Гражданский кодекс часть 1

<*> МР 3.1.5.0298-22 введены взамен МР 3.1.0155-19 "Предупреждение развития заболеваний папилломавирусной этиологии у ВИЧ-инфицированных женщин", утвержденных Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 29.11.2019.

I. Общие положения и область применения

1.1. Настоящие методические рекомендации (далее - МР) определяют алгоритм выполнения комплекса санитарно-противоэпидемических (профилактических) мероприятий раннего выявления онкологической патологии ВПЧ-ассоциированной этиологии у ВИЧ-инфицированных женщин и мужчин.

1.2. Расширение спектра антиретровирусных препаратов и применение средств комбинированной фармакотерапии привело к увеличению срока жизни ВИЧ-инфицированных пациентов и улучшению ее качества [7]. На фоне значительного снижения частоты ряда оппортунистических инфекций возросла роль заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека (далее - ВПЧ) и способных повлиять на долгосрочное течение ВИЧ-инфекции: рака шейки матки (далее - РШМ), а также рака заднего прохода (ануса), анального канала и полового члена.

МР содержат рекомендации по вакцинации, а также скринингу предраковых заболеваний шейки матки, ануса, анального канала и полового члена для профилактики развития злокачественных новообразований указанной локализации у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Развитие предраковых заболеваний и злокачественных новообразований у ВИЧ-инфицированных пациентов (шейка матки и анус - женщины, анус и половой член - мужчины) негативным образом влияют на тяжесть течения и сроки прогрессирования основного заболевания, а также качество жизни.

1.3. МР предназначены для специалистов органов и организаций Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, а также могут быть использованы специалистами медицинских, научно-исследовательских и образовательных организаций медицинского профиля.

II. Заболевания папилломавирусной этиологии

у ВИЧ-инфицированных пациентов

2.1. Вирус папилломы человека (ВПЧ) - антропонозный ДНК-содержащий вирус, относится к роду папилломавирусов (Papillomavirus) семейства папававирусов (Papavaviridae). В настоящее время идентифицировано более 200 типов ВПЧ.

2.1.1. По способности вызывать неопластический процесс выделяют вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска (далее - ВПЧ ВКР) и вирус папилломы человека низкого канцерогенного риска (далее - ВПЧ НКР).

2.1.2. ВПЧ ВКР оказывает трансформирующее воздействие на клетки базального слоя эпителия, что может привести к развитию предраковых поражений слизистой оболочки человека. Ежегодно в мире регистрируется более 600 тыс. новых случаев ВПЧ-ассоциированного рака. ВПЧ ВКР является причиной рака шейки матки, рака ануса, рака ротовой полости, гортани и рака полового члена [19].

2.1.2.1. К группе ВПЧ ВКР принадлежат 12 типов <1>: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59.

--------------------------------

<1> Согласно классификации Международного Агентства по изучению рака (англ. International Agency for Research on Cancer, IARC), официальный сайт: www.iarc.who.int (в открытом доступе).

Эпидемиологическое значение имеют следующие типы ВПЧ [18, 28, 29]:

- вероятно высокого канцерогенного риска: 68;

- возможно канцерогенные 12 типов: 26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82, 85, 97.

ВИЧ-положительные женщины и мужчины более чем в 50% случаев - инфицированы сразу несколькими типами ВПЧ ВКР [13, 14, 15].

2.1.3. К группе ВПЧ НКР принадлежат 12 типов: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 и CP6 108. Данные типы не приводят к развитию онкологических процессов.

2.2. Аногенитальная папилломавирусная инфекция передается преимущественно половым (оральным, генитальным и анальным) путем, а также контактно-бытовым и вертикальным [7, 16, 17].

2.3. Факторами, способствующими хронизации папилломавирусной инфекции (далее - ПВИ), считаются:

- раннее начало половой жизни;

- большое количество половых партнеров;

- аногенитальные контакты (особенно с высокой степенью травматизации);

- иммуносупресспвные состояния;

- воспалительные заболевания цервикального канала, ануса, анального канала и прямой кишки, в том числе, способствующие нарушению целостности эпителия слизистой оболочки.

2.4. Персистирующая ПВИ может привести к развитию предракового состояния: цервикальной интраэпителиальной неоплазии (далее - ЦИН) и анальной интраэпителиальной неоплазии (далее - АИН).

В зависимости от выраженности морфологических изменений выделяют три степени АИН и ЦИН: 1-ю (легкую), 2-ю (умеренную) и 3-ю (тяжелую).

При АИН и ЦИН тяжелой степени поражаются все слои эпителия, что сопровождается высоким риском развития рака ануса и рака шейки матки [30].

2.5. В Российской Федерации рак ануса в статистике учитывается совместно с раком прямой кишки и ректосигмоидного соединения [9].

2.6. У ВИЧ-инфицированных пациентов, в отличие от ВИЧ-негативных, заболеваемость раком шейки матки, раком ануса и раком полового члена регистрируется чаще, независимо от сексуальных предпочтений, и находится в обратной зависимости от уровня CD4'-лимфоцитов [12, 13, 15, 26].

2.7. Прогнозы развития заболеваний папилломавирусной этиологии у ВИЧ-инфицированных пациентов менее благоприятны, чем у лиц в общей популяции. Риски, которые создает ВПЧ ВКР для ВИЧ-положительных лиц, усиливаются рисками, возникающими вследствие ВИЧ-инфекции [12, 13, 15, 20, 25, 26, 27].

III. Профилактика ВПЧ-ассоциированных

злокачественных новообразований

3.1. Система профилактики рака шейки матки, рака ануса и рака полового члена включает первичную и вторичную профилактику.

Первичная профилактика - система мер по выявлению факторов риска развития ВПЧ-ассоциированных злокачественных заболеваний и их устранение: профилактика и выявление факторов риска распространения ПВИ и других инфекций, передаваемых половым путем; использование барьерных методов контрацепции; повышение информированности и пропаганда здорового образа жизни; борьба с курением, употреблением психоактивных веществ и алкоголя; разработка и внедрение профилактических вакцин.

Вторичная профилактика - скрининг, т.е. обследование женщин и мужчин с целью выявления и своевременного лечения предраковых заболеваний для профилактики онкологической патологии шейки матки, ануса и полового члена.

3.2. Применение вакцин для профилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний рекомендуется [24]:

- для рутинной вакцинации девочек и мальчиков до начала половой жизни (в возрасте от 9 лет до 14 лет);

- в возрасте до 26 лет в случае отсутствия вакцинации до начала половой жизни;

- в возрасте от 27 до 45 лет при наличии фактора риска и отсутствии ранее выполненной вакцинации.

3.2.1. Существуют следующие виды вакцин <2> для профилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний:

--------------------------------

<2> Всемирная организация здравоохранения (англ. World Health Organization. WHO, ВОЗ), официальный сайт: www.who.int (в открытом доступе).

- вакцина против вируса папилломы человека квадривалентная рекомбинантная (типов 6, 11, 16, 18) (например, Гардасил или аналогичная);

- вакцина против вируса папилломы человека рекомбинантная, адсорбированная, содержащая адъювант AS04 (например, Церварикс или аналогичная);

- вакцина против вируса папилломы человека 9-валентная рекомбинантная (типов 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) (например, Гардасил 9 или аналогичная).

3.2.2. Для ВИЧ-инфицированных пациентов рекомендуются введение трех доз вакцины с интервалом 0 - 1/2 - 6 месяцев.

3.2.3. Для ВИЧ-инфицированных женщин и мужчин рекомендуется использовать вакцины, действующие против большего количества типов ВПЧ ВКР.

3.2.4. ВИЧ-инфицированным женщинам и мужчинам в возрасте от 27 до 45 лет перед вакцинацией рекомендуется проводить скрининг предраковых заболеваний (шейка матки и анус - женщины, анус и половой член - мужчины) для исключения уже имеющейся патологии.

3.2.5. Наличие ПВИ противопоказанием для проведения вакцинации не является.

3.2.6. Проведенная вакцинация не отменяет участие пациента в скрининге ВПЧ-ассоциированных заболеваний [3, 4, 5, 6].

3.3. Скрининг проводится для выявления и своевременного лечения предраковых поражений шейки матки, ануса и полового члена с целью профилактики развития злокачественных новообразований данных локализаций. В процессе скрининга используются следующие методы или их сочетание: физикальный; цитологическое исследование мазков (традиционная или жидкостная цитология); методы амплификации нуклеиновых кислот (далее - МАНК).

3.3.1. Физикальный осмотр включает визуальную оценку состояния эпителия исследуемого органа, а также пальпацию полового члена и зон регионарного метастазирования (паховые области).

3.3.1.1. Визуальный метод - самый простой и доступный способ оценки состояния эпителия шейки матки (кольпоскопия) или ануса/анального канала/прямой кишки (аноскопия).

3.3.1.2. Преимущества метода: простота, доступность и низкая стоимость. Недостатки метода - зависимость результатов от качества подготовки медицинского персонала, низкая специфичность, получение ложноположительных результатов при пробе с раствором Люголя, неинформативность при II - III типе ЗТ (зона трансформации - область стыка многослойного плоского и цилиндрического эпителия - смещается в цервикальный канал, и ее невозможно визуализировать) [6, 8].

3.3.2. Цитологическое исследование (ПАП-тест, мазок по Папаниколау) эпителиальных клеток шейки матки/цервикального канала, анального канала и слизистых оболочек уретры/крайней плоти/головки полового члена - исследование, которое направлено на выявление онкологической патологии (наличие атипичных клеток, дисплазия различной степени тяжести).

3.3.2.1. Данное исследование может быть проведено традиционным цитологическим методом или методом жидкостной цитологии (предпочтительнее).

3.3.2.2. Недостатки жидкостной цитологии:

- требует специально обученного медицинского персонала, специального оборудования и реактивов.

Преимущества метода:

- полученные препараты имеют более высокое качество и более высокую чувствительность выявления интраэпителиальных поражений;

- меньшее количество "недостаточно адекватных" и неадекватных препаратов;

- на исследование каждого препарата затрачивается меньше времени, что повышает производительность и рентабельность;

- возможность приготовления дополнительного стеклопрепарата из образца;

- полученный материал может быть использован также для исследования на ДНК ВПЧ и клеточные маркеры прогрессии ЦИН (например, ко-экспрессия белков p16 и Ki67).

Выдачу результатов цитологических исследований проводят в соответствии с терминологической системой Бетесда (англ. Terminology Bethesda System).

3.3.3. МАНК позволяют определить нуклеиновую кислоту вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска в исследуемом образце (далее - НК ВПЧ ВКР).

3.3.3.1. Преимущества выявления НК ВПЧ ВКР с помощью МАНК (преимущественно полимеразная цепная реакция), т.е. ВПЧ-тестирование:

- однозначно указывает на наличие или отсутствие ПВИ данной локализации;

- количественный формат исследования характеризует активность ПВИ.

Недостатки метода:

- не позволяет установить стадию развития инфекционного процесса.

3.3.3.2. Для выявления ДНК ВПЧ ВКР рекомендуется использовать наборы реагентов, способные выявить не менее 13 типов ВПЧ ВКР (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68) [19].

Точность определения принадлежности пациента к группе риска с использованием данных тестов повышает эффективность выявления предраковых заболеваний и онкологической патологии шейки матки, ануса и полового члена.

3.3.4. Типы биологического материала, используемого для цитологического исследования и ВПЧ-тестирования [8]:

- соскоб эпителиальных клеток со слизистой оболочки цервикального канала;

- мазок/соскоб эпителиальных клеток со слизистой оболочки боковых стенок влагалища;

- мазок/соскоб эпителиальных клеток со слизистой оболочки анального канала/прямой кишки;

- мазок/соскоб эпителиальных клеток со слизистых оболочек уретры/крайней плоти/головки полового члена.

3.3.4.1. Отделяемое боковых стенок влагалища, забранное пациентом самостоятельно для последующего исследования в клинико-диагностической лаборатории, значительно расширяет группу обследуемых пациентов. Взятие материала ВИЧ-инфицированной женщиной самостоятельно для последующего ВПЧ-тестирования является преимуществом, так как позволяет охватить скринингом большее количество женщин при том же количестве специалистов.

3.3.4.2. Отделяемое со слизистой оболочки анального канала, забранное пациентом самостоятельно для последующего исследования в клинико-диагностической лаборатории, значительно расширяет группу обследуемых пациентов.

3.4. Всем ВИЧ-инфицированным пациентам показано назначение антиретровирусной терапии для профилактики развития онкологической патологии [11] <3>.

--------------------------------

<3> Пункт 636 СанПиН 3.3686-21 "Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней", утвержденные постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28.01.2021 N 4 (зарегистрировано Минюстом России 15.02.2021, регистрационный N 62500), с изменениями, внесенными постановлениями Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 11.02.2022 N 5 (зарегистрировано Минюстом России 01.03.2022, регистрационный N 67587), от 25.05.2022 N 16 (зарегистрировано Минюстом России 21.06.2022, регистрационный N 68934) (далее - СанПиН 3.3686-21).

3.5. Половых партнеров/партнерш ВИЧ-инфицированных пациентов с диагностированной ПВИ рекомендуется обследовать на ВПЧ-ассоциированные заболевания с целью профилактики развития злокачественных новообразований.

IV. Особенности проведения скрининга предраковых заболеваний

шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин

4.1. Рак шейки матки (РШМ) - заболевание, контролируемое проведением профилактических мероприятий (вакцинация, скрининг предраковых заболеваний шейки матки). Основой профилактики РШМ является своевременно проведенный скрининг.

4.2. Впервые выявленные ВИЧ-инфицированные женщины, вне зависимости от количества CD4+-лимфоцитов, осматриваются врачом акушером-гинекологом: у них необходимо собрать сексуальный и гинекологический анамнез, провести скрининг с целью выявления и своевременного лечения предраковых изменений шейки матки [4 6, 10, 21].

4.3. Схема скрининга ВИЧ-инфицированных женщин:

- начало скрининга - в возрасте 21 года или в течение первого года после начала половой жизни;

- окончание скрининга - продолжается пожизненно (в отличие от общей популяции, где скрининг завершается в 69 лет);

- в возрасте 21 - 29 лет для скрининга используется цитологическое исследование не реже 1 раза в год;

- в возрасте старше 30 лет для скрининга используется цитологическое исследование совместно с ВПЧ-тестированием не реже 1 раза в 3 года.

4.4. Для ВИЧ-инфицированных женщин моложе 30 лет основным способом скрининга предраковых заболеваний шейки матки является ПАП-тест. Алгоритм наблюдения ВИЧ-инфицированных женщин данной возрастной группы представлен на рис. 1:

- если при проведении первоначального ПАП-теста не выявлено цитологических изменений, следующее обследование должно быть проведено в течение последующих 12 месяцев. Если результаты 3-х последовательных ПАП-тестов не выявили изменений, то следующее обследование рекомендуется проводить через 3 года;

- при выявлении изменений в ПАП-тесте и ДНК ВПЧ при выполнении ВПЧ-теста, рекомендуется проведение кольпоскопии и решение вопроса о необходимости проведения биопсии. В данном случае применение ВПЧ-тестирования позволяет сократить время наблюдения;

- при обнаружении ASC-US (англ, atypical squamous cells undertermined significance - атипические клетки плоского эпителия неясного значения, далее - ASC-US), если ВПЧ-тестирование недоступно, рекомендовано проведение цитологического исследования через 6 и 12 месяцев. При выявлении интраэпителиальных поражений рекомендовано повторение цитологического исследования и проведение кольпоскопии с биопсией.

4.5. Для ВИЧ-инфицированных женщин моложе 30 лет рекомендуется проведение ПАП-теста (не реже 1 раза в год), а не ВПЧ-тестирование, ввиду того, что:

- в этой возрастной группе наблюдается наибольшая сексуальная активность (отрицательный результат ВПЧ-теста не гарантирует отсутствие ВПЧ-инфекции при смене полового партнера);

- в этом возрасте у ВИЧ-инфицированных женщин наблюдается высокая скорость прогрессирования интраэпителиальных поражений и возможное развитие интраэпителиальных поражений высокой степени тяжести или РШМ.

Рис. 1. Алгоритм скрининга предраковых заболеваний шейки

матки у ВИЧ-инфицированных женщин моложе 30 лет

4.6. Для ВИЧ-инфицированных женщин старше 30 лет скрининг предраковых заболеваний шейки матки основан на совместном применении ВПЧ-тестировання и цитологического исследования. Алгоритм наблюдения ВИЧ-инфицированных женщин в возрасте старше 30 лет представлен на рис. 2:

- отрицательный результат ВПЧ-теста свидетельствует о минимальном риске развития предраковых и раковых поражений в длительной перспективе, что обеспечивает удлиненный интервал между обследованиями у ВИЧ-инфицированных женщин старше 30 лет и имеющих отрицательные результаты ПАП-теста и ВПЧ-теста;

- при недоступности ВПЧ-тестирования, рекомендуется использовать цитологическое исследование;

- при невозможности использования ВПЧ-тестирования основное значение имеет результат ПАП-теста. Если при первоначальном ПАП-тесте не выявлено цитологических изменений, следующий ПАП-тест должен быть проведен в течение последующих 12 месяцев. Если выявлено отсутствие цитологических изменений по результатам 3-х последовательных ПАП-тестов, то следующее обследование рекомендуется проводить через 3 года;

- при отсутствии цитологических изменений по результатам ПАП-теста и выявлении ДНК ВПЧ (исключая 16 и/или 18 типы), рекомендуется повторение исследования через 12 месяцев;

- при отсутствии цитологических изменений по результатам ПАП-теста и выявлении ДНК ВПЧ (16 и/или 18 типы) рекомендуется проведение кольпоскопии и решение вопроса о необходимости проведения биопсии. В данном случае применение ВПЧ-тестировання позволяет сократить время наблюдения;

- при цитологическом результате ASC-US и обнаруженной ДНК ВПЧ ВКР, рекомендуется повторное цитологическое исследование через 6 и 12 месяцев;

- при выявлении L-SIL (англ. low grade squamous intraepithelial lesion - низкая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения) и H-SIL (англ. hight grade squamous intraepithelial lesion - высокая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения) рекомендовано проведение кольпоскопии с прицельной биопсией.

4.7. При выявлении ИППП, бактериального вагиноза, вульво-вагинального кандидоза и аэробного вагинита скрининг предраковых заболеваний и злокачественных новообразований шейки матки проводится после лечения этих состояний.

Рис. 2. Алгоритм скрининга предраковых заболеваний шейки

матки у ВИЧ-инфицированных женщин в возрасте старше 30 лет

Данные рекомендации имеют ряд отличий от рекомендаций для общей популяции женщин в Российской Федерации (см. табл.), выполнение которых позволит значительно сократить частоту заболеваемости РШМ у ВИЧ-инфицированных женщин [3, 4].

Таблица

Различия в проведении скрининга предраковых заболеваний

шейки матки у женщин общей популяции и ВИЧ-инфицированных

Показатель	Общая популяция женщин	ВИЧ-инфицированные женщины
Начало скрининга	21 год	21 год или в течение 1-го года после начала половой жизни
Окончание скрининга	69 лет	Продолжается пожизненно
Женщины 21 - 29 лет	ПАП-тест один раз в 3 года	ПАП-тест один раз в год или один раз в 3 года после получения нормы в трех результатах
Женщины в возрасте