Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 14.01.2020 N 1 "О Руководстве по подготовке клинической документации (проведению клинических исследований, подтверждению терапевтической эквивалентности) в отношении лекарственных препаратов для ингаляций, применяемых для лечения бронхиальной астмы у взрослых, подростков и детей и хронической обструктивной болезни легких у взрослых"

рекомендует государствам - членам Евразийского экономического союза по истечении 6 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при подготовке клинической документации (проведении клинических исследований, подтверждении терапевтической эквивалентности) в отношении лекарственных препаратов для ингаляций, применяемых для лечения бронхиальной астмы у взрослых, подростков и детей и хронической обструктивной болезни легких у взрослых, применять Руководство согласно приложению.

1. В настоящем Руководстве рассматриваются общие вопросы по подготовке клинической документации лекарственных препаратов для ингаляций, применяемых для лечения бронхиальной астмы у взрослых, подростков и детей и хронической обструктивной болезни легких у взрослых, содержащих одно действующее вещество, или комбинированных лекарственных препаратов.

2. Целью настоящего Руководства является описание подходов к проведению клинических исследований и подтверждению терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов для ингаляций, применяемых для контроля течения заболевания и лечения взрослых пациентов, больных бронхиальной астмой и (или) хронической обструктивной болезнью легких, а также детей и подростков, больных бронхиальной астмой (далее - лекарственные препараты для ингаляций).

3. В настоящем Руководстве приводятся сведения по подготовке клинической документации исходя из характеристик ингаляционного устройства лекарственного препарата для ингаляций.

4. Иные вопросы подготовки клинической документации на лекарственный препарат для ингаляций в настоящем Руководстве не рассматриваются.

5. Важным аспектом, влияющим на клиническую разработку лекарственного препарата для ингаляций, является знание характеристик, оцененных in vitro (в том числе особенности распределения частиц лекарственного препарата для ингаляций в зависимости от потока).

6. Настоящее Руководство применяется в отношении лекарственных препаратов для ингаляций, которые могут быть классифицированы в следующие группы в зависимости от устройства введения:

а) дозирующие ингаляторы под давлением:

аэрозольные дозирующие ингаляторы, не активируемые дыханием (стандартные аэрозольные дозирующие ингаляторы);

аэрозольные дозирующие ингаляторы, активируемые дыханием;

аэрозольные дозирующие ингаляторы со спейсерами или удерживающими камерами;

неаэрозольные дозирующие ингаляторы;

б) дозирующие ингаляторы не под давлением:

порошковые ингаляторы с дозирующим устройством;

порошковые ингаляторы предварительно дозированные;

в) недозированные ингаляторы (растворы и суспензии для ингаляций).

7. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:

"активируемые дыханием ингаляторы" - активируемые вдохом дозирующие ингаляторы, в которых для выпуска дозы лекарственного препарата пациент должен создать инспираторный поток, достигающий определенного минимального значения (точки активации);

"анализ чувствительности" - метод оценки возможности выявления ожидаемого различия между эффективным лечением и менее эффективным или неэффективным лечением на основе клинического исследования;

"доставленная доза" - количество действующего вещества лекарственного препарата, которое получает пациент с дозой, выпускаемой из мундштука ингаляционного устройства;

"изучение однократной дозы" - изучение действия однократной дозы лекарственного препарата в клиническом исследовании;

"кнемометрия" - измерение скорости роста костей голени;

"легочное распределение" - количество действующего вещества, поступающее в дыхательные пути (за исключением ротовой полости и глотки);

"линейность дозы" - представление зависимости действия лекарственного препарата от дозы, описываемое функцией вида f(x) = ax + b, где a и b - числовые коэффициенты;

"максимальный ответ (для объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1))" - увеличение объема форсированного выдоха по меньшей мере на 12 или 15% (в зависимости от целей исследования) от его первоначальных значений;

"начало действия (для объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1))" - увеличение объема форсированного выдоха спустя определенный промежуток времени, выраженное в абсолютных или относительных единицах, одного из следующих видов:

увеличение ОФВ1 на 200 мл от исходного уровня у пациента;

время от момента ингаляции и до 50% максимального ответа показателя ОФВ1 на ингаляцию;

процент максимального ответа показателя ОФВ1, достигаемый за заданное время (5 или 10 минут от исходного уровня ОФВ1) (в случае если максимальный прирост ОФВ1 у пациента составляет не менее 15%);

"относительная активность" - активность исследуемого лекарственного препарата по отношению к референтному лекарственному препарату, определяемая как доза исследуемого лекарственного препарата, которая воспроизводит такой же биологический ответ, как единичная доза референтного лекарственного препарата (сравнительные результаты для различных доз);

"продолжительность эффекта" - время, за которое ОФВ1 (или иной измеряемый показатель) возвращается к исходному состоянию не менее чем на 80 - 90% от максимально достигнутого эффекта;

"терапевтическая эквивалентность" - отсутствие клинически значимых различий в профиле эффективности и безопасности исследуемого лекарственного препарата и референтного лекарственного препарата.

