на наличие полиморфизмов гена UGT1A1, ассоциированных с токсичностью данного класса препаратов [39 - 41, 124].

- Генетическое тестирование рекомендуется в следующих случаях:

1. Подозрение на синдром Линча. Выполняется молекулярно-генетическое исследование мутаций MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 в крови:

- при соответствии пациента критериям Amsterdam II;

- при наличии у пациента родственника 1-й или 2-й линии с установленным диагнозом синдрома Линча;

- при развитии у пациентки рака эндометрия в возрасте до 50 лет;

- при наличии MSI-H или дефицита белков системы репарации неспаренных оснований в опухоли.

2. Подозрение на синдром Линча у пациентов, не соответствующих критериям Amsterdam II. При соответствии критериям Bethesda и Amsterdam II выполняется исследование биопсийного (операционного) материала на наличие микросателлитных повторов ДНК методом ПЦР или иммуногистохимическое исследование на наличие дефицита белков системы репарации неспаренных оснований, при выявлении MSI-H - молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 в крови.

3. Подозрение на семейный аденоматоз. Выполняется молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене APC в крови при наличии у пациента:

- более 100 полипов кишечника;

- родственника 1-й линии с установленным диагнозом семейного аденоматоза толстой кишки (при наличии родственника с выявленной наследственной мутацией гена APC).

4. Подозрение на наличие аттенуированной формы семейного аденоматоза (от 20 до 100 полипов). Проводят молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене APC в крови. При MutYH-ассоциированном полипозе - молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене MYH в крови. Пациенты, у которых обнаружено более 20 полипов толстой кишки, но имеется отрицательный результат анализа на мутацию АРС:

- пациенты, у которых в семье прослеживается рецессивное наследование семейного аденоматоза;

- пациенты, у которых полипы выявляются в более позднем возрасте (34 - 44 года) [2, 16, 17].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: за исключением MutYH-ассоциированного полипоза и синдрома Блума, все наследственные синдромы, связанные с развитием колоректального рака, носят аутосомно-доминантный характер. При наличии яркого семейного анамнеза злокачественных заболеваний пациентам с исключенным семейным аденоматозным полипозом и синдромом Линча показана консультация генетика для диагностики более редких заболеваний - синдромов Пейтца-Егерса, Ли-Фраумени, Блума, Коудена, ювенильного полипоза, олигодонтии и колоректального рака [2].

- Рекомендуется всем пациентам с целью постановки диагноза проводить патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала [16].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: в морфологическом заключении рекомендуется отразить следующие параметры [199]:

1) Описание макропрепарата.

2) Расстояние до проксимального и дистального краев резекции.

3) Размеры опухоли.

4) Наличие или отсутствие перфорации опухоли.

5) Наличие иных новообразований.

6) Гистологический тип опухоли по классификации ВОЗ (в редакции 2019 года).

7) Степень злокачественности опухоли (низкая, высокая).

8) pT.

9) pN (с указанием общего числа исследованных и пораженных лимфатических узлов).

10) Наличие в периколярной жировой ткани изолированных опухолевых депозитов без предсуществующих структур лимфатического узла (иначе следует относить к метастазам), сосудистых структур (иначе следует считать сосудистой инвазией) или нервов (иначе следует считать периневральной инвазией).

11) Наличие поражения проксимального края резекции (отрицательный результат также должен быть констатирован).

12) Наличие поражения дистального края резекции (отрицательный результат также должен быть констатирован).

13) Наличие интрамуральной и экстрамуральной сосудистой инвазии (отрицательный результат также должен быть констатирован).

14) Наличие периневральной инвазии (отрицательный результат также должен быть констатирован).

15) Гистологическая градация инвазивного фронта опухоли (tumor-budding) по 3-ступенчатой схеме в соответствии с градацией International Tumor Budding Consensus Conference (2016) [203].

16) Гистологические признаки, значимо ассоциированные с MSI-H (зубчатая, перстневидно-клеточная, муцинозная и медуллярная аденокарцинома, интра- и перитуморальная лимфоидная инфильтрация).

17) Степень регрессии опухоли (TRG1 - TRG5) по критериям Mandard (при наличии предшествующего комбинированного лечения) (приложение Г3).

18) Поражение апикального лимфатического узла (отрицательный результат также должен быть констатирован).

- Пациентам с раком ободочной кишки до начала лечения рекомендуется выполнять исследование уровня РЭА в крови с целью оценки прогноза заболевания [18].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Больным раком ободочной кишки до начала лечения рекомендуется выполнять колоноскопию с биопсией - наиболее информативное исследование при раке ободочной кишки, позволяющее непосредственно визуализировать опухоль, определить ее размеры, локализацию и макроскопический тип, оценить угрозу осложнений (кровотечения, перфорации), а также получить материал для морфологического исследования. Для получения достаточного количества материала требуется выполнить забор нескольких (3 - 5) образцов тканей стандартными эндоскопическими щипцами [16, 19, 20].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: план лечения не следует составлять до получения данных патолого-анатомического исследования биопсийного материала. При подслизистом инфильтративном росте опухоли возможен ложноотрицательный результат, что требует повторной биопсии. Чувствительность и специфичность метода возрастают при использовании современных технологий эндоскопической визуализации (увеличительной эндоскопии, узкоспектральной эндоскопии, хромоэндоскопии, флуоресцентной диагностики).

- Пациентам с установленным диагнозом рака ободочной кишки при невозможности выполнения тотальной колоноскопии рекомендуется с целью исключения синхронных опухолей провести ирригоскопию или КТ-колонографию до начала лечения, либо тотальную колоноскопию в течение 3 - 6 мес после операции [19 - 22].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: в 4 - 5% случаев встречаются синхронные образования, которые могут быть пропущены при пальпаторной ревизии во время операции [15, 16]. Ввиду этого полное обследование толстой кишки рекомендуется всем пациентам до хирургического лечения, при технической невозможности - не позднее чем через 6 мес после него. КТ-колонография по сравнению с ирригоскопией характеризуется большей чувствительностью в выявлении полипов, особенно в проксимальных отделах толстой кишки [21].

- Больным раком ободочной кишки до начала специфического противоопухолевого лечения рекомендуется выполнять компьютерную томографию (КТ) или МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием для оценки местной распространенности опухоли и исключения метастатического поражения органов брюшной полости [23].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием с использованием неионных йодсодержащих препаратов в большинстве развитых стран является стандартом уточняющей диагностики при раке ободочной кишки. МРТ обладает большей, чем КТ, чувствительностью и специфичностью в выявлении метастатического поражения печени, однако уступает КТ в оценке локальной распространенности опухоли ввиду более низкого пространственного разрешения. В протоколе КТ или МРТ следует отражать: расстояние от края опухоли до наиболее близкого анатомического ориентира (купола слепой кишки, печеночного/селезеночного изгиба или анального отверстия), протяженность опухоли вдоль кишечной стенки, наличие инвазии в мезоколон и ее глубину, наличие инвазии в брюшину, наличие лимфатических узлов мезоколона и забрюшинного пространства с признаками метастатического поражения и их размеры, наличие отдаленных метастазов, локализованных по брюшине и во внутренних органах.

- Больным раком ободочной кишки до начала лечения рекомендуется выполнять КТ органов грудной клетки с целью исключения метастатического поражения органов грудной клетки [16, 24].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: КТ органов грудной клетки в большинстве развитых стран является стандартом уточняющей диагностики при раке ободочной кишки и служит для исключения метастазов в легких, лимфатических узлах средостения. На практике данное исследование может быть отчасти заменено другими у пациентов с небольшой местной распространенностью опухолевого процесса.

- Рекомендуется при раке ректосигмоидного отдела толстой кишки до начала лечения выполнять МРТ либо КТ малого таза с внутривенным контрастированием с целью оценки распространения опухоли [25, 26].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: МРТ малого таза предпочтительнее, так как позволяет осуществить более детальную предоперационную оценку местного распространения опухолевого процесса. Внутривенное контрастирование при МРТ малого таза для оценки местного распространения не требуется. При направлении на МРТ необходимо четко сформулировать цель исследования и указать предполагаемую локализацию опухоли для выбора корректного протокола сканирования.

- Всем больным раком ободочной кишки до начала лечения рекомендуется выполнять регистрацию электрокардиограммы с целью оценки потенциальной переносимости противоопухолевого лечения [27].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется выполнять эндоскопическое ультразвуковое исследование (УЗИ) при планировании местного иссечения раннего рака и ворсинчатых опухолей ободочной кишки [28, 29].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Рекомендуется оценивать резектабельность метастазов в печени по данным МРТ брюшной полости с внутривенным контрастированием или КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием с использованием рентгеноконтрастных средств, содержащих йод. Рекомендуется выполнять МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием при планировании резекции печени в случаях, когда КТ с внутривенным контрастированием не позволяет в полной мере оценить распространенность процесса в печени [30 - 32].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: для оценки резектабельности метастазов колоректального рака в печени предпочтительна МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием. У пациентов с противопоказаниями к использованию внутривенного контрастирования возможно выполнение МРТ в режиме DWI. МРТ позволяет у 10 - 20% пациентов выявить не определяемые по данным УЗИ метастазы и сократить количество эксплоративных операций и операций в объеме R2 [33]. Пациентам с противопоказаниями к проведению МРТ рекомендуется выполнение КТ с внутривенным контрастированием или позитронной эмиссионной томографии, совмещенной с КТ (ПЭТ-КТ) с 18-фтор-дезоксиглюкозой и внутривенным контрастированием. МРТ обладает наиболее высокой чувствительностью по сравнению с другими диагностическими методами, в особенности в отношении метастазов размером < 1 см [32], при этом предпочтение следует отдавать МРТ с парамагнитными контрастными средствами (гадоксетовой кислотой**), так как они позволяют повысить чувствительность метода в отношении мелких метастазов в печени [135]. Не допускается планирование резекции метастазов на основании только данных УЗИ печени или КТ без внутривенного контрастирования.

- Рекомендуется выполнять остеосцинтиграфию при подозрении на метастатическое поражение костей скелета [34].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется биопсию лимфатических узлов, подозрительных в отношении метастатических очагов, выполнять под контролем УЗИ или КТ, если их верификация принципиально меняет тактику лечения [35].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется выполнять ПЭТ-КТ при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ, если подтверждение их наличия принципиально меняет тактику лечения [31, 36].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: метаанализ данных рандомизированных исследований, посвященных оценке необходимости выполнения ПЭТ-КТ для исключения экстрапеченочных метастазов при решении вопроса о проведении метастазэктомии печени, показал, что данный метод обследования меняет тактику лечения у 8% пациентов и не влияет на общую выживаемость [36].

- Рекомендуется выполнять лапароскопию при подозрении на диссеминацию опухоли по брюшине, если ее выявление принципиально меняет тактику лечения [37].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется выполнять МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием при подозрении на метастатическое поражение головного мозга [12, 35].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

2.5 Иные диагностические исследования

- Рекомендуется пациентам с подозрением на рак ободочной кишки при сомнительном результате биопсии выполнять ее повторно для исключения или подтверждения наличия рака ободочной кишки [1].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется пациентам при положительном результате биопсии в заключении указывать гистологический тип опухоли и степень ее дифференцировки для определения оптимальной тактики лечения [1].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется пациентам с подозрением на рак ободочной кишки при отрицательном результате биопсии (диагноз новообразования не верифицирован) для определения тактики лечения принимать решение о необходимости выполнения повторной биопсии индивидуально, с учетом наличия признаков злокачественного роста по данным эндоскопических и рентгенологических исследований [1].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется при подготовке к хирургическому лечению, выборе алгоритма лечения и оценке функционального статуса пациента выявлять сопутствующие заболевания и проводить необходимые диагностические исследования в соответствии с клиническими рекомендациями по данным заболеваниям, состояниям [38].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: проводятся эхокардиография, холтеровское мониторирование сердечной деятельности, исследование функции внешнего дыхания, ультразвуковая допплерография сосудов шеи и нижних конечностей, консультации врача-кардиолога, врача-эндокринолога, врача-невролога и других профильных специалистов.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинических рекомендациях, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем в конкретной клинической ситуации оно определяется инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с учетом описанных в инструкциях мер предосторожности; также возможна коррекция доз в зависимости от состояния пациента.

- Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения больных раком ободочной кишки или ректосигмоидного отдела толстой кишки [16].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: по показаниям дополнительно проводится адъювантная/неоадъювантная химиотерапия.

- При раннем раке ободочной кишки 0 - I стадии (Tis - T1sm1N0M0) рекомендуется рассмотреть возможность применения высокоэффективных органосохраняющих и функционально-щадящих способов лечения (эндоскопическая резекция слизистой оболочки с диссекцией в подслизистом слое) [43, 44].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: при определении тактики лечения следует учитывать прогностические факторы. Предпочтение следует отдавать методике эндоскопической подслизистой диссекции [42]. При выявлении после эндоскопического удаления факторов неблагоприятного прогноза выполняют резекцию соответствующего участка ободочной кишки.

Факторы неблагоприятного прогноза:

- стадия >= G3,

- поражение краев резекции,

- лимфатическая, сосудистая или периневральная инвазия,

- IV уровень инвазии (вовлечение подслизистой оболочки толстой кишки), > pT1sm1.

Эндоскопическая резекция слизистой оболочки допускается при инвазивных формах рака ободочной кишки (уровни I - III по классификации Haggitt) при отсутствии факторов неблагоприятного прогноза. Выявление по данным патолого-анатомического исследования биопсийного материала низкой степени дифференцировки опухоли и/или определение при эндоскопическом исследовании уровня IV по классификации Haggitt и/или глубины инвазии > uT1sm1 (при эндоскопическом УЗИ) является абсолютным противопоказанием к выполнению эндоскопической резекции слизистой оболочки (требуется удаление сегмента кишки). Наличие инвазивного рака в полипах на широком основании (>= T1sm1) приравнивается к уровню IV по классификации Haggitt и требует резекции соответствующего участка ободочной кишки. Остальные факторы неблагоприятного прогноза (поражение краев резекции, лимфатическая, сосудистая, периневральная инвазия) определяются после эндоскопической резекции. При их выявлении осуществляют дополнительную резекцию соответствующего сегмента кишки. Адъювантная терапия не проводится [45].

- При резектабельном локализованном и местно-распространенном раке ободочной кишки I - III стадий (T1sm2 - 4N0 - 2M0) рекомендуется при отсутствии абсолютных противопоказаний на 1-м этапе проводить хирургическое лечение; объем операции определяется локализацией и местным распространением опухоли [46].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при резектабельном местно-распространенном раке ободочной кишки III стадии (T1 - 4N1 - 2M0) левосторонней локализации и отсутствии MSI следует рассмотреть возможность проведения в течение 6 - 12 недель химиотерапии по схеме FOLFOX или XELOX при отсутствии абсолютных противопоказаний и невозможности проведения на 1-м этапе хирургического лечения [136].

- При резектабельном локализованном и местно-распространенном раке ободочной кишки II - III стадий (T1 - 4N1 - 2M0, T4N0 - 2M0) рекомендуется проводить адъювантную химиотерапию при выявлении поражения регионарных лимфатических узлов, прорастании опухоли сквозь серозную оболочку (pT4a), врастании в соседние органы (pT4b) и наличии факторов риска (см. пункт 3.2 "Адъювантная химиотерапия") [47].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- При нерезектабельном раке ободочной кишки (cT4N0 - 2M0) рекомендуется направлять пациентов в крупные медицинские организации, в которых имеется опыт лечения данной группы пациентов, для повторной оценки возможности удаления опухоли [48].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при невозможности проведения хирургического лечения в объеме R0 - 1 операции возможны только при высоком риске развития кишечной непроходимости и ограничиваются формированием обходных анастомозов/колостомы/илеостомы. В дальнейшем пациентам показана паллиативная химиотерапия.

- При генерализованном раке ободочной кишки с резектабельными/потенциально резектабельными синхронными метастазами в печени или легких (M1a) рекомендуется при исходной возможности выполнения R0-резекции метастазов рака ободочной кишки в печени или легких, а также при переходе метастатического поражения этих органов в резектабельное состояние в процессе химиотерапевтического лечения проводить резекцию указанных органов с метастазами в объеме R0 [16, 49 - 51, 125].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется тактику лечения всех пациентов с изолированным метастатическим поражением печени/легких на долечебном этапе обсуждать совместно с торакальными хирургами или абдоминальными хирургами, или хирургами, специализирующимися на хирургии печени, с целью корректной и своевременной оценки резектабельности метастатических очагов [16, 52, 53].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: тактика лечения зависит от исходной резектабельности метастатических очагов. Наилучших результатов можно добиться при достижении края резекции >= 1 мм [49 - 52]. Операцию в объеме R0 необходимо выполнять, как только метастазы станут резектабельными. Пролонгация химиотерапии может приводить к повышению частоты токсических поражений печени, а также к "исчезновению" части метастазов, что затруднит их идентификацию хирургом во время резекции. При наличии симптомной первичной опухоли (при угрозе кишечной непроходимости или кровотечения) на 1-м этапе проводится хирургическое удаление первичной опухоли с лимфодиссекцией. Радиочастотная абляция метастазов в печени или стереотаксическое лучевое воздействие может стать как дополнением к резекции печени для достижения радикальности вмешательства, так и самостоятельным методом лечения при невозможности хирургического удаления [54]. Внутриартериальная химиотерапия остается экспериментальным методом и не рекомендована к рутинному применению в 1-й линии терапии.

- При исходно резектабельных метастатических очагах рекомендуется их хирургическое удаление, при этом в случае функциональной переносимости предпочтение отдается одномоментным хирургическим вмешательствам [16, 49 - 52].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- При исходно резектабельных метастатических очагах после успешного проведения резекции в объеме R0 или R1 рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии (6 мес лечения по схеме FOLFOX, XELOX, применение аналогов пиримидинов в монорежиме) [54, 55].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: альтернативой немедленному хирургическому лечению является проведение периоперационной системной химиотерапии (FOLFOX, XELOX). Данный вариант стратегии следует выбрать при высоком риске прогрессирования заболевания (например, при высоком риске по классификации Fong или любой другой). После 8 - 12 недель терапии выполняется одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли, а после операции продолжается проводимая ранее химиотерапия до достижения суммарной продолжительности 6 мес. Добавление моноклональных антител (МКА) к химиотерапии при резектабельных метастазах в печени не показано, так как оно может ухудшить отдаленные результаты [51, 53].

- При потенциально резектабельных метастатических очагах рекомендуется проведение максимально активной химиотерапии, цель которой - достижение объективного эффекта и переход нерезектабельных метастазов в резектабельные (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI, XELIRI, FOLFOXIRI) [16, 42, 54, 57, 58, 111 - 113].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: оптимальной опцией для повышения резектабельности является применение "тройной" комбинации FOLFOXIRI [57, 58]. После 4 - 6 циклов следует повторно оценить резектабельность, при отсутствии прогрессирования осуществляют одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли. Далее проводится адъювантная химиотерапия по программе FOLFOX или XELOX до достижения суммарной продолжительности 6 мес (с учетом предоперационной химиотерапии). В случае прогрессирования метастатических очагов или невозможности их удаления лечение проводят в соответствии с принципами, которые указаны в пункте, описывающем лечение пациентов с нерезектабельными метастазами [16].

- При потенциально резектабельных метастатических очагах в случае отсутствия мутации RAS и BRAF и отсутствия MSI рекомендуется рассмотреть возможность добавления к химиотерапии (режимы FOLFIRI, FOLFOX, FOLFOXIRI) цетуксимаба** или панитумумаба** независимо от локализации первичной опухоли [16, 39 - 42, 57].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При потенциально резектабельных метастатических очагах в случае наличия мутации RAS рекомендовано рассмотреть возможность добавления бевацизумаба** к любому из указанных выше режимов химиотерапии независимо от локализации первичной опухоли [16, 39, 42, 59].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При потенциально резектабельных метастатических очагах при наличии мутации BRAF и отсутствии MSI рекомендовано добавление бевацизумаба*** к режимам химиотерапии FOLFOX, XELOX или FOLFOXIRI [16, 57, 58].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: в случае назначения таргетных препаратов после перехода метастазов в резектабельное состояние и выполнения R0-резекции метастатических очагов проводится химиотерапия до достижения суммарной продолжительности 6 мес. Цетуксимаб**, панитумумаб**, бевацизумаб** и иринотекан** следует в послеоперационном периоде отменить. При резекции в объеме R1 - R2 возможно продолжение терапии предоперационной комбинацией химиопрепаратов и МКА до достижения суммарной продолжительности 6 мес с последующим переходом на поддерживающую терапию.

- При потенциально резектабельных метастазах при MSI-H рекомендовано назначение в 1-й линии комбинации ниволумаба** и ипилимумаба** или, при отсутствии мутаций в генах RAS, пембролизумаба** в монорежиме до прогрессирования или перехода опухоли в резектабельное состояние. Оптимальная продолжительность иммунотерапии после выполнения R0-резекции точно не определена, но при удовлетворительной переносимости рекомендуется продолжать до 1 года с учетом предоперационного этапа [137, 138].

Уровень убедительности рекомендаций для пембролизумаба - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Уровень убедительности рекомендаций для комбинации ниволумаба и ипилимумаба - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- При генерализованном раке ободочной кишки с незеректабельными синхронными метастазами рекомендуется применение комбинаций химиопрепаратов (FOLFOX, XELOX, XELIRI, FOLFIRI, FOLFOXIRI) с добавлением или без добавления таргетных препаратов (цетуксимаб**, панитумумаб**, бевацизумаб**) [16] или, при MSI-H, монотерапии анти-PD1-антителами - ниволумабом** или пембролизумабом** - в монорежиме, или комбинацией ниволумаба** и ипилимумаба** [137, 138].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: цетуксимаб** или панитумумаб** применяются при отсутствии мутации RAS, BRAF и отсутствии MSI-H, а также при локализации первичной опухоли в левых отделах толстой кишки (границей которых считают селезеночный изгиб ободочной кишки), бевацизумаб** - вне зависимости от статуса RAS и BRAF и локализации первичной опухоли [16, 40, 42]. Цетуксимаб** и панитумумаб** не должны применяться в комбинации с капецитабином** (монотерапия капецитабином**, режимы XELOX и XELIRI) или аналогами пиримидинов в струйных режимах (режим Мейо, FLOX). Цель лечения - максимально длительный контроль заболевания при сохранении удовлетворительного качества жизни; у ряда пациентов возможно добиться перехода нерезектабельных метастазов в резектабельные. В процессе химиотерапии каждые 1,5 - 2,5 мес проводится повторная оценка резектабельности.

Различные методы эмболизации печеночной артерии, внутриартериальная химиотерапия могут применяться у отдельных пациентов с изолированным или преобладающим метастатическим поражением печени при исчерпании возможностей системной терапии. Вопрос об удалении первичной опухоли решается индивидуально с учетом риска развития связанных с ней осложнений. Пациенты, у которых ответ на лечение недостаточен для перехода метастазов в резектабельное состояние, подлежат паллиативному лекарственному лечению (см. раздел 3.3).

- В случае метахронных резектабельных или потенциально резектабельных метастазов рака ободочной кишки в печени или легких рекомендуется проводить операцию с адъювантной химиотерапией в течение 6 мес (FOLFOX или XELOX) или периоперационную химиотерапию в режимах FOLFOX или XELOX (в течение 3 мес до операции и 3 мес после нее), если ранее адъювантная химиотерапия не проводилась или с момента ее окончания прошло более 12 мес. В остальном лечение проводят в соответствии с принципами, описанными выше [16, 55, 56].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При функционально-неоперабельном раке ободочной кишки (на фоне тяжелой сопутствующей патологии) рекомендуется проведение паллиативного противоопухолевого лекарственного лечения либо симптоматической терапии (см. раздел 3.3). Возможно стентирование опухоли или формирование разгрузочной кишечной стомы [60, 114, 115].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: данная ситуация может рассматриваться, когда риск, связанный с проведением операции, превышает риск, связанный с прогрессированием онкологического заболевания. Решение о наличии противопоказаний к хирургическому лечению может приниматься только на консилиуме с участием хирурга, терапевта, анестезиолога, реаниматолога.

- При рецидиве рака ободочной кишки рекомендовано рассмотреть возможность повторного хирургического лечения [61, 62]; при невозможности проведения повторного хирургического лечения рекомендована системная химиотерапия (см. раздел 3.3).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: в сложных клинических случаях лечебную тактику определяют на мультидисциплинарном консилиуме с участием проктолога, абдоминального хирурга, радиотерапевта и онколога на основании результатов дооперационного обследования с определением клинической стадии заболевания.

3.1. Хирургическое лечение

- Эндоскопическое лечение раннего рака ободочной кишки рекомендуется при:

- тубулярно-ворсинчатых аденомах с дисплазией эпителия тяжелой степени;

- аденокарциномах с инвазией в пределах слизистого и подслизистого слоев по данным эндоскопического УЗИ;

- аденокарциномах с умеренной или высокой степенью дифференцировки [16, 29].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: противопоказания:

- низкодифференцированная или слизистая аденокарцинома;

- лимфоваскулярная инвазия;

- стадия > uT1sm1.

Возможные варианты:

- эндоскопическая полипэктомия;

- эндоскопическая подслизистая резекция.

Наиболее частые осложнения - болевой синдром, кровотечение, перфорация.

Следует учитывать, что при последующем патолого-анатомическом исследовании материала эндоскопически резецированного раннего рака ободочной кишки будут выявлены пациенты, которым потребуется резекция соответствующего участка толстой кишки, например пациенты со стадией > pT1sm1 или поражением краев резекции.

- Не рекомендуется рутинная механическая подготовка кишечника [63].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: установлено, что механическая подготовка кишечника не влияла на частоту осложнений, однако она может выполняться по усмотрению оперирующего хирурга [63].

- Рекомендуется при технической доступности и наличии хирургической бригады соответствующей квалификации проводить хирургическое лечение рака ободочной кишки с использованием лапароскопического доступа [29, 64 - 67, 116].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: лапароскопические резекции ободочной кишки имеют ряд преимуществ: ранняя реабилитация пациентов, снижение частоты развития спаечного процесса и его выраженности, меньшая потребность в использовании опиоидных анальгетиков, сокращение сроков госпитализации, меньший риск развития послеоперационных грыж [64 - 67]. Диссекция должна осуществляться вдоль эмбриональных (фасциальных) слоев со стремлением к обеспечению целостности фасции мезоколона. Возможно использование роботического хирургического доступа, однако его преимущества перед лапароскопическим не доказаны.

- Рекомендуется при локализации опухоли в слепой, восходящей ободочной кишке, печеночном изгибе ободочной кишки, проксимальной трети поперечной ободочной кишки выполнять правостороннюю гемиколэктомию или расширенную правостороннюю гемиколэктомию с обязательным лигированием у основания a. ileocolica, a. colica dextra, а также a. colica media у основания либо правой ветви a. colica media [64 - 67].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется при локализации опухоли в средней трети поперечной ободочной кишки решение об объеме хирургического вмешательства принимать индивидуально, с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, размеров и распространенности опухоли. Допустима резекция поперечной ободочной кишки, расширенная право- или левосторонняя гемиколэктомия (в зависимости от более точной локализации опухоли), однако предпочтительный объем - субтотальная колэктомия [62 - 65].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется при локализации опухоли в дистальной трети поперечной ободочной кишки, селезеночном изгибе ободочной кишки, нисходящей ободочной кишке, проксимальной трети сигмовидной кишки выполнять левостороннюю гемиколэктомию или расширенную левостороннюю гемиколэктомию с лигированием a. colica sinistra у места отхождения, а также левой ветви a. colica media либо самой a. colica media у места отхождения [64 - 67].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется при локализации опухоли в средней трети сигмовидной кишки выполнять резекцию сигмовидной кишки или операцию типа Гартмана (при наличии противопоказаний к формированию первичного анастомоза) с лигированием нижней брыжеечной артерии [64 - 67].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется при локализации опухоли в дистальной трети сигмовидной кишки выполнять резекцию сигмовидной кишки с чрезбрюшной резекцией прямой кишки или операцию типа Гартмана с лигированием нижней брыжеечной артерии у основания либо непосредственно дистальнее уровня отхождения левой ободочной артерии [64 - 67].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется соблюдение края резекции >= 10 см от опухоли при операциях по поводу рака ободочной кишки, >= 5 см - при операциях по поводу рака дистальной трети сигмовидной кишки и ректосигмоидного отдела толстой кишки [64 - 67].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: необходимо учитывать тот факт, что объем оперативного вмешательства не должен различаться при экстренном и плановом хирургическом лечении рака ободочной кишки, поэтому объем оперативного вмешательства по экстренным показаниям определяется индивидуально. Если соблюдение онкологических принципов вмешательства невозможно (вследствие отсутствия технической возможности, квалификации, наличия изменений органов брюшной полости на фоне острой хирургической патологии), а также если из-за тяжести состояния пациента высок риск выполнения расширенной операции, рекомендуется проводить симптоматическую операцию (формирование кишечной стомы или обходного анастомоза) с последующим направлением пациента на плановое хирургическое лечение в специализированную клинику. При локализации опухоли в слепой, восходящей ободочной кишке, печеночном изгибе ободочной кишки, проксимальной трети поперечной ободочной кишки допустимо формирование первичного анастомоза [68, 69].

- При проведении экстренного хирургического лечения по поводу рака левых отделов толстой кишки рекомендуется выполнение операций Микулича, типа Гартмана. Допустимо формирование первичного анастомоза после декомпрессии кишки [70].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

3.2. Адъювантная химиотерапия

- Рекомендуется выявлять факторы риска прогрессирования у пациентов со II стадией заболевания с целью определения прогноза и выбора адъювантного лечения [47].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендовано назначать адъювантную химиотерапию пациентам с раком pT4N0 или pT1-4N+, а также она может быть рекомендована пациентам с раком ободочной кишки pT3N0M0 и факторами неблагоприятного прогноза (низкой степенью дифференцировки, лимфоваскулярной/периневральной инвазией, при проведении операции в условиях кишечной непроходимости/перфорации/перитонита, при операции с неадекватным объемом лимфодиссекции (если изучено < 12 лимфатических узлов), tumor-budding (BD3), уровне РЭА > 2,5 нг/мл после операции) [47].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: необходимо исследование биопсийного (операционного) материала на наличие микросателлитных повторов ДНК методом ПЦР (MSI) или иммуногистохимическое исследование на наличие дефицита белков системы репарации неспаренных оснований при II стадии болезни с целью определения показаний к адъювантной химиотерапии [47, 71, 72].

- При раке ободочной кишки pT3N0M0 с единственным фактором неблагоприятного прогноза при неизвестном статусе MSI или при микросателлитной стабильности рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии аналогами пиримидина в монорежиме в течение 6 мес или по схеме XELOX (расшифровка схем представлена в табл. 3 в течение 3 мес (4 курса). При MSI-H в случае pT3N0M0 с факторами риска рекомендуется наблюдение. При выявлении 2 и более неблагоприятных факторов прогноза рекомендуется адъювантная химиотерапия по схеме XELOX в течение 3 мес (4 курса), или по схеме FOLFOX в течение 6 мес (12 курсов), или аналогами пиримидина в течение 6 мес [12, 47, 71, 72].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Таблица 3. Режимы применения оксалиплатина** и аналогов пиримидина в лечении колоректального рака

- При раке ободочной кишки pT4N0M0 вне зависимости от статуса MSI рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии по схеме XELOX в течение 3 мес или по схеме FOLFOX в течение 6 мес с целью снижения риска прогрессирования заболевания [73].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациентам со стадией pT1-3N1M0 рака ободочной кишки рекомендуется проводить адъювантную химиотерапию по схеме XELOX в течение 3 мес либо по схеме FOLFOX в течение 6 мес с целью снижения риска прогрессирования заболевания [73].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: по результатам объединенного анализа 6 рандомизированных исследований 3-месячная терапия по схеме XELOX (но не FOLFOX) обладает не меньшей эффективностью в отношении 3-летней выживаемости без признаков болезни, чем 6-месячная [73].

- При раке ободочной кишки pN2 или pT4N1 рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии по схеме XELOX или FOLFOX в течение 6 мес с целью снижения риска прогрессирования заболевания [73].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: по опубликованным данным, абсолютные различия 5-летней общей выживаемости после 3- и 6-месячной адъювантной химиотерапии не превышают 1% [139]. Поэтому даже при неблагоприятном прогнозе после 4 курсов терапии в режиме XELOX при неудовлетворительной ее переносимости возможно обсуждение с пациентом возможности ее прекращения или, что более оптимально, переход на монотерапию аналогами пиримидинами [164]. Оптимальный срок начала адъювантной терапии - в течение 28 дней с момента оперативного лечения в случае отсутствия послеоперационных осложнений. При сроке > 2 мес проведение адъювантной химиотерапии малоэффективно. Если адъювантное лечение не было начато в течение 3 - 4 мес при отсутствии признаков прогрессирования, пациент остается под динамическим наблюдением. Комбинация оксалиплатина** со струйным введением фторурацила** (режим FLOX) обладает схожей эффективностью, но высокой токсичностью (является вариантом выбора при развитии кардиотоксичности при применении капецитабина** или 46-часовых инфузий фторурацила**) (табл. 3). При развитии в процессе химиотерапии симптомов полинейропатии II степени рекомендуется отмена оксалиплатина** и продолжение монотерапии аналогами пиримидина. В адъювантной терапии колоректального рака не должны применяться иринотекан** и таргетные препараты, в частности бевацизумаб**, цетуксимаб**, панитумумаб**, афлиберцепт**, регорафениб**; нет данных и об эффективности иммунотерапии в адъювантном режиме [74, 75]. Выигрыш от добавления оксалиплатина** к аналогам пиримидиниа у пациентов 70 лет и старше уступает таковому у более молодых пациентов. В связи с этим применение оксалиплатина** в этой возрастной группе решается индивидуально - в зависимости от стадии, сопутствующей патологии и ожидаемой продолжительности жизни [140, 141].

3.3. Паллиативная химиотерапия

- Пациентам со злокачественными опухолями толстой кишки рекомендуется проведение противоопухолевой лекарственной терапии в соответствии с общими принципами, изложенными в "Практических рекомендациях по общим вопросам проведения противоопухолевой лекарственной терапии" Российского общества клинической онкологии [165].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- У пациентов с нерезектабельными метастазами и малосимптомной первичной опухолью рекомендуется не удалять первичную опухоль [142].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: по результатам проспективного рандомизированного исследования, удаление бессимптомной первичной опухоли при нерезектабельных метастазах не улучшает ни выживаемость без прогрессирования, ни общую выживаемость, однако ухудшает переносимость химиотерапии.

- Рекомендуется у отдельных пациентов с малосимптомным процессом (в объективном состоянии, оцениваемом в 0 - 1 балл по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (приложение Г4)) при невозможности назначения в терапии 1-й линии иринотекана** или оксалиплатина** назначать в качестве 1-й линии монотерапию аналогами пиримидина с добавлением или без добавления таргетных препаратов в зависимости от мутационного статуса и локализации первичной опухоли (табл. 4). При прогрессировании заболевания рекомендуется рассмотреть возможность добавления к режиму оксалиплатина**, а в 3-й линии - иринотекана** в редуцированных дозах [16, 76 - 78].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Таблица 4. Режимы применения аналогов пиримидина в лечении колоректального рака

- Пациентам с удовлетворительным соматическим статусом рекомендуются и другие возможные варианты 1-й линии химиотерапии - применение двойных комбинаций препаратов FOLFOX, XELOX или XELIRI, FOLFIRI, FOLFOXIRI (расшифровка схем представлена в табл. 3 - 6) на протяжении не менее 3 - 4 мес с последующей возможной поддерживающей терапией аналогами пиримидина [16, 79].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: терапия оксалиплатином** в монорежиме малоэффективна, он должен применяться в комбинации с аналогами пиримидина. С целью профилактики фебрильной нейтропении при применении режима FOLFOXIRI возможно назначение филграстима** в дозе 5 мкг/кг п/к через 24 часа после завершения химиотерапии до восстановления показателей нейтрофилов, или пэгфилграстима** - 6 мг п/к, или эмпэгфилграстима** - 7,5 мг п/к и через 24 часа после окончания химиотерапии 1 раз в 15 дней [201].

- У пациентов с клинически значимыми симптомами заболевания (ECOG 1 - 2) и обширной диссеминацией рекомендуется использование в 1-й линии двойных комбинаций препаратов (FOLFOX, XELOX или XELIRI, FOLFIRI) на протяжении не менее 3 - 4 мес с последующей возможной поддерживающей терапией аналогами пиримидина [16, 79].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: если после 1-й линии терапии опухолевый процесс прогрессирует, 2-я линия терапии может быть назначена пациентам с удовлетворительным общим статусом (<= 2 балла по шкале ECOG). При резистентности к режиму FOLFOX (XELOX) в качестве 2-й линии обычно назначают режим FOLFIRI/XELIRI или монотерапию иринотеканом**, при резистентности к иринотекану** в 1-й линии в режиме FOLFIRI/XELIRI - FOLFOX/XELOX (см. табл. 3, 5) [80]. В случае химиорезистентной опухоли (если заболевание прогрессирует в ходе терапии или в ближайшее время после окончания терапии с включением иринотекана**, оксалиплатина** и аналогов пиримидина) проведение дальнейшей химиотерапии не показано (может быть рассмотрена возможность проведения таргетной терапии). Если прогрессирование заболевания наблюдается в ходе адъювантной химиотерапии или в течение 12 мес после нее, оптимальным вариантом 1-й линии терапии будет режим с применением иринотекана** (FOLFIRI/XELIRI), который, по данным поданализов рандомизированных исследований, дает лучшие результаты в сравнении с режимом FOLFOX или FOLFOXIRI. При прогрессировании на фоне или после терапии 1-й линии по схеме FOLFOXIRI оптимальным режимом 2-й линии является FOLFIRI. При хорошем соматическом статусе возможно рассмотреть и повторное назначение режима FOLFOXIRI.

- У пациентов с MSI-H в 1-й линии рекомендуется назначить пембролизумаб** в монорежиме или комбинацию ипилимумаба** с ниволумабом** [137, 138].

Уровень убедительности рекомендаций для пембролизумаба - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Уровень убедительности рекомендаций для комбинации ниволумаба и ипилимумаба - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: у пациентов с мутацией в гене KRAS пембролизумаб** в монорежиме был менее эффективен в 1-й линии, чем у пациентов без мутаций; при применении ипилимумаба** с ниволумабом** данной тенденции отмечено не было. Ввиду риска раннего прогрессирования при монотерапии рака толстой кишки анти-PD1-антителами у пациентов с большим объемом опухолевого поражения следует рассмотреть возможность назначения комбинации режима FOLFOX/XELOX с пембролизумабом** или ниволумабом**. Эффективность комбинации FOLFOX/XELOX с анти-PD1-антителами в 1-й линии продемонстрирована в рандомизированных исследованиях III фазы при распространенном раке желудка [204]. При отсутствии прогрессирования возможно прекратить лечение после 1 года терапии анти-PD1-атителами [167].

Таблица 5. Режимы с применением иринотекана**, таргетных препаратов и иммунопрепаратов в лечении колоректального рака

--------------------------------

<*> Режим характеризуется более высокой, чем FOLFIRI, частотой развития диареи.

Примечание: возможность проведения химиотерапии в сочетании с таргетной терапией в соответствии с рекомендациями определяется доступностью лекарственных препаратов.

- Ослабленным пациентам с оценкой состояния > 2 баллов по шкале ECOG рекомендуется малотоксичная монохимиотерапия аналогами пиримидина с добавлением или без добавления таргетной терапии в зависимости от мутационного статуса и локализации первичной опухоли или симптоматическая терапия; пациентам с MSI-H можно назначить пембролизумаб** или ниволумаб** в монорежиме или комбинацию ипилимумаба** с ниволумабом** [16].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется к режимам химиотерапии на основе иринотекана**, оксалиплатина**, фторурацила** и капецитабина** при неоперабельном генерализованном раке толстой кишки рассмотреть возможность добавления МКА: бевацизумаба**, цетуксимаба** или панитумумаба**, что увеличивает продолжительность жизни [16, 81, 117].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: в режиме монотерапии бевацизумаб** малоэффективен. Рекомендуется продолжение терапии бевацизумабом** с аналогами пиримидина до прогрессирования заболевания. В случае, когда результат мутационного анализа задерживается, возможно начинать химиотерапию, а в дальнейшем, при получении результата, добавлять таргетный препарат со 2 - 4-го курса. В случае прогрессирования возможно продолжение применения бевацизумаба** со сменой режима. На сегодняшний день неизвестны клинические или молекулярные факторы, предсказывающие эффективность бевацизумаба**. Наибольшую активность бевацизумаб** демонстрирует в 1-й и 2-й линиях терапии; добавление бевацизумаба** к режимам на основе оксалиплатина** или иринотекана** во 2-й линии лечения достоверно увеличивает продолжительность жизни. Во 2-й линии терапии возможно назначение других антиангиогенных МКА - афлиберцепта** или рамуцирумаба** [170], которые применяются только в сочетании с режимом FOLFIRI. При развитии значимой токсичности возможно продолжать терапию афлиберцептом** или рамуцирумабом** или в сочетании с режимом De Gramont или иринотеканом**. В отличие от бевацизумаба* при неоперабельных метастазах цетуксимаб* или панитумумаб** активны как в режиме монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией, но лишь у пациентов с отсутствием мутации в генах RAS и BRAF и при локализации первичной опухоли в левых отделах толстой кишки. Цетуксимаб** и панитумумаб** не должны применяться с капецитабином*, режимами FLOX, XELOX. Самостоятельная активность цетуксимаба* и панитумумаба** позволяет рекомендовать их применение в режиме монотерапии в качестве 3 - 4-й линии. На поздних линиях возможно применение панитумумаба** или цетуксимаба** и в случае правосторонней локализации первичной опухоли при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF. Совместное применение бевацизумаба** и цетуксимаба** или панитумумаба** ухудшает результаты лечения и не рекомендуется.

Цели паллиативной химиотерапии - увеличение продолжительности жизни, уменьшение выраженности симптомов болезни и улучшение качества жизни. Пациенты, получившие все 3 активных химиопрепарата (иринотекан**, оксалиплатин** и аналоги пиримидина), имеют достоверно