Клинические рекомендации Меланома кожи и слизистых оболочек (утв. Минздравом России)

Год утверждения (частота пересмотра): 2020

Возрастная категория: Дети

Год окончания действия: 2022

ID: 73

- Ассоциация онкологов России

- Общероссийская общественная организация "Российское общество детских онкологов"

- Общероссийская общественная организация "Российское общество клинической онкологии"

Список сокращений

AJCC - Американский объединенный комитет по раку

CTCAE - Общие терминологические критерии неблагоприятных эффектов

ECOG - Восточная объединенная группа онкологов

MAPK - митоген-активируемый протеинкиназный путь

RECIST - Критерии ответа солидных опухолей на терапию

SEER - Surveillance, Epidemiology and End Results

UICC - Международный союз по борьбе с раком

в/в - внутривенный

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВМН - врожденный гигантский меланоцитарный невус

ВГМН - врожденный гигантский меланоцитарный невус

ЗНО - злокачественные новообразования

ИПК - ингибиторы протеинкиназы (код АТХ-классификации: L01XE)

КТ - компьютерная томография

ЛФК - лечебная физкультура

МКА - моноклональные антитела (код АТХ-классификации: L01XС)

МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПЭТ/КТ - позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией

РОД - разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

США - Соединенные Штаты Америки

УЗИ - ультразвуковое исследование

** - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# - препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

Термины и определения

BRAF - человеческий ген (протоонкоген), который кодирует серин-треониновую протеинкиназу B-Raf.

c-Kit - рецептор фактора роста тучных и стволовых клеток (SCFR) или белковая тирозинкиназа Kit (CD117) - рецепторная тирозинкиназа, продукт гена KIT.

CTLA4 - антиген цитотоксических T-лимфоцитов 4-го типа, также известен как CD152. Выполняет функции рецептора, лигандом служит молекула B7.1 или B7.2.

MEK - внутриклеточная сигнальная молекула, протеинкиназа, также известная как MAPK/ERK-киназа.

PD1 - рецептор программируемой смерти 1.

Ингибитор CTLA4 - моноклональное антитело, блокирующее тормозные сигналы каскада CTLA4.

Блокатор PD1 - моноклональное антитело, блокирующее взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами.

Врожденные меланоцитарные невусы (ВМН) представляют собой доброкачественную пролиферацию меланоцитов, происходящих из нервного гребня и возникающую в утробе матери. Основным критерием для классификации ВМН является их размер. Поскольку размер ВМН увеличивается в детском возрасте пропорционально росту ребенка, ВМН обычно классифицируют в соответствии с максимальным размером, которого, как ожидается, невус достигнет к взрослому возрасту. Большие размеры ВМН связаны с большим риском развития меланомы кожи.

Второй этап реабилитации - реабилитация в стационарных условиях медицинских организаций (реабилитационных центров, отделений реабилитации), в ранний восстановительный период течения заболевания, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений течения заболевания.

Инцизионная панч-биопсия - метод получения образца тканей кожи на всю его толщину, при этом латеральные края резекции могут содержать элементы опухоли (или невуса). Выполняется при помощи специальной панч-иглы (диаметром от 1 до 5 мм). Применяется в исключительных случаях, когда эксцизионная биопсия не может быть применена.

Меланоцитарный невус - доброкачественное новообразование кожи, патогенез которого лежит в дефекте развития эпидермальных и дермальных меланоцитов, синтезирующих пигмент меланин. Основные различия между обычными меланоцитами, которые находятся в базальном слое эпидермиса и клетками невуса, заключаются в том, что клетки невуса группируются наподобие гнезд либо на уровне эпидермиса, либо в дерме, тогда как эпидермальные меланоциты равномерно распределяются между базальными кератиноцитами как самостоятельные единицы. Клетки невуса не имеют дендритных отростков.

Первый этап реабилитации - реабилитация в период специализированного лечения основного заболевания (включая хирургическое лечение/химиотерапию/лучевую терапию) в отделениях медицинских организаций по профилю основного заболевания.

Плоскостная (бритвенная) резекция новообразований кожи - способ удаления экзофитных и плоских новообразований кожи в плоскости кожи при помощи бритвенного лезвия или скальпеля. В случае подозрений на меланому кожи является субоптимальным методом диагностики, так как не позволяет гарантированно определить толщину новообразования и тем самым правильно стадировать заболевание.

Предреабилитация (prehabilitation) - реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения (хирургического лечения/химиотерапии/лучевой терапии).

Радиологическая оценка ответа на лечение - оценка ответа на лечение с использованием результатов радиологических исследований (компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, позитронно-эмиссионной томографии, рентгенографии и т.д.) в сравнении с результатами ранее проведенных радиологических исследований в соответствии с одной или несколькими системами оценки ответа (такими как RECIST или ВОЗ).

Резектабельная меланома кожи и/или резектабельные метастазы меланомы кожи - меланома кожи или ее метастазы (как правило, метастазы в регионарные лимфатические узлы), которые могут быть подвергнуты радикальному хирургическому удалению R0. На оценку резектабельности могут влиять такие факторы, как объем (количество и размеры) метастатического поражения лимфатических узлов, соотношение с магистральными сосудами, наличие сателлитов и транзитных метастазов, лимфангоита и др. Оценка резектабельности процесса весьма субъективна и может варьировать от учреждения к учреждению и от хирурга к хирургу.

Третий этап реабилитации - реабилитация в ранний и поздний реабилитационный периоды, период остаточных явлений течения заболевания в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психотерапии, медицинской психологии, кабинетах логопеда (учителя-дефектолога), оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, дневных стационарах, а также выездными бригадами на дому (в том числе в условиях санаторно-курортных организаций).

Эксцизионная биопсия новообразования кожи - метод получения образца тканей кожи, при котором новообразование удаляется тотально (целиком) с небольшим (1 - 3 мм) захватом прилежащих здоровых тканей. Такой способ получения морфологического материала является предпочтительным при подозрении на меланому кожи.

Эпилюминесцентная микроскопия (дерматоскопия) - неинвазивная техника исследования кожи при помощи дерматоскопа, который обычно состоит из лупы (x10), неполяризованного источника света, прозрачной пластины и жидкой среды между инструментом и кожей. Современные дерматоскопы могут работать с использованием жидкой среды или вместо этого применяют поляризованный свет, чтобы компенсировать отражения поверхности кожи. Когда получаемые изображения или видеоклипы записываются либо обрабатываются цифровым способом, прибор можно называть цифровым эпилюминесцентным дерматоскопом.

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Меланома кожи - злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, исходящая из меланоцитов (пигментных клеток) кожи [1]. В некоторых случаях при наличии отдаленных метастазов первичный очаг на коже (или в других органах) не может быть обнаружен (например, вследствие так называемой спонтанной регрессии первичной опухоли или удаления очага во время медицинской или косметологической манипуляции без морфологического исследования) - такую болезнь следует называть метастазами меланомы без выявленного первичного очага. С учетом того, что меланоциты в норме представлены в различных органах (включая слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, половых путей, мозговые оболочки, сосудистую оболочку глаза и др.) [2], первичная опухоль (меланома) может возникнуть в любом из этих органов. В этом случае опухоль следует называть меланомой соответствующего органа, например, меланомой слизистой оболочки подвздошной кишки или меланомой сосудистой оболочки глаза.

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Не существует единого этиологического фактора для развития меланомы. Самым значимым фактором риска спорадических (ненаследственных) форм меланомы кожи следует считать воздействие на кожу ультрафиолетового излучения типа B (длина волны 290 - 320 нм) и типа A (длина волны 320 - 400 нм). При этом чувствительность кожи к ультрафиолетовому воздействию различается у людей и может быть классифицирована на 6 типов, где 1-й и 2-й отличаются наибольшей чувствительностью (и, соответственно, вероятностью возникновения солнечного ожога), а 5-й и 6-й - наименьшей [3].

Большинство случаев меланомы у детей являются спорадическими, чаще связаны с ультрафиолетовым излучением (УФ), и по своим биологическим характеристикам этот вариант меланомы наиболее близок к меланоме у взрослых [4, 5].

Этиология меланомы кожи у детей является предметом обсуждений. Вполне вероятно, что существует взаимодействие наследуемых факторов и факторов окружающей среды. Есть, однако, несколько известных факторов риска у детей, к которым, в том числе, относят и врожденный гигантский меланоцитарный невус (ВГМН) [6], ретинобластому, пигментную ксеродерму и случаи семейной меланомы [7], врожденный или приобретенный иммунодефицит (например, после трансплантации органов или других заболеваниях, связанных с необходимостью принимать иммунносупрессоры) [8].

Например, в исследовании подростков в возрасте 15 - 19 лет было выявлено, что риск развития меланомы в 34 раза выше у детей с наличием 100+ невусов на коже и в 15 раз выше у детей с наличием 10+ крупных невусов диаметром > 5 мм. [4, 9]. В исследовании, проведенном в Австралии, были обследованы дети младше 15 лет. В этом исследовании Whiteman et al. обнаружили, что наличие многочисленных невусов, веснушек на лице, повышенная чувствительность к ультрафиолетовому воздействию кожных покровов и меньшая способность к загару свидетельствуют о более высокой частоте развития меланомы [10].

Меланома у детей традиционно подразделяется на три основные варианта, которые отличаются друг от друга этиологически, механизмами канцерогенеза и клиническим течением [11, 12]:

1) Меланома, возникшая на фоне ВГМН [13] - редкий вариант меланомы с наиболее неблагоприятным прогнозом;

2) Спитцоидная (Spitzoid) меланома - на ее долю приходится примерно половина случаев всех меланом у подростков, и она характеризуется благоприятным течением;

3) Меланома кожи, возникшая de novo - порядка 40 - 50% всех меланом кожи у детей, характеризуется узловым типом роста и агрессивным течением, по своим биологическим и молекулярно-генетическим характеристикам близка к меланоме кожи взрослых. Различие между этими подтипами важно для понимания, потому что существуют свои факторы риска и морфологические характеристики.

Меланома кожи, возникшая de novo, демонстрирует генетическое сходство с меланомой кожи у взрослых и в 40 - 60% случаев встречается мутация в гене BRAF. Меланома, возникающая на фоне ВГМН, имеет более низкую частоту, связанных с ультрафиолетом, мутаций.

Некоторые механизмы канцерогенеза при меланоме были изучены in vitro и in vivo: способность ультрафиолетового излучения индуцировать и стимулировать рост меланомы также была показана на нескольких моделях животных. Ультрафиолетовое излучение может способствовать меланомагенезу через различные пути. Мутации, характерные для ультрафиолетового облучения (особенно мутации, индуцированные ультрафиолетовым излучением типа B), встречаются в генах, участвующих в развитии меланомы. Ультрафиолетовое излучение инактивирует белок-супрессор опухолей p16INK4A, тем самым способствуя прогрессированию меланомы. Ультрафиолетовое излучение уменьшает экспрессию E- и P-кадгерина как на нормальных, так и на злокачественных меланоцитах, повышая передачу сигналов B-катенина, что способствует появлению злокачественного фенотипа у меланоцитов, а также нарушает клеточную адгезию, что, в свою очередь, позволяет клеткам меланомы отсоединяться от соседних кератиноцитов, тем самым способствуя инвазивному фенотипу [14].

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Меланома является одной из самых агрессивных форм опухолей кожи и является второй по значимости причиной ЗНО у подростков и молодых людей в возрасте 15 - 29 лет [15]. Заболеваемость меланомой резко возрастает с возрастом с 1,1 на миллион в возрасте от 1 до 4 лет до 10,4 на миллион в возрасте от 15 до 19 лет [16]. С 1970-х годов заболеваемость меланомой у детей увеличилась со среднегодовым процентным изменением на 2 - 2,9% [7, 17, 18]. Однако обновленные анализы базы данных SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) демонстрируют снижение общих тенденций в период с 2000 по 2010 год [19, 20]. По данным базы SEER, ежегодно в США заболевает 4 ребенка на 1 миллион населения, и большинство детей находится в возрасте старше 10 лет [21]. Кэмпбелл и соавторы отметили снижение заболеваемостью меланомой у детей на 11,6% в год в возрасте до 20 лет в период с 2004 по 2010 годы [20]. Существуют также различия по полу: у лиц женского пола наблюдается несколько более высокий уровень заболеваемости [20]. У девочек старше 4 лет чаще встречается меланома нижней части туловища, а у мальчиков старше 10 лет - меланома в области головы и шеи [17].

В 2018 г. в Российской Федерации меланомой кожи заболело 11258 человек [22], при этом лиц до 18 лет (0 - 17 лет) - 19 пациентов. В возрасте 0 - 14 лет заболело 6 пациентов (4 мальчика и 2 девочки), а возрасте 15 - 17 лет - 13 пациентов. В 2018 г. грубый показатель заболеваемости (оба пола) составил 0,02 на 100 000 населения в возрастной группе 0 - 14 лет и 0,04 в возрастной группе 15 - 17 лет, стандартизованный - численно не отличался от грубого (Таблица 1). В структуре заболеваемости меланома кожи в 2018 г. составила менее 1% и мальчиков и у девочек в обеих возрастных группах. В таблицах ниже (см. Таблица 1 и Таблица 2) приведены данные по заболеваемости и смертности от меланомы у детей в России в 2018 году [22, 23].

Таблица 1. Заболеваемость меланомой кожи в России по полу и возрасту среди детей в 2018 году

Таблица 2. Смертность от меланомы кожи в России по полу и возрасту среди детей в 2018 году

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

В связи с тем, что меланома может развиваться в различных органах (не только в коже), по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (далее - МКБ-10) такие опухоли классифицируются в соответствии с органом первичного происхождения, например, меланома подвздошной кишки будет иметь код C17.2, меланома сосудистой оболочки глаза - C69.3, меланома кожи - C43.

Злокачественная меланома кожи (C43, C51, C60.9, C63.2) [24]:

- C43.0 Злокачественная меланома губы;

- C43.1 Злокачественная меланома века, включая спайку век;

- C43.2 Злокачественная меланома уха и наружного слухового прохода;

- C43.3 Злокачественная меланома других и неуточненных частей лица;

- C43.4 Злокачественная меланома волосистой части головы и шеи;

- C43.5 Злокачественная меланома туловища (включая кожу перианальной области, ануса и пограничной зоны, грудной железы);

- C43.6 Злокачественная меланома верхней конечности, включая область плечевого сустава;

- C43.7 Злокачественная меланома нижней конечности, включая область тазобедренного сустава;

- C43.8 Злокачественная меланома кожи, выходящая за пределы одной и более вышеуказанных локализаций;

- C43.9 Злокачественная меланома кожи неуточненная;

- C51 Злокачественное новообразование вульвы;

- C60.9 Злокачественные новообразования полового члена неуточненной локализации;

- C63.2 Злокачественные новообразования мошонки;

- C69.0 Злокачественное новообразование конъюнктивы.

Метастазы меланомы без выявленного первичного очага:

- C77.0 - C77.9 Вторичное и неуточненное злокачественное новообразование лимфатических узлов (для случаев впервые выявленных метастазов меланомы в лимфатические узлы без выявленного первичного очага);

- C78 Вторичное злокачественное новообразование органов дыхания и пищеварения;

- C79 Вторичное злокачественное новообразование других локализаций.

Меланома слизистых оболочек:

- C00 - C14 Злокачественные новообразования губы, полости рта и глотки;

- C15 - C26 Злокачественные новообразования органов пищеварения;

- C30 - C32: Злокачественное новообразование полости носа и среднего уха, Злокачественное новообразование придаточных пазух, Злокачественное новообразование гортани;

- C51 - C53 Злокачественные новообразования женских половых органов;

- C60.9 Злокачественные новообразования полового члена неуточненной локализации.

Меланома in situ:

- D03.0 Меланома in situ губы;

- D03.1 Меланома in situ века, включая спайку век;

- D03.2 Меланома in situ уха и наружного слухового прохода;

- D03.3 Меланома in situ других и неуточненных частей лица;

- D03.4 Меланома in situ волосистой части головы и шеи;

- D03.5 Меланома in situ туловища;

- D03.6 Меланома in situ верхней конечности, включая область плечевого пояса;

- D03.7 Меланома in situ нижней конечности, включая тазобедренную область;

- D03.8 Меланома in situ других локализаций;

- D03.9 Меланома in situ неуточненной локализации.

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.5.1. Международная гистологическая классификация

Международная гистологическая классификация меланоцитарных опухолей кожи [25]:

1.5.2. Стадирование

Стадирование меланомы кожи по классификации TNM AJCC/UICC 8-го пересмотра (2017 г.) [26, 27]. Для процедуры стадирования меланомы гистологическое подтверждение обязательно. Оценку состояния лимфатических узлов для установления стадии выполняют при помощи клинического осмотра, инструментальных исследований и процедуры биопсии сторожевого лимфатического узла.

Критерий T отражает распространенность первичной опухоли. Классификация по критерию T возможна только после удаления первичной опухоли и ее гистологического исследования (Таблица 3).

Таблица 3. Критерий T (первичная опухоль)