Клинические рекомендации Злокачественные новообразования полости рта (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2019

ID: 164

URL

Профессиональные ассоциации

- Ассоциация онкологов России - Общероссийская общественная организация "Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи" - Федерация специалистов по лечению заболеваний головы и шеи

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Ключевые слова

нет

Список сокращений

БТ - брахитерапия

Гр - Грей

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

ЗНО - злокачественные новообразования

КТ - компьютерная томография

ЛТ - лучевая терапия

ЛУ - лимфатический узел

ЛФК - лечебная физическая культура

МРТ - магнитно-резонансная томография

НПФ - неблагоприятные прогностические факторы

ПХТ - полихимиотерапия

ПЭГ - чрескожная (перкутанная) эндоскопическая гастростома

ПЭТ-КТ - позитронно-эмиссионная компьютерная томография

УЗ - ультразвуковой

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФЛС - фиброларингоскопия

ХБС - хронический болевой синдром

ХЛТ - химиолучевая терапия

ХТ - химиотерапия

AUC* (area under the curve) - фармакокинетический параметр, определяющий концентрацию препарата. Необходим для расчета дозы препарата в зависимости от клиренса креатинина.

CTV - (Clinical Target Volume) клинический объем мишени

ECOG - шкала оценки общего состояния пациента, разработанная Восточной Кооперативной Группой Исследования Рака

ENE - экстранодальное распространение опухоли в лимфатических узлах (extranodalextension)

GTV - (Gross Tumor Volume) макроскопический объем опухоли

PTV - (Planning Target Volume) планируемый объем мишени

R - символ, означающий край резекции, R0 - чистый край резекции, R1 - опухоль по краю резекции

TNM - (аббревиатура от tumor, nodus и metastasis) международная классификация стадий развития раковых опухолей

Термины и определения

Пререабилитация (prehabilitation) - реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения (хирургического лечения/химиотерапии (ХТ)/лучевой терапии (ЛТ)).

I этап реабилитации - реабилитация в период специализированного лечения основного заболевания (включая хирургическое лечение/ХТ/ЛТ) в отделениях медицинских организаций по профилю основного заболевания.

II этап реабилитации - реабилитация в стационарных условиях медицинских организаций (реабилитационных центров, отделений реабилитации) в ранний восстановительный период течения заболевания, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений течения заболевания.

III этап реабилитации - реабилитация в ранний и поздний реабилитационный периоды, период остаточных явлений течения заболевания в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психотерапии, медицинской психологии, оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, дневных стационарах, а также выездными бригадами на дому (в том числе в условиях санаторно-курортных организаций), кабинетах логопеда (учителя-дефектолога).

1. Краткая информация

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Рак слизистой оболочки полости рта - злокачественная опухоль, развивающаяся из элементов неороговевающего эпителия слизистой оболочки щек, неба, десен, дна ротовой полости, языка [1].

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Среди этиологических факторов развития рака полости рта необходимо выделить следующие:

- вредные привычки: курение, особенно в сочетании с употреблением крепкого алкоголя, жевание различных смесей (орех бетель и т.д.).

- фоновые процессы: лейкоплакия, эритроплакия, хронические язвы и трещины губ, хейлиты.

- хроническая инфекция в полости рта;

- хроническая травматизация слизистой оболочки полости рта (разрушенными зубами и их корнями, некачественно изготовленными протезами) [1 - 3].

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Стандартизованный показатель заболеваемости раком полости рта в России в 2019 г. среди мужчин составил 6,65 случая на 100 тыс. населения, среди женщин - 1,99 на 100 тыс. В 2019 г. в России было зарегистрировано 9287 новых случаев рака слизистой оболочки полости рта, при этом средний возраст заболевших составил 61 год [4, 5].

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификаций болезней и проблем, связанных со здоровьем

Кодирование по МКБ 10

C02 Злокачественное новообразование других и неуточненных частей языка

- C02.0 спинки языка (передних 2/3 спинки языка)

- C02.1 боковой поверхности языка; кончика языка

- C02.2 нижней поверхности языка (передних 2/3 языка нижней поверхности)

- C02.3 передних 2/3 языка неуточненной части

- C02.8 поражение языка, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

- C02.9 языка неуточненной части

C03 Злокачественное новообразование десны

- C03.0 десны верхней челюсти

- C03.1 десны нижней челюсти

- C03.9 десны неуточненной

C04 Злокачественное новообразование дна полости рта

- C04.0 передней части дна полости рта (передней части до контактного пункта клык-премоляр)

- C04.1 боковой части дна полости рта

- C04.8 поражение дна полости рта, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

- C04.9 дна полости рта неуточненное

C05 Злокачественное новообразование неба

- C05.0 твердого неба

C06 Злокачественное новообразование других и неуточненных отделов рта

- C06.0 слизистой оболочки щеки

- C06.1 преддверия рта

- C06.2 ретромолярной области

- C06.8 поражение рта, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

- C06.9 Рта неуточненное

Кодирование по МКБ-0, 4-е издание, 2010 г.: опухоли полости рта

Злокачественные эпителиальные опухоли

- 8070/3 Плоскоклеточный рак, без дополнительного уточнения

- 8051/3 Бородавчатый рак, без дополнительного уточнения

- 8083/3 Базалоидный плоскоклеточный рак

- 8052/3 Папиллярный плоскоклеточный рак

- 8074/3 Плоскоклеточный рак, веретеноклеточный

- 8075/3 Плоскоклеточный рак, аденоидный

- 8560/3 Железисто-плоскоклеточный рак

- 8082/3 Лимфоэпителиальный рак

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В 97% случаев злокачественные опухоли слизистой оболочки полости рта представлены плоскоклеточным раком, реже аденокарциномой (из малых слюнных желез) и саркомами.

Степень распространенности эпителиальных злокачественных опухолей полости рта представлена в классификации стадий развития злокачественных опухолей (TNM) 8-е издание в редакции Американского объединенного комитета по изучению злокачественных опухолей (American Joint Committee on Cancer).

Клиническая классификация

Символ T содержит следующие градации

--------------------------------

<*> Наличие только поверхностных эрозий кости/зубной лунки первичной опухолью десны недостаточно для ее классифицирования как стадии T4.

Символ cN указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах (ЛУ) по данным клинико-инструментальных исследований

Символ pN указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных ЛУ по данным патологоанатомического исследование операционного материала

Символ M характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов

M0 Отдаленных метастазов нет

M1 Наличие отдаленных метастазов

Таблица 1. Группировка по стадиям

Гистопатологическая дифференцировка

GX Степень дифференцировки не может быть установлена

G1 Высокая степень дифференцировки

G2 Средняя степень дифференцировки

G3 Низкая степень дифференцировки

1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В начальном периоде наблюдаются безболезненные узелки, уплотнения, поверхностные язвы или трещины, которые не поддаются консервативному лечению. Также пациенты могут предъявлять жалобы на дискомфорт при приеме пищи в виде жжения или покалывания. В развитом периоде боль наблюдается практически в 100% случаев и может иметь разную интенсивность, иррадиировать в ухо, височную область. Вследствие присоединения вторичной инфекции и распада опухоли появляется зловонный запах изо рта. Опухоль характеризуется тремя формами роста: экзофитной, эндофитной (язвенная, инфильтративная или язвенно-инфильтративная) или смешанной. При экзофитной форме отмечаются грибовидные, бляшкообразные наросты на слизистой оболочке с четкими границами. При эндофитной форме язва может быть ограничена опухолевым валиком, а также опухоль может распространятся вглубь тканей в виде инфильтрата без четких границ. В запущенном периоде отмечается массивное разрушение окружающих тканей с вовлечением костных структур, преддверия рта, кожи, мышц [6].

2. Диагностика

Диагноз устанавливается на основании:

1. анамнестических данных, а именно наличие новообразования, не поддающегося консервативному лечению в течение 2 - 3 нед.;

2. физикального обследования, включающего тщательный клинический осмотр, пальпацию образования и прилежащих тканей и регионарных лимфатических узлов (ЛУ);

3. цитологического исследования соскоба, мазков, пунктата из первичной опухоли, пунктата из увеличенных или подозрительных ЛУ;

4. патологоанатомического исследования биопсийного (операционного) материала;

5. инструментального обследований, включая ультразвуковое исследование (УЗИ) тканей полости рта, УЗИ шеи, компьютерную томографию (КТ)/магнитно-резонансную томографию (МРТ), позитронно-эмиссионную компьютерную томографию (ПЭТ-КТ), фиброларингоскопию (ФЛС) по показаниям [7, 8].

2.1. Жалобы и анамнез

- Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза у пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) полости рта перед началом лечения в целях выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [1, 2, 5, 8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

2.2. Физикальное обследование

- Рекомендуется всем пациентам проводить физикальный осмотр, включающий осмотр и пальпацию (бимануальную) очага поражения и регионарных ЛУ, оценку нутритивного статуса в целях определения распространенности опухолевого процесса и принятия решения о необходимости коррекции нутритивного статуса [1, 2, 5, 8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

2.3. Лабораторные диагностические исследования

- Рекомендуется всем пациентам со злокачественными новообразованиями полости рта перед началом лечения выполнять развернутые клинический и биохимический анализы крови, коагулограмму, общий анализ мочи, с целью выявления факторов, которые могут повлиять на тактику лечения [1].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется проводить патологоанатомическое исследование операционного материала хирургически удаленного опухолевого препарата с целью оценки прогностических факторов и планирования дальнейшей тактики лечения и наблюдения, при этом в морфологическом заключении рекомендуется отразить следующие параметры:

1. размер и распространенность первичной опухоли;

2. глубину инвазии первичной опухоли;

3. гистологическое строение опухоли;

4. степень дифференцировки опухоли;

5. наличие периваскулярной, перилимфатической, периневральной инвазии (отрицательный результат также должен быть констатирован);

6. статус регионарных ЛУ (pN) с указанием общего числа исследованных и пораженных ЛУ, признаков экстранодального распространения опухоли (ENE+/-);

7. микроскопическую оценку краев резекции (статус) R0-1 (R0 - чистый край резекции, R1 - опухоль по краю резекции) с указанием расстояния до ближайшего края резекции в миллиметрах (мм)

8. степень лечебного патоморфоза опухоли (TRG) (при ранее проведенном лечении) [1, 10, 11, 12, 13].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

2.4. Инструментальные диагностические исследования

- Рекомендуются до начала лечения мазки-отпечатки, соскобы или биопсии с поверхности эрозий, изъязвлений, трещин, аспирация содержимого при тонкоигольной аспирационной биопсии уплотнений мягких тканей полости рта без признаков изъязвлений и увеличенных шейных ЛУ под контролем УЗИ в целях верификации процесса. При неясности цитологического исследования необходима биопсия для патологоанатомического исследования (в том числе иммуногистохимического) для подтверждения диагноза [1, 2, 5, 8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: При положительном результате патологоанатомического исследования биопсийного материала (злокачественная опухоль верифицирована) необходимо определить гистологический тип опухоли, при этом целесообразно установить степень дифференцировки опухоли. При сомнительном результате патологоанатомического исследования биопсийного материала (диагноз новообразования не верифицирован) необходимо в обязательном порядке выполнить повторную биопсию новообразования в достаточном объеме для проведения дополнительных специальных методов прижизненного патологоанатомического исследования (иммуногистохимическое типирование). При отрицательном результате патологоанатомического исследования биопсийного материала повторная биопсия целесообразна при наличии убедительных клинических и/или рентгенологических признаков злокачественного новообразования.

- Рекомендуется выполнить всем пациентам с ЗНО полости рта УЗИ ЛУ шеи с пункцией пальпаторно не измененных ЛУ в целях исключения или подтверждения вовлечения регионарных лимфоколлекторов в опухолевый процесс [1, 8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется выполнение всем пациентам с ЗНО полости рта УЗИ тканей дна полости рта для предоперационного определения глубины инвазии первичной опухоли. Глубина инвазии по данным УЗИ определяется при технической возможности ультразвукового (УЗ) датчика и наличии УЗ отображения [7].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательства - 4)

- Рекомендуется выполнить УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства при распространенных стадиях ЗНО полости рта и подозрении на возможный метастатический процесс с целью исключения отдаленных проявлений болезни [1, 8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Всем пациентам с ЗНО полости рта рекомендуется выполнить рентгенографию органов грудной клетки с целью выявления факторов, которые могут повлиять на тактику лечения [1, 8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется всем пациентам со злокачественными новообразованиями полости рта выполнить КТ и/или МРТ пораженной области с внутривенным контрастированием для оценки первичной распространенности глубины инвазии опухолевого процесса, наличия костной инвазии на нижнюю/верхнюю челюсть, основание черепа, в окружающие мягкие ткани. В случае отсутствия противопоказаний МРТ рекомендуется при планировании ЛТ/химиолучевой терапии (ХЛТ) [1, 8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется выполнить КТ органов грудной клетки с внутривенным контрастированием или без него при распространенном раке полости рта с поражением регионарных ЛУ в целях выявления отдаленных метастазов [8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется выполнить ПЭТ/КТ с флудезоксиглюкозой [18F] пациентам со стадиями III - IV ЗНО полости рта в целях исключения отдаленных метастазов и по индивидуальным показаниям, в том числе для подтверждения полной резорбции регионарных метастазов после ЛТ/ХЛТ и решения вопроса об отказе от лимфаденэктомии [8, 14].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

2.5. Иные диагностические исследования

Информация отсутствует.

3. Лечение

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинических рекомендаций, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощи, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.

3.1. Принципы хирургического лечения и тактики лечения с учетом стадии заболевания

Введение:

Оценка всех пациентов до лечения должна проводится хирургом-онкологом, специализирующимся на опухолях головы и шеи, которому следует предпринять следующие действия: рассмотреть адекватность биопсийного материала, стадирования и визуализации опухолевого процесса (КТ, МРТ) для определения степени распространения опухоли, исключить наличие синхронной первичной опухоли, оценить текущий функциональный статус и возможность назначения потенциального хирургического лечения, если первичное лечение было нехирургическим, разработать проспективный план наблюдения, который будет включать адекватное обследование зубов, питания и здорового образа жизни, а также вмешательства и любые другие дополнительные исследования, которые необходимы для полной реабилитации. Для пациентов, которым выполняют плановые операции, необходимо проработать хирургическое вмешательство, края и план реконструкции для резекции клинически определяемой опухоли со свободными от опухоли хирургическими краями. Хирургическое вмешательство не следует модифицировать на основании клинического ответа, полученного до лечения, при настоящем осмотре (регрессии опухоли), за исключением случаев прогрессии опухоли, которая вынуждает проводить более обширную операцию для охвата всей опухоли во время окончательной резекции [8, 9].

- Хирургическое лечение пациентам с ЗНО полости рта не рекомендовано в следующих случаях: стадия T4b, при непосредственном распространении опухоли из регионарных ЛУ на кожу, прямое распространение на структуры средостения предпозвоночную фасцию или шейные позвонки в связи с нерезектабельностью процесса, интра- и послеоперационными рисками, низкой эффективностью и низкой вероятностью радикального характера хирургического лечения [1, 2, 8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Удаление первичного очага.

- Рекомендуется выполнять удаление первичной опухоли у пациентов с ЗНО полости рта единым блоком для снижения риска рецидива опухоли [1, 2, 8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Необходимо планировать хирургическое удаление в зависимости от степени распространения первичной опухоли, установленной при клиническом исследовании, и тщательной интерпретации соответствующих радиографических снимков. В случае, если опухоль прилежит к двигательному или сенсорному нерву, не исключено наличие периневральной инвазии. В данной ситуации следует выделить нерв в проксимальном и дистальном направлениях и выполнить его резекцию для получения чистого края резекции. Адекватное вмешательство может потребовать выполнения краевой, плоскостной или сагиттальной резекции нижней челюсти при опухолях, поражающих надкостницу или прилежащих к ней. Сегментарная резекция показана при массивной инфильтрации опухолью надкостницы нижней челюсти (что определяется при фиксации к ней опухоли) или при обнаружении во время операции либо при полном дооперационном обследовании признаков прямого прорастания кости опухолью. Степень резекции нижней челюсти будет зависеть от степени поражения, оцениваемой клинически и во время операции.

Края резекции.

- У пациентов с ЗНО полости рта, подлежащим хирургическому лечению, рекомендуется достигать статуса R0 при хирургическом лечении для снижения риска рецидива опухоли [1, 2, 8, 9, 15, 16].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Адекватное удаление определяется как расстояние от края резекции до макроскопически видимой опухоли >= 2 см или отрицательный край замороженного среза. В целом оценку замороженных срезов обычно проводят интраоперационно. Если зона, макроскопически свободная от опухоли по краю резекции, составляет < 2 см, невозможно определить линию резекции в связи с нечеткой границей опухоли или имеется подозрение на наличие резидуальной опухоли. Необходимо включать подробное описание края резекции в операционный журнал. Края можно оценить по удаленному препарату или, как альтернатива, из ложа опухоли с правильным ориентированием. Чистый край определяется как расстояние от инвазивного края опухоли, который составляет >= 5 мм от края резекции. Близкий край определяется как расстояние от инвазивного края опухоли до края резекции, равное < 5 мм. Первичную опухоль следует помечать таким образом, чтобы патологоанатом мог адекватно оценить ориентацию препарата. Шейную диссекцию необходимо ориентировать или выполнять срезы по порядку для определения уровня ЛУ, включенных в зону диссекции. Устранение хирургических дефектов нужно проводить с использованием конвенциальной техники по усмотрению хирурга. По возможности рекомендуется первичное ушивание, но при этом не следует пренебрегать широкими краями резекции, свободными от опухоли. По усмотрению хирурга выполняется пластическое ушивание с применением местных/регионарных лоскутов, свободных лоскутов, расщепленного кожного лоскута или других лоскутов с реконструкцией нижней челюсти или без нее.

Лимфодиссекции.

- У пациентов с опухолями полости рта (стадия cN0) при проведении профилактических лимфадиссекций рекомендуется удалять ЛУ 1 - 3 уровней с целью улучшения результатов лечения и выживаемости [8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- У пациентов с ЗНО полости рта при наличии доказанных метастазов на шее cN+ показано удаление ЛУ 1 - 5 уровней с целью улучшения результатов лечения и выживаемости [8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендовано при толщине опухоли (по данным УЗИ/КТ) >= 4 мм, в особенности при локализации в области языка или дна полости рта, ввиду высокой вероятности микрометастазов в ЛУ шеи всем пациентам, подлежащим хирургическому лечению, выполнять профилактическую ипсилатеральную шейную лимфодиссекцию с целью улучшения результатов лечения и выживаемости [8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При локализации опухоли на срединной линии или переходе опухоли за срединную линию всем пациентам с ЗНО полости рта при выполнении шейной лимфодиссекции, рекомендована двусторонняя шейная лимфодиссекция с целью улучшения результатов лечения и выживаемости [8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При N1, N2a - b, N3 пациентам рекомендуется выполнение радикальной лимфодиссекции на стороне поражения (уровни 1 - 5) для улучшения результатов лечения и выживаемости пациентов [1, 3, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с опухолями полости рта при N2c рекомендуется выполнение радикальной лимфодиссекции с двух сторон (уровни 1 - 5) для улучшения результатов лечения и выживаемости пациентов [1, 3, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При плоскоклеточном раке полости рта с глубиной инвазии опухоли < 2 мм у пациентов, подлежащих хирургическому лечению, выполнение шейной диссекции не рекомендуется в связи с низким риском метастазирования опухоли в регионарные лимфатические узлы [8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: при опухолях стадии T1 поражение ЛУ наблюдается в 40 - 44% случаев, а при стадии T4 показатель возрастает до 70 - 85%. Общепризнанными достоверными факторами, влияющими на риск метастазирования рака слизистой оболочки полости рта, являются толщина опухоли и глубина инвазии, при этом критическими значениями являются показатели 5 и 4 мм соответственно. Лимфодиссекция может быть заменена биопсией сторожевого ЛУ, что является адекватной методикой контроля зон регионарного метастазирования и выявления оккультных метастазов.

- У пациентов с резектабельными злокачественными новообразованиями полости рта рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения пациентов раком слизистой оболочки полости рта на первом этапе для увеличения выживаемости пациентов [1, 10, 17].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- У пациентов с опухолями полости рта T1 - T2N0 хирургический метод рекомендуется в качестве основного метода лечения. В качестве альтернативной методики (при наличии абсолютных противопоказаний к оперативному вмешательству или отказе пациента) рекомендовано проведение дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) или брахитерапии (БТ) в самостоятельном варианте для увеличения выживаемости пациентов и уменьшения количества осложнений [1, 3, 8, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Дальнейшую тактику лечения проводят в зависимости от наличия/отсутствия неблагоприятных прогностических факторов (НПФ) по данным планового патологоанатомического исследования операционного материала. Отсутствие НПФ и pN0-статус не требуют дополнительного лечения, рекомендовано динамическое наблюдение. Показанием для проведения послеоперационной ДЛТ является наличие хотя бы одного из следующий НПФ: pT3 - 4, периневральная, периваскулярная, перилимфатическая инвазия, pN1 - 3a. При наличии только НПФ R1 показана ререзекция (если возможна), при невозможности - конкурентная ХЛТ. Наличие ENE+ (pN3b) изолированно или в комплексе с другими НПФ - показание для проведения конкурентной ХЛТ [1, 3, 9, 10, 18, 19, 20].

- У пациентов с опухолями полости рта T3 - 4aN0M0, T1 - 4aN1 - 3M0 в качестве основной методики лечения рекомендуется оперативное вмешательство на первичном очаге с шейной лимфодиссекцией на стороне поражения (при односторонней локализации первичной опухоли) и двусторонняя лимфодиссекция (при центральном расположение первичного очага или переходе за среднюю линию) для улучшения результатов лечения и выживаемости пациентов [1, 3, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- В качестве альтернативной методики лечения пациентам с опухолями полости рта T3 - 4aN0M0, T1 - 4aN1 - 3M0 (при наличии абсолютных противопоказаний к оперативному вмешательству или отказе пациента) рекомендуется проведение ХЛТ для улучшения результатов лечения и выживаемости пациентов [1, 3, 9, 10, 21, 22, 23, 24].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: в дальнейшем показано проведение ДЛТ или ХЛТ в зависимости от наличия НПФ по данным патологоанатомического исследования операционного материала. Показанием для проведения послеоперационной ДЛТ является отсутствие НПФ или наличие хотя бы одного и более из следующий НПФ: pT3 - 4, периневральная, периваскулярная, перилимфатическая инвазия, pN1 - 3a. При наличии НПФ R1 показана ререзекция (если возможна), с последующей ДЛТ, при невозможности ререзекции - проведение ХЛТ. Наличие ENE+ (pN3b) изолированно или в комплексе с другими НПФ - показание для проведения конкурентной ХЛТ [1, 3, 9; 10; 21; 22; 23; 24; 25].

- У пациентов с опухолями полости рта T4bN0 - 3M0 или нерезектабельные N+, или другие стадии при абсолютных противопоказаниях для хирургического лечения рекомендуется выбор метода лечения в зависимости от общего состояния, оцененного по шкале оценки общего состояния пациента, разработанной Восточной Кооперативной Группой Исследования Рака для улучшения результатов лечения и снижения количества осложнений (ECOG) [1, 7, 8, 17]:

- ECOG 0 - 1 Проведение ХЛТ или индукционной полихимиотерапии (ПХТ) с последующей ДЛТ/ХЛТ с последующим рассмотрением вопроса о хирургическом вмешательстве.

- ECOG 2 Проведение ДЛТ +/- конкурентная ХТ (в зависимости от общего состояния)

- ECOG 3 Паллиативная ДЛТ, или монохимиотерапия, или паллиативная помощь.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- У пациентов с опухолями полости рта в случае локального рецидива или остаточной опухоли без предшествующей ЛТ при резектабельности опухоли полости рта рекомендовано выполнение хирургического вмешательства с достижением R0-статуса с обсуждением вопроса о повторной ЛТ либо конкурентной ХЛТ. При нерезектабельности опухоли рекомендована повторная ЛТ/конкурентная ХЛТ, либо лекарственная терапия, либо симптоматическое лечение для снижения риска рецидивов и уменьшении количества осложнений [1, 7, 8, 17].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: дальнейшую тактику лечения после хирургического лечения проводят в зависимости от наличия/отсутствия НПФ по данным патологоанатомического исследования операционного материала. Отсутствие НПФ не требует дополнительного лечения, рекомендовано динамическое наблюдение. Наличие одного НПФ или в комбинации R1 и ENE+ - показание для проведения ХЛТ. Показанием для проведения послеоперационной ДЛТ является наличие хотя бы одного и более из следующий НПФ: pT3 - 4, периневральная, периваскулярная, перилимфатическая инвазия, pN1 - 3a. При ранее проведенной ДЛТ или наличии противопоказаний проводится ПХТ.

- У пациентов с опухолями полости рта при нерезектабельности рекомендуется выбор метода лечения в зависимости от общего состояния (ECOG) для снижения риска рецидива и улучшения результатов лечения [1, 7, 8, 17]:

- ECOG 0 - 1 Проведение ХЛТ или индукционной ПХТ с последующей ДЛТ/ХЛТ с последующим рассмотрением вопроса о хирургическом вмешательстве.

- ECOG 2 Проведение ДЛТ +/- конкурентная ХТ (в зависимости от общего состояния)

- ECOG 3 Паллиативная ДЛТ, или монохимиотерапия, или паллиативная помощь.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- У пациентов с опухолями полости рта в случае локального рецидива или остаточной опухоли после ЛТ при резектабельности рекомендуется выполнение хирургического вмешательства с достижением R0-статуса, при возможности проведение повторного курса послеоперационной ДЛТ или ХЛТ. При нерезектабельности: проведение повторного курса ДЛТ/ХЛТ или ПХТ или паллиативная помощь для увеличения выживаемости пациентов и снижения риска осложнений [1, 2, 8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам с любой T, любой N, M1 или локальным рецидивом/остаточной опухолью с отдаленными метастазами, отсутствием или присутствием рецидива/остаточной опухоли по первичному очагу и зонам регионарного метастазирования при наличии отдаленных метастазов рекомендуется выбор метода лечения в зависимости от общего состояния (ECOG) для увеличения выживаемости пациентов и снижения риска осложнений [1, 8]:

- ECOG 0 - 1 Комбинации ПХТ или монохимиотерапии. Возможно хирургическое лечение на отдаленным метастазах при возможности достижение R0 или ДЛТ/ХЛТ на область отдаленного метастазирования и при отсутствии рецидива/остаточной опухоли в области первичного очага и в зонах регионарного метастазирования. При невозможности - паллиативная помощь.

- ECOG 2 Монохимиотерапия или паллиативная помощь.

- ECOG 3 Паллиативная помощь.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

3.2. Принципы лучевой терапии

ДЛТ в самостоятельном варианте.

- Пациентам с ЗНО полости рта при противопоказаниях к хирургическому лечению, нерезектабельном опухолевом процессе или отказе от хирургического лечения и наличии показаний к ДЛТ в самостоятельном варианте, описанных в предшествующем разделе, рекомендуется ЛТ на первичный очаг и клинически определяемые регионарные метастазы в дозе 66 - 70 Грей (Гр) (1,8 - 2,0 Гр/фракция) ежедневно с понедельника по пятницу в течение 6 - 7 нед, на локорегионарную область, включая регионарные ЛУ, - 50 - 54 Гр (1,8 - 2,0 Гр/фракция) с целью повышения показателей выживаемости [1, 8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется брахитерапия в самостоятельном варианте в качестве альтернативы ДЛТ пациентам с раком полости рта T1 - 3 и размером опухоли менее 4 см с целью повышения показателей выживаемости [26].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Суммарная очаговая доза при первичных опухолях составляет 7 - 9 Гр, при рецидивных новообразованиях - 6 - 7 Гр. Расположение источников должно быть параллельным и равноудаленным, на расстоянии от 1 до 1,5 см. В объем мишени включаются опухолевый очаг и окружающие его ткани, на расстоянии от 0,5 до 1,0 см от определяемых границ опухолевого поражения. Объем мишени рассчитывается по формуле: CTV = GTV + (0,5 - 1,0) см, где GTV (Gross Tumor Volume) - макроскопический объем опухоли - представляет собой пальпируемый или визуализируемый инструментально объем опухоли, CTV (Clinical Target Volume) - клинический объем мишени - включает макроскопический объем опухоли и ткани, в которых имеется вероятность микроскопической опухолевой инвазии, в большинстве случаев в пределах от 0,5 до 1,0 см. PTV (Planning Target Volume) не отличается от CTV при правильном внедрении источников. Облучаемые объемы в своем сечении имеют форму квадрата, прямоугольника или эллипса.

- Пациентам с ЗНО полости рта при противопоказаниях к хирургическому лечению, нерезектабельном опухолевом процессе или отказе от хирургического лечения и наличии показаний к ДЛТ в самостоятельном варианте, описанных в предшествующем разделе, для уменьшения размера опухоли и повышения показателей выживаемости рекомендуется ХЛТ в самостоятельном варианте в следующем режиме: Цисплатин** + ЛТ: ЛТ на первичный очаг и клинически определяемые регионарные метастазы в дозе 70 Гр (2,0 Гр/фракция) ежедневно с понедельника по пятницу в течение 7 нед, на локорегионарную область, в том числе регионарные ЛУ, - 50 - 60 Гр (1,8 - 2,0 Гр/фракция); цисплатин** в дозе 100 мг/м2 на фоне гипергидратации в 1, 22 и 43-й дни ЛТ (рекомендуемая суммарная доза во время ЛТ - 300 мг/м2). В качестве альтернативных вариантов возможно использование цетуксимаба** [27] или карбоплатина** [28] с учетом переносимости ХЛТ и соматического состояния пациента. При наличии сопутствующей патологии, препятствующей проведению конкурентной ХЛТ с включением препаратов платины (хроническая почечная недостаточность, выраженная кардиопатология и т.д.) предпочтительным является замена препаратов платины на цетуксимаб** на фоне проведения ЛТ [1, 9; 28; 29; 30; 31; 32; 33].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Послеоперационная ДЛТ рекомендуется при стадиях pT3 - 4 и N2 - 3 опухолей полости рта, а также у отдельных пациентов со стадиями pT1 - 2, N0 - 1 (при наличии неблагоприятных признаков) для увеличения выживаемости пациентов [1, 2, 8; 9; 34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Предпочтительный интервал после операции составляет <= 6 нед и не должен превышать 3 мес. При R0- на область удаленной первичной опухоли и регионарных метастазов подводится доза не менее 60 Гр (2,0 Гр/фракция). При R+ рекомендованная суммарная доза излучения составляет не менее 66 Гр (1,8 - 2,0 Гр/фракция). На локорегионарную область, включая неизмененные регионарные ЛУ, суммарная доза составляет 50 - 54 Гр (1,8 - 2,0 Гр/фракция).

- Послеоперационная ХЛТ рекомендуется при прорастании опухолью капсулы ЛУ и/или при наличии факторов (первичная стадия pT3 или pT4; N2 или N3, наличие периневральной инвазии и/или эмболов в лимфатических сосудах) резекции, а также при сочетании 2 и более неблагоприятных факторов (первичная стадия pT3 или pT4; N2 или N3, наличие периневральной инвазии и/или эмболов в лимфатических сосудах) для увеличения выживаемости пациентов [1, 2, 8; 9; 34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: При R0- на область удаленной первичной опухоли и регионарных метастазов подводится доза не менее 60 Гр (2,0 Гр/фракция). При R+ рекомендованная суммарная доза излучения составляет не менее 66 Гр (2,0 Гр/фракция). На локорегионарную область, включая неизмененные регионарные ЛУ, суммарная доза составляет 50 - 54 Гр (1,8 - 2,0 Гр/фракция). Рекомендуется одновременное проведение ХТ на основе препаратов платины, предпочтительно цисплатина** в дозе 100 мг/м2 каждые 3 нед. При наличии сопутствующей патологии, препятствующей проведению конкурентной ХЛТ с включением препаратов платины (хроническая почечная недостаточность, выраженная кардиопатология и т.д.) предпочтительным является замена препаратов платины на цетуксимаб** на фоне проведения ЛТ.

3.3. Принципы химиотерапии

Выбор ХТ должен быть индивидуализирован в зависимости от характеристик пациента (общее состояние, цели лечения) [8].

- Пациентам с ЗНО полости рта, ранее не получавшим химиотерапии, не имеющим отдаленных метастазов, для улучшения выживаемости в рамках конкурентной ХЛТ рекомендуется использовать препараты:

Цисплатин** 100 мг/м2 - 1 день, интервал 21 день [28; 36]

Карбоплатин** AUC 5 - 6 - 1 день + инфузия фторурацила** 1000 мг/м2/сут 1 - 4-й дни, интервал 21 день [36]

Цисплатин** 100 мг/м2 - 1 день + инфузия фторурацила** 1000 мг/м2/сут 1 - 4-й дни, интервал 21 день [36]

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациентам с ЗНО полости рта III - IV стадии, при наличии сопутствующей патологии, препятствующей проведению конкурентной ХЛТ с цисплатином** (хроническая почечная недостаточность, выраженная кардиопатология и т.д.) для улучшения выживаемости в рамках конкурентной ХЛТ, рекомендуется использовать препараты:

Карбоплатин** AUC 4 - 6 - 1 день [37]

Цетуксимаб** 400 мг/м2 за неделю до начала ЛТ и 250 мг/м2 еженедельно во время проведения ЛТ [37]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- Пациентам с ЗНО полости рта III - IV стадии послеоперационная ХЛТ рекомендуется с препаратом Цисплатин** 100 мг/м2 - 1 день [29]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Индукционная ПХТ рекомендована пациентам с ЗНО полости рта при нерезектабельном опухолевом процессе и ECOG 0 - 1 с целью уменьшения размеров опухоли, снижения частоты отдаленного метастазирования и повышения выживаемости с препаратами:

Доцетаксел** 75 мг/м2 - 1 день + цисплатин** 75 мг/м2 - 1 день + фторурацил** 1000 мг/м2/сут 1 - 4-й дни, интервал 21 день [38, 39]

#Паклитаксел** 135 мг/м2 - 1 день + цисплатин** 75 мг/м2 - 1 день + фторурацил** 1000 мг/м2/сут 1 - 4-й дни, интервал 21 день [38, 39]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Для лечения рецидивных, первично-неоперабельных опухолей или метастатического опухолевого процесса рекомендуется поли- или монохимиотерапия для улучшения выживаемости пациентов [5].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: С учетом общего состояния пациента и/или целей лечения могут быть рекомендованы следующие комбинации препаратов (количество курсов определяется переносимостью лечения и эффективностью лечения):

- цисплатин** 100 мг/м2, в/в кап, день 1 + фторурацил** 1000 мг/м2/сут, в/в кап, дни 1 - 4 + цетуксимаб** 400 мг/м2 в/в, кап день 1 (нагрузочная доза) далее 250 мг/м2 в/в кап, еженедельно, продолжительность курса 21 день [36];

- карбоплатин** AUC 5 в/в кап, день 1 + фторурацил** 1000 мг/м2/сут, в/в кап, дни 1 - 4 + цетуксимаб** 400 мг/м2 в/в кап, день 1 (нагрузочная доза), далее 250 мг/м2 в/в кап, еженедельно, продолжительность курса 21 день [36];

- карбоплатин** AUC 5 - 6 в/в кап, день 1 + #паклитаксел** 175 мг/м2 в/в кап, день 1, длительность курса 21 день [39];

- цисплатин** 75 мг/м2 + доцетаксел** 75 мг/м2 в/в кап, день 1, длительность курса 21 день [40];

- цисплатин** 100 мг/м2 в/в кап, день 1 + фторурацил** 1000 мг/м2/сут в/в кап, дни 1 - 4, длительность курса 21 день [41];

- карбоплатин AUC-5 в/в/в 1-й день + фторурацил 1000 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1 - 4-й дни, каждые 3 нед. [39];

- цисплатин** 75 мг/м2 в/в кап, день 1 + доцетаксел** 75 мг/м2 в/в кап, день 1 каждые 3 недели + цетуксимаб** 400 мг/м2 в/в кап (нагрузочная доза), далее 250 мг/м2 в/в кап еженедельно [39];

- карбоплатин** AUC 2,5 в/в кап в 1 и 8 дни + #паклитаксел** 100 мг/м2 в/в кап, в 1 и 8 дни + цетуксимаб 400 мг/м2 в/в кап (нагрузочная доза), далее 250 мг/м2 в/в кап еженедельно [39];

- Монохимиотерапия: цисплатин** 100 мг/м2 в/в кап, день, продолжительность курса 21 день #паклитаксел** 80 мг/м2 в/в кап, еженедельно, или доцетаксел** 100 мг/м2 в/в кап, день 1, курс 21 день, или фторурацил** 1000 мг/м2 в/в кап, дни 1 - 4, курс 21 день, или метотрексат** 40 мг/м2 в/в кап 1 раз в неделю, или цетуксимаб** 450 мг/м2 в/в кап (нагрузочная доза, день 1), затем 250 мг/м2 в/в кап еженедельно, или #капецитабин** 1250 мг/м2 энтерально 2 раза в день с перерывом в 1 неделю, длительность курса 21 день [42; 43; 44; 45; 46; 47].

- При прогрессировании заболевания на фоне платиносодержащей схемы химиотерапии или после ее окончания рекомендуется назначение ниволумаба** 3 мг/кг в/в кап 1 раз в 2 недели или пембролизумаб** 200 мг в/в кап, 1 раз в 3 недели с целью повышения выживаемости пациентов [48; 49; 50; 51].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациентам при прогрессировании заболевания и наличии метастазов после платиносодержащей терапии рекомендуется #афатиниб** 40 мг/день энтерально до прогрессирования или неприемлемой токсичности (эффективность при плоскоклеточном раке головы и шеи оценена только по данным зарубежных исследований) для улучшения безрецидивной выживаемости [52].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

3.4. Иное лечение

Порядок и рекомендации по обезболиванию при злокачественных новообразованиях полости рта соответствуют рекомендациям, в клинических рекомендациях "Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи". Рекомендуются пациентам с опухолями полости рта и ксеростомией обильное питье, заменители слюны (например, растворы с фосфатом кальция; гели, содержащие лизоцим, лактоферрин и пероксидазу), ополаскиватели полости рта, не содержащие спирт, стимуляторы слюноотделения и вкуса (например, жевательная резинка с ксилитолом, леденцы с сорбитолом/яблочной кислотой, леденцы с ксилитолом), симпатомиметики (пилокарпин**) [53; 54; 55; 56].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 3).

3.5. Диетотерапия и лечебное питание

Нутритивная поддержка при планировании хирургического лечения проводится при наличии хотя бы одного из указанных факторов: непреднамеренном снижении массы тела за последние 6 мес (потеря 10% и более), индексе массы тела < 20 кг/м2, гипопротеинемия < 60 г/л или гипоальбуминемия < 30 г/л, ухудшении возможности приема пищи за последнюю неделю. В случае проведения химиотерапии показаниями являются: индекс массы тела < 20 кг/м2; потеря более 5% массы тела за 6 мес.; гипопротеинемия < 60 г/л или гипоальбуминемия < 30 г/л.; невозможность адекватного питания через рот; энтеропатия средней и тяжелой степени [57].

- Нутритивно-метаболическая реабилитация не менее 7 суток рекомендована с целью снижения частоты послеоперационных осложнений и длительности пребывания пациента с ЗНО полости рта в стационаре [57].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендована нутритивная поддержка пациентам с ЗНО полости рта при химиотерапии или лучевой терапии с целью предотвращения нутритивной недостаточности, улучшения переносимости лечения, повышением контроля над побочными реакциями и повышения качества жизни [57].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с ЗНО полости рта с наличием показаний к нутритивной поддержке рекомендуется использовать готовые специализированные смеси, обогащенные белком, омега-3 жирными кислотами, аргинином и рибонуклеиновыми кислотами в дозе не менее 400 - 600 мл/сут, с целью повышения переносимости лечения и снижения частоты осложнений [57, 58].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Адекватное питание и поддержание водного баланса являются жизненно важным. Борьба с "ятрогенной" нутритивной недостаточностью является важнейшей задачей в рамках успешного лечения пациентов с опухолями головы и шеи. Предпочтительный способ - пероральное питание (сиппинг). При невозможности перорального приема пищи проводят зондовое, парентеральное или смешанное питание. Расчет основных потребностей пациента ориентирован на общее количество потребляемой энергии и количественное соотношение различных субстратов. Калорийность рациона должна составлять 25 - 30 ккал/кг массы тела в сутки, доза белка - 1,0 - 1,5 г/кг массы тела в сутки. Необходимо восполнение суточной потребности в витаминах и микроэлементах [58, 59, 60, 61, 62].

4. Реабилитация

Пререабилитация

- Рекомендуется всем пациентам со злокачественными опухолями полости рта проведение пререабилитации, включающей лечебную физическую культуру (ЛФК), психологическую и нутритивную поддержку, информирование пациентов, для ускорения функционального восстановления, сокращения сроков пребывания в стационаре после операции и снижения частоты развития осложнений и летальных исходов на фоне лечения онкологического заболевания [63].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Преабилитация

- Рекомендуется пациентам со злокачественными опухолями полости рта при наличии выраженной мышечной слабости и высокой утомляемости занятия лечебной физкультурой в виде аэробной нагрузки средней интенсивности для улучшения толерантности к физическим нагрузкам, качества жизни и увеличения тонуса мышц [64].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Рекомендуется пациентам со злокачественными опухолями полости рта проведение лечебной физкультуры на предоперационном этапе для профилактики развития лимфедемы, уменьшения общего числа осложнений в послеоперационном периоде [65].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуются пациентам со злокачественными опухолями полости рта программы профилактической гимнастики и обучение тактике глотания до начала лечения для уменьшения нарушения глотания при проведении противоопухолевой терапии [65].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Профилактическая установка назогастрального зонда или наложение чрескожной (перкутанной) эндоскопической гастростомы (ПЭГ) рекомендуются для поддержания функционального состояния пациентов и предотвращения осложнений, ассоциированных с лечением, при наличии следующих показаний [8]:

1) достоверная значительная потеря массы тела (5% от исходной массы тела за предыдущий месяц или 10% от исходной массы тела за предшествующие 6 мес);

2) имеющаяся дегидратация, дисфагия, анорексия, болевой синдром, который ограничивает способность пациента достаточно питаться или пить;

3)