Иные понятия, используемые в настоящем Руководстве, применяются в значениях, определенных Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 85, и Руководством по качеству лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 7 сентября 2018 г. N 17).

8. Дозирующие ингаляторы под давлением и дозирующие ингаляторы не под давлением, порошковые ингаляторы и небулайзеры имеют различные легочные модели распределения (депозиции) (deposition), зависимые от потока. Предпочтения пациентов в применении этих устройств различаются. В настоящем разделе приведены общие требования к их оценке in vitro и к клинической документации.

9. Не активируемые дыханием дозирующие ингаляторы под давлением (pMDI) содержат различные пропелленты и другие вспомогательные вещества и могут использовать различные системы доставки, что может привести к различным клиническим исходам. Стандартный не активируемый дыханием дозирующий ингалятор под давлением требует координации вдоха с приведением в действие ингалятора; активируемые дыханием устройства и использование спейсеров с не активируемым дыханием дозирующим ингалятором под давлением уменьшают потребность в такой синхронизации. Все не активируемые дыханием дозирующие ингаляторы под давлением должны позволять пациенту применять спейсеры во время ингаляции. Если лекарственный препарат для ингаляций предназначен для детей, то во время фармацевтической разработки следует предусмотреть возможность применения спейсера совместно с этим препаратом. Соответствующие данные об использовании конкретного спейсера с не активируемым дыханием дозирующим ингалятором под давлением, содержащего определенное действующее вещество или комбинацию действующих веществ, включаются в регистрационное досье лекарственного препарата для ингаляций.

10. Для работы активируемого дыханием ингалятора (BOI) требуется определенная минимальная пиковая скорость вдоха. Если минимальная пиковая скорость вдоха не может быть достигнута пациентом, применение ингалятора будет неэффективным. Таким образом, клиническая программа включает в себя соответствующие данные о минимальной пиковой скорости вдоха, необходимой для приведения в действие активируемого дыханием ингалятора (эти данные могут быть получены при использовании ингаляционного устройства с плацебо) и описание групп пациентов, которые в состоянии выполнить такой вдох, и тех групп пациентов, у которых могут быть проблемы (например, пациентов с тяжелой обструкцией дыхательных путей, пациентов с приступом бронхиальной астмы, маленьких детей и др.).

Подходящую группу пациентов следует надлежащим образом обследовать и четко определить для того, чтобы лекарственный препарат использовался соответствующими группами пациентов только по показаниям. В качестве лекарственного препарата сравнения для активируемого дыханием ингалятора может быть использован соответствующий не активируемый дыханием дозирующий ингалятор под давлением.

11. Если ингаляторы имеют 2 способа приведения в действие (способа активации): ручное управление и активация дыханием, то в инструкции по медицинскому применению (листке-вкладыше) должно приводиться объяснение для пациентов, применяющих эти ингаляторы, а также информация о способах определения неэффективно выполненных ингаляций и случаев, в которых возможен переход от одного способа приведения ингалятора в действие к другому. Оба способа приведения ингалятора в действие следует сопоставить с использованием параметров, предусмотренных разделом IV настоящего Руководства, чтобы определить наличие необходимости в отдельных клинических данных для обоснования каждого метода ингаляции.

12. Эффективные спейсеры облегчают ингаляцию через не активируемый дыханием дозирующий ингалятор под давлением и уменьшают количество действующего вещества, осаждающегося в полости рта и глотке, а затем проглатываемого. Использование спейсера рекомендуется всем пациентам, особенно тем, которые испытывают затруднения в координации вдоха и приведения в действие не активируемого дыханием дозирующего ингалятора под давлением (например, детям и пожилым людям), а также пациентам, получающим ингаляционные глюкокортикостероиды.

13. Спейсеры обычно увеличивают легочное распределение лекарственного препарата. Однако конкретный спейсер может использоваться по-разному с различными действующими веществами, и конкретное действующее вещество в конкретном не активируемом дыханием дозирующем ингаляторе под давлением может иметь разные варианты распределения при вдыхании через отличающиеся по техническим характеристикам спейсеры. Распределение действующего вещества в дыхательных путях и клинический ответ пациента на введение лекарственного вещества не могут считаться эквивалентными, если используется другой спейсер или другой не активируемый дыханием дозирующий ингалятор под давлением используется с тем же самым спейсером. Разработка не активируемого дыханием дозирующего ингалятора под давлением всегда включает в себя тестирование по крайней мере 1 конкретного спейсера для использования с конкретным не активируемым дыханием дозирующим ингалятором под давлением, содержащим определенное действующее вещество. Этот спейсер должен быть подходящим для целевой группы пациентов.

14. Функциональные характеристики спейсера будут зависеть от объема и материала удерживающей камеры, электростатических свойств внутренней поверхности камеры и способа применения устройства. Тестирование in vitro следует проводить при подготовке спейсера и настройке устройства для клинического применения (что может повлиять на реализацию эффекта лекарственного препарата). Например, если инструкции производителя спейсера или удерживающей камеры (holding chambers) включают в себя информацию о режиме очистки в ходе применения (еженедельная очистка), следует провести определение респирабельной фракции до и после очистки спейсера или удерживающей камеры. Определение респирабельной фракции допускается модифицировать с целью имитации использования пациентом спейсера или удерживающей камеры (например, временная задержка дыхания между приведением устройства в действие и вдохом, обычное дыхание).

15. Когда в программе разработки получены все данные о лекарственном препарате, вводимом не активируемым дыханием дозирующим ингалятором под давлением в комбинации с 1 или несколькими отличающимися спейсерами, заключение об эффективности может быть сделано только для конкретных, изученных условий (конкретных не активируемых дыханием дозирующим ингаляторам под давлением и спейсера (спейсеров)).

16. Если лекарственный препарат будет применяться со спейсером или без спейсера, то это следует подтвердить соответствующими данными исследований in vitro, или исследований in vitro и клинических исследований. Если эти данные не соответствуют критериям, предусмотренным разделом IV настоящего Руководства, будут необходимы клинические данные, охватывающие соответствующие группы пациентов (например, дети, пациенты, получающие ингаляционные глюкокортикостероиды), для того, чтобы исследовать влияние спейсера на эффективность и безопасность.

17. Если нет конкретных рекомендаций по использованию определенного спейсера, приведенных в общей характеристике лекарственного препарата для референтного лекарственного препарата, исследуемый лекарственный препарат для ингаляций, используемый со спейсером и без спейсера, должен быть сопоставим с референтным лекарственным препаратом для ингаляций, используемым без спейсера. Если в общей характеристике референтного лекарственного препарата назван конкретный спейсер, то референтный лекарственный препарат следует использовать вместе с таким спейсером способом, указанным в общей характеристике лекарственного препарата.

18. Если спейсер может быть впоследствии заменен альтернативным спейсером, следует представить соответствующие данные исследований in vitro, или исследований in vitro и клинических исследований. В этом случае использование исключительно фармакопейных методик без учета таких клинически значимых факторов, как обычное дыхание и время задержки дыхания, не является приемлемым. Если при сравнительном исследовании in vitro использованный валидированный метод не подтверждает эквивалентность, может потребоваться клиническая программа исследований. Клиническая программа также включает в себя оценку системной безопасности путем исследования эквивалентности на основе фармакокинетических или фармакодинамических данных. С целью оценки безопасности следует изучить максимальную рекомендуемую дозу в рамках исследования фармакодинамической эквивалентности.

19. Информацию о надлежащим образом исследованном спейсере следует указать в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и на упаковке.

20. Если не активируемый дыханием (обычный) дозирующий ингалятор под давлением может использоваться для детей, в процессе его разработки следует предусмотреть использование ингалятора вместе со спейсером (спейсерами) определенной конструкции, указываемой в общей характеристике лекарственного препарата, инструкции по медицинскому применению (листке-вкладыше), а также на упаковке лекарственного препарата для ингаляций (далее - в информации о препарате). Для не активируемого дыханием дозирующего ингалятора под давлением используется спейсер определенной конструкции. Если не активируемый дыханием дозирующий ингалятор под давлением предназначен исключительно для применения в отношении детей (и не предназначен для использования в отношении взрослых), он должен быть снабжен спейсером, применяемым с лицевой маской и без нее. Такой спейсер должен подходить для использования соответствующими возрастными группами детей.

21. Дозирующие ингаляторы не под давлением являются портативными дозирующими устройствами, активируемыми нажатием, и представляющими собой резервуар, содержащий водный раствор, суспензию или эмульсию, обеспечивающими поступление 1 дозы за одно или несколько нажатий. В дозирующих ингаляторах не под давлением скорость струи низкая, поэтому ингаляционный маневр занимает больше времени, чем в не активируемых дыханием дозирующих ингаляторах под давлением (без использования спейсера) и в порошковых ингаляторах.

22. Для того чтобы получить достаточное количество действующего вещества, пациент должен вдыхать определенный объем аэрозоля. Для всех пациентов, особенно лиц с ограниченными ингаляционными возможностями (например, детей), следует подтвердить, что объем, необходимый для получения желаемого клинического эффекта, не превышает ингаляционных способностей пациента.

23. Для определенных групп пациентов (например, младенцев, детей младшего возраста, тяжелобольных, пожилых людей и инвалидов) ингаляция лекарственных средств через систему небулайзера является вариантом лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. В настоящее время доступны струйные, ультразвуковые, вибрационно-сетчатые небулайзерные системы, которые могут быть приобретены пациентом отдельно от растворов и суспензий, содержащих действующие вещества для ингаляции.

24. В рамках обычного клинического применения лекарственные препараты для ингаляций могут поступать с использованием любой доступной небулайзерной системы, которая может отличаться от стандартизированной системы, применяемой при разработке таких лекарственных препаратов. Различия в доставляемом объеме аэрозоля между разными небулайзерными системами являются значительными. Лекарственное средство, разработанное для ингаляций с использованием небулайзерной системы, должно иметь установленные характеристики ингаляции через доступную на рынке небулайзерную систему и стандартизированную небулайзерную систему. При установлении характеристик ингаляции лекарственного препарата следует исследовать репрезентативные небулайзерные системы для струйных, ультразвуковых и вибрационно-сетчатых небулайзеров. Используемая небулайзерная система описывается в программе разработки с указанием:

а) вида небулайзера;

б) выбора несущего газа;

в) давления несущего газа;

г) скорости потока несущего газа;

д) номинального объема заполнения небулайзера;

е) времени ингаляции (распыления);

ж) остаточного объема раствора;

з) входящих в комплект аксессуаров.

25. Небулайзерная система (системы), исследуемая в ходе программы разработки лекарственного препарата для ингаляций, описывается в общей характеристике лекарственного препарата, инструкции по медицинскому применению (листке-вкладыше). В информацию о лекарственном препарате для ингаляций включаются предупреждения:

об отсутствии информации относительно поступления и распределения лекарственного препарата для ингаляций в легких при использовании небулайзерных систем, которые не были изучены в программе разработки;

о том, что использование альтернативной (непроверенной) небулайзерной системы может привести к изменению распределения активного вещества в легких, что в свою очередь может привести к изменению эффективности и безопасности лекарственного препарата для ингаляций и к необходимости изменения выбранной для лечения дозы.

Если исследуемый лекарственный препарат для ингаляций был оценен с использованием нескольких видов небулайзерных систем, то по результатам проведенных исследований в информации о таком препарате следует указать, влияет ли отрицательно какой-либо из видов небулайзерных систем на эффективность лечения по сравнению с эффективностью при применении других небулайзерных систем.

Если лекарственный препарат в форме раствора для ингаляций имеет такой же качественный и количественный состав, как и референтный лекарственный препарат, необходимость в проведении клинических исследований этого препарата отсутствует.

26. Терапевтическая эквивалентность суспензий для ингаляций, применяемых с помощью небулайзера, подтверждается путем проведения исследований in vivo, если не предусмотрено обоснование использования других видов исследований с целью подтверждения эквивалентности.

27. Исследования порошковых ингаляторов (DPI) с резервуаром и дозирующим механизмом и порошковых ингаляторов с предварительно распределенной дозой показывают высокий уровень зависимости параметров распределения от воздушного потока по сравнению с не активируемым дыханием дозирующими ингалятором под давлением и не активируемым дыханием дозирующим ингалятором не под давлением. Поэтому следует представить характеристику скорости потока в отношении групп пациентов, для которых будет предназначен порошковый ингалятор.

28. Регистрационное досье всех видов порошковых ингаляторов включает в себя достаточное количество данных in vitro, в том числе описание характеристики легочного распределения лекарственного препарата в пределах клинически значимых перепадов давления и ограничений воздушного потока.

29. Если для исследуемого порошкового ингалятора установлена высокая зависимость от скорости потока (эффективность лекарственного препарата в значительной степени зависит от скорости потока во время использования), при этом для референтного лекарственного препарата установлена низкая зависимость от скорости потока (скорость потока во время использования лекарственного препарата не оказывает значительного влияния на его эффективность), то в общей характеристике лекарственного препарата и инструкции по медицинскому применению в разделе "Показания к применению" в качестве целевой группы указываются только изученные группы пациентов. Экстраполяция на другие группы пациентов, отличные от исследованных групп пациентов, не допускается.

30. Для всех видов порошковых ингаляторов должна быть четко определена группа пациентов, в отношении которой такой ингалятор может быть использован (то есть пациенты, которые могут генерировать достаточную минимальную пиковую скорость вдоха для применения лекарственного препарата).

31. Использование при проведении клинических исследований в качестве референтного лекарственного препарата порошковых ингаляторов, для которых установлена высокая зависимость от скорости потока, не позволяет сделать по результатам клинического исследования заключение о терапевтической эквивалентности изучаемых лекарственных препаратов, если характеристики распределения и скорости потока порошковых ингаляторов на вдохе не стандартизированы. Поэтому эквивалентность таких видов порошковых ингаляторов устанавливается по ряду инспираторных показателей (в том числе по зависимости падения давления от скорости потока) с участием групп пациентов, которые указаны в общей характеристике лекарственного препарата для референтного лекарственного препарата.

32. Линейность дозы следует исследовать in vitro для исследуемого и для референтного лекарственных препаратов для ингаляций во всех предложенных дозировках.

33. Если линейность дозы подтверждена при исследовании in vitro различных доз одного известного действующего вещества, то достаточно установить клиническую терапевтическую эквивалентность только с 1 дозировкой этого действующего вещества. Как правило, целесообразно изучать самую низкую дозировку из имеющейся линейки доз, чтобы повысить чувствительность исследования. Если линейность всех предложенных доз лекарственного средства устанавливается для тестируемого лекарственного препарата, но отсутствует у референтного лекарственного препарата, то эти 2 лекарственных препарата не могут считаться терапевтически эквивалентными. В этом случае исследуемый лекарственный препарат следует модифицировать таким образом, чтобы он совпадал с референтным лекарственным препаратом с точки зрения нелинейности доз (тогда его можно будет считать терапевтически эквивалентным), или терапевтическую эквивалентность исследуемого лекарственного препарата референтному лекарственному препарату следует установить для более чем 1 дозы исследуемого лекарственного препарата (в случае наихудшего сценария - для всех доз исследуемого лекарственного препарата в зависимости от того, какая доза не совпадает в отношении линейности с дозой референтного лекарственного препарата).

Если разрабатывается дополнительная доза лекарственного препарата, то для нее следует подтвердить приемлемое соотношение "польза - риск".

Выбор референтного лекарственного препарата следует обосновать. В качестве референтного выбирается оригинальный лекарственный препарат (если этот препарат имеется в наличии).

34. Если вводится новый пропеллент, вспомогательное вещество или комбинация вспомогательных веществ, то в дополнение к стандартной токсикологической и доклинической программам исследований изучается их возможное влияние на клиническую эффективность и безопасность. Могут быть необходимы расширенные данные о безопасности. Следует оценить местную переносимость и искать доказательства повышенной бронхиальной раздражительности или парадоксального бронхоспазма. Может понадобиться оценка любого воздействия, которое новый пропеллент или вспомогательное вещество может оказывать на мукоцилиарный клиренс.

35. Лекарственные препараты, содержащие новое действующее вещество, проходят полную программу разработки независимо от типа устройства, посредством которого ингалируется это новое действующее вещество.

36. В рамках ускоренной экспертизы подтверждается терапевтическая эквивалентность воспроизведенных лекарственных препаратов для ингаляций. В некоторых случаях использование только сравнительных данных in vitro, полученных с помощью стандартных методов (например, многоступенчатый каскадный импактор (импинжер)), может считаться приемлемым, если лекарственный препарат удовлетворяет следующим критериям (по сравнению с референтным лекарственным препаратом):

а) лекарственный препарат содержит то же активное вещество (ту же соль, эфир, гидрат или раствор и т.д.);

б) лекарственная форма идентична (например, не активируемый дыханием дозирующий ингалятор под давлением, не активируемый дыханием дозирующий ингалятор без давления, порошковