Методические рекомендации по выявлению, расследованию и профилактике побочных проявлений после (утв. Минздравом России 12.04.2019)

И.И. Снегирева, к.м.н, начальник отдела экспертизы побочного действия медицинских иммуно-биологических препаратов Центра экспертизы безопасности лекарственных средств ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Минздрава России

С.В. Глаголев, заместитель начальника Управления - начальник отдела организации фармаконадзора Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции Росздравнадзора

В.А. Поливанов, руководитель Центра фармаконадзора ФГБУ "Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения" Росздравнадзора

В.В. Косенко, к.ф.н., заместитель руководителя Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения

Д.В. Пархоменко, д.ф.н., заместитель руководителя Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения

А.А. Мельникова, к.м.н., заместитель начальника Управления эпидемиологического надзора Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Д.А. Чижова, к.б.н., заместитель начальника отдела организации фармаконадзора Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции Росздравнадзора

К.В. Горелов, заместитель начальника отдела организации фармаконадзора Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции Росздравнадзора

Ю.В. Олефир, д.м.н., генеральный директор ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Минздрава России

Б.К. Романов, д.м.н., заместитель генерального директора ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Минздрава России

Р.Н. Аляутдин, д.м.н., профессор, руководитель Центра экспертизы безопасности лекарственных средств ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Минздрава России

Н.А. Ивойлова, ведущий советник отдела организации медицинской помощи детям и службы родовспоможения, главный эпидемиолог Министерства здравоохранения Республики Татарстан

И.В. Михеева, д.м.н., профессор, заведующая лабораторией иммунопрофилактики ФБУН "Центральный НИИ эпидемиологии" Роспотребнадзора

В.К. Таточенко, д.м.н. профессор, советник директора ФГАУ "Национальный научно-практический центр здоровья детей" Минздрава России

Р.С. Сафиуллин, д.ф.н, профессор, заведующий кафедрой управления и экономики фармации ФГБОУВО "Казанского государственного медицинского университета" Министерства здравоохранения Российской Федерации

К.Э. Затолочина, к.м.н., ассистент кафедры общей и клинической фармакологии ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов"

Ю.В. Лобзин, академик РАН, д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки, директор ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России, главный внештатный специалист по детским инфекциям Минздрава России

Л.С. Намазова-Баранова, академик РАН, профессор, д.м.н., заведующая кафедрой факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, главный внештатный детский специалист профилактической медицины Минздрава России

М.В. Федосеенко, к.м.н., доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России

С.М. Харит, д.м.н., профессор, руководитель отдела профилактики инфекционных заболеваний ФГБУ ДНК ЦМБ ФМБА России, главный внештатный специалист по вакцинопрофилактике Комитета здравоохранения Санкт-Петербурга

В.А. Аксенова - д.м.н., профессор, заведующая отделом туберкулеза у детей и подростков "Национального медицинского научно-исследовательского центра фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний РФ", главный внештатный детский специалист фтизиатр Минздрава России

Т.А. Севостьянова - д.м.н., заведующая ДКДО городского консультативно-диагностического центра ГБУЗ "Московский научно-практический центр борьбы с туберкулезом" Департамента здравоохранения города Москвы, главный внештатный детский специалист фтизиатр Департамента здравоохранения Москвы

Д.В. Лопушов, к.м.н., доцент кафедры эпидемиологии и дезинфектологии Казанской государственной медицинской академии - филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, руководитель республиканского центра иммунопрофилактики ГАУЗ "Детская республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Татарстан", главный внештатный специалист по иммунопрофилактике Минздрава Республики Татарстан

УВЕДОМЛЕНИЕ

Настоящие методические рекомендации не являются нормативным правовым актом.

Данный документ содержит разъяснения по практическим вопросам соблюдения требований законодательства Российской Федерации в сфере фармаконадзора, а также расследованию побочных проявлений после иммунизации.

Отклонение от положений методических рекомендаций при условии соблюдения законодательства Российской Федерации не влечет за собой наступления административной или иной ответственности.

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Настоящий документ рекомендован органам и учреждениям здравоохранения Российской Федерации по осуществлению медицинскими организациями деятельности по выявлению, расследованию и профилактике побочных проявлений после иммунизации, а также информированию о них Росздравнадзора и Роспотребнадзора, региональных органов управления здравоохранением.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АаКДС - вакцина для профилактики дифтерии, коклюша и столбняка (ацеллюлярная)

АД - артериальное давление

АДС - анатоксин дифтерийно-столбнячный

АДС-М - анатоксин дифтерийно-столбнячный (с уменьшенным содержанием антигенов)

АИС - Автоматизированная информационная система

АКДС - вакцина для профилактики дифтерии, коклюша и столбняка (цельноклеточная)

АКДСГ - АКДС-ГепB - вакцина для профилактики вирусного гепатита B, дифтерии, коклюша и столбняка

АСИТ - аллерген-специфическая иммунотерапия

БЦЖ - вакцина для профилактики туберкулеза

БЦЖ-М - вакцина туберкулезная для щадящей первичной иммунизации

ВАПП - вакциноассоциированный паралитический полиомиелит

ВГA - вакцина для профилактики вирусного гепатита A

ВГB - вакцина для профилактики вирусного гепатита B

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВПЧ - вирус папилломы человека

ЖКВ - живая вакцина для профилактики кори

ЖПВ - живая вакцина для профилактики паротита

ЖПКВ - живая вакцина для профилактики паротита и кори

ИЛП - иммунобиологические лекарственные препараты (вакцины, анатоксины, иммуноглобулины гомологичные и гетерологичные, аллергены бактериальные)

ИДС - иммунодефицитное состояние

ИМП - инфекция мочевых путей

ИПВ - вакцина для профилактики полиомиелита (инактивированная)

ИТП - иммунная тромбоцитопеническая пурпура

ИФА - иммуноферментный анализ

КПК - вакцина для профилактики кори, паротита, краснухи

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

МФА - метод флуоресцирующих антител, иммунофлуоресценция

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

ОПВ - вакцина для профилактики полиомиелита (пероральная, живая)

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ПВО - поствакцинальное осложнение

ПКВ - пневмококковая конъюгированная вакцина

ППВ - пневмококковая полисахаридная вакцина

ПППИ - побочные проявления после иммунизации

ПСС - причинно-следственная связь

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНГА - реакция непрямой гемагглютинации

РТПХ - реакция трансплантат против хозяина

РС - респираторно-синцитиальный

РСК - реакция связывания комплемента

СВК - синдром врожденной краснухи

СГБ - синдром Гийена-Барре

СОП - стандартная операционная процедура

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦНС - центральная нервная система

ЭхоЭГ - эхоэнцефалография

ЭЭГ - электроэнцефалография

HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита B

Hib - вакцина для профилактики инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae типа b

Глава I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ

Мониторинг заболеваний в поствакцинальном периоде, которые в мире принято называть побочными проявлениями после иммунизации (ПППИ) представляет собой систему слежения за безопасностью вакцин в условиях их практического применения. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) подчеркивает, что выявление и расследование ПППИ с установлением причин их развития, способствует совершенствованию мер профилактики, а доступность такой информации повышает положительное восприятие иммунизации обществом [ВОЗ, 1993].

Задачами мониторинга ПППИ являются:

- надзор за безопасностью ИЛП;

- регистрация ПППИ;

- расследование ПППИ, включая сбор необходимых данных и их анализ;

- установление причин развития ПППИ;

- определение факторов, способствующих развитию ПППИ;

- совершенствование рекомендаций по профилактике ППИИ;

- представление данных по безопасности вакцин и профилактике ПППИ в Минздрав России, Роспотребнадзор, Росздравнадзор;

- "обратная связь" - формирование заключения о наличии или отсутствии связи ПППИ с вакцинацией, и представление его учреждению, зарегистрировавшему ПППИ;

- своевременная актуализация содержащихся в регистрационной документации данных по безопасности и эффективности вакцин.

1. Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств"

2. Федеральный закон от 21.11.2011 N 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации"

3. Федеральный закон от 17.07.1998 N 157-ФЗ "Об иммунопрофилактике инфекционных болезней"

4. Федеральный закон "О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения" от 30.03.1999 N 52-ФЗ

5. Постановление Правительства Российской Федерации от 19.06.2012 N 608 "Об утверждении Положения о Министерстве здравоохранения Российской Федерации"

6. Постановление Правительства Российской Федерации от 30.06.2004 N 323 "Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения"

7. Постановление Правительства Российской Федерации от 30.06.2004 N 322 "Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека"

8. Постановление Правительства Российской Федерации от 27.12.2000 N 1013 "О Порядке выплаты государственных единовременных пособий и ежемесячных денежных компенсаций гражданам при возникновении у них поствакцинальных осложнений"

9. Постановление Правительства Российской Федерации от 02.08.1999 N 885 "Об утверждении перечня поствакцинальных осложнений, вызванных профилактическими прививками, включенными в национальный календарь профилактических прививок, и профилактическими прививками по эпидемическим показаниям, дающих право гражданам на получение государственных единовременных пособий"

10. Приказ Минздрава России от 21.03.2014 N 125н "Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям" (зарегистрирован Минюстом России 25.04.2014 рег. N 32115)

11. Приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 N 1071 "Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора" (зарегистрирован Минюстом России 20.03.2017 N 46039)

12. Приказ Минздрава России от 14.11.2018 N 777н "Об утверждении Порядка приостановления применения лекарственного препарата для медицинского применения" (зарегистрирован Минюстом России 27.02.2019 N 53907)

13. Приказ Росздравнадзора от 07.08.2015 N 5539 "Об утверждении Порядка осуществления выборочного контроля качества лекарственных средств для медицинского применения" (зарегистрирован Минюстом России 09.10.2015 N 39263)

14. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 04.02.2016 N 11 "О представлении внеочередных донесений о чрезвычайных ситуациях санитарно-эпидемиологического характера" (зарегистрирован Минюстом России 24.03.2016 рег. N 41525)

15. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.3.2.3332-16 "Условия транспортирования и хранения иммунобиологических лекарственных препаратов"

16. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.3.2367-08 "Организация иммунопрофилактики инфекционных болезней"

17. Санитарно-эпидемиологические правила. СП 3.3.2342-08 "Обеспечение безопасности иммунизации"

Основные понятия о вакцинах и неблагоприятных событиях после иммунизации

Вакцина - иммунобиологический лекарственный препарат (ИЛП), содержащий компоненты, включая микробные токсины, вызывающие при введении человеку активный специфический иммунный ответ к антигенам микроорганизмов.

Выделяют 2 типа вакцин - живые и неживые, последние значительно различаются по способу получения антигена(ов).

1.1 Виды вакцин (см. табл. 1):

1. Живые

2. Неживые

2.1. Инактивированные

2.2. Расщепленные

2.3. Субъединичные

2.4. Анатоксины

2.5. Рекомбинантные

2.6. Полисахаридные

2.7. Полисахаридные конъюгированные

2.8. Вакцина с искусственным адъювантом [3, 4].

Живые вакцины представляют собой взвесь живых аттенуированных микроорганизмов (бактерий, вирусов), выращенных на различных питательных субстратах. Вакцинные штаммы возбудителя размножаются в организме привитого, формируют иммунитет, сопоставимый с постинфекционным (специфический гуморальный, клеточный, секреторный), и способны в некоторых случаях выделяться от привитого в окружающую среду (полиомиелитная вакцина, ротавирусная и вакцина против ветряной оспы). При этом они могут инфицировать окружающих лиц. Сроки появления общих обычных вакцинальных реакций для живых вакцин - с 5 по 15 дни после введения вакцины.

Неживые вакцины.

Инактивированные (убитые) вакцины готовят из инактивированных вирулентных штаммов бактерий и вирусов. Для инактивации возбудителей применяют физические и химические факторы (нагревание, обработку ультразвуком, ультрафиолетовым облучением, спиртом и т.д.).

Расщепленные (сплит-вакцины) и субъединичные (химические) вакцины лишены липидов. Вирусный лизат получают с помощью детергента, для очистки применяют различные способы: ультрафильтрацию, центрифугирование, гельфильтрацию и т.д. Вакцины, состоящие из отдельных протективных антигенов микроорганизмов, полученных различными, преимущественно химическими методами, называют также химическими.

Анатоксины - обезвреженные экзотоксины микробов. Формируют только антитоксический иммунитет.

Рекомбинантные вакцины - это генно-инженерные вакцины, которые получают, встраивая в геном непатогенных для человека микроорганизмов-векторов ген, отвечающий за синтез необходимого антигена.

Полисахаридные вакцины - содержат полисахариды клеточной стенки микроорганизмов. Это B-зависимые антигены, иммунитет к ним формируется у лиц старше 2-х лет, они не стимулируют образование клеток памяти.

Конъюгированные полисахаридные вакцины представляют собой конъюгаты полисахарида и белкового носителя (дифтерийного или столбнячного анатоксина).

Вакцины выпускают в моноварианте (против одной инфекции) и комбинированные (содержат антигены возбудителей двух и более инфекций). Реактогенность комбинированной вакцины, как правило, не превышает реактогенности отдельных моновакцин.

Таблица 1. Виды вакцин

Вспомогательные компоненты неживых вакцин [1]

Адъюванты - вещества, усиливающие иммунный ответ, за счет активации клеток иммунной системы, что позволяет сократить количество антигена в дозе вакцины. Адъювант способствует созданию "депо" антигена в месте инъекции для увеличения продолжительности контакта антигена с иммунной системой. В качестве адъюванта в течение почти девяноста лет широко применяются соли алюминия (фосфат алюминия-калия или сульфат алюминия-калия), усиливающие иммунный ответ на белок. В некоторых сравнительно новых вакцинах в качестве адъювантов, используются водно-масляные эмульсии (ASO3 и ASO4).

Антибиотики - содержатся в остаточных количествах, поскольку их используют при производстве вакцин для предотвращения бактериального загрязнения культуры клеток, на которой выращиваются вирусы.

Консерванты - химические вещества (например, тиомерсал, производные фенола), для инактивации вирусов, обезвреживания бактериальных токсинов и профилактики размножения патогенных микроорганизмов (при использовании вакцины в многодозной расфасовке).

Вспомогательные компоненты живых вакцин [1]

Антибиотики - см. выше

Стабилизаторы для сохранения иммуногенных свойств вакцины во время хранения, поддержания стабильной кислотно-щелочной реакции (pH), предотвращения гидролиза и агрегации молекул и т.д. В качестве стабилизаторов используют MgCl2, MgSO4, лактозу-сорбитол и сорбитол-желатин и др.

Примеси: следы белка-субстрата, на котором выращен вирус вакцины (овоальбумин, белок куриных, перепелиных эмбрионов и т.п.).

1.2 Побочные проявления после иммунизации

Вакцины являются одним из наиболее эффективных средств достижения эпидемического благополучия населения. Вакцинация, являясь самым массовым медицинским вмешательством и проводимая практически всем здоровым людям, начиная с момента рождения, предъявляет высочайшие требования к безопасности вакцин. Недооценка важности вакцин и вакцинопрофилактики неминуемо ведет к подъему инфекционной заболеваемости.

Важным вкладом в безопасность и помощью в поддержке доверия населения к программам иммунизации является организация фармаконадзора (мониторинга безопасности) вакцин. После иммунизации могут развиваться различные нарушения состояния здоровья, которые называют "побочными проявлениями".

Согласно рекомендациям ВОЗ (2012 г.), любое неблагоприятное с медицинской точки зрения, проявление, возникшее после иммунизации, называется побочное проявление после иммунизации (ПППИ), при том, что оно может не иметь причинно-следственную связь с вакциной или процессом вакцинации [2]. ПППИ разделяют на серьезные и несерьезные и классифицируют как связанные, возможно связанные, не связанные или не имеющие достаточно доказательств для определения связи с вакциной или процессом вакцинации.

ПППИ разделяют на несерьезные и серьезные и, в обеих ситуациях, оценивают, как связанные или несвязанные с введенной вакциной:

Несерьезные (незначительные) реакции, связанные с введенной вакциной, в нашей стране в настоящее время трактуются как обычные (нормальные) вакцинальные реакции местные и общие. Местные реакции включают боль, отек, покраснение в месте инъекции, не превышающее 8 см в диаметре.

К общим (системным) относят повышение температуры, дискомфорт, мышечную, головную боль, потерю аппетита. При введении живых вакцин отмечаются также симптомы со стороны тропных органов (кашель, насморк после введения коревой вакцины, увеличение слюнных желез после прививки против эпидемического паротита, кратковременная сыпь после введения краснушной или ветряночной вакцины, учащение стула после прививки против ротавирусной инфекции).

Сроки их появления при введении неживых вакцин - в первые 1 - 2 дня, при введении живых вакцин - с 5 по 15 дни после прививки.

Таблица 2. Несерьезные (обычные) вакцинальные реакции на антиген (по данным ВОЗ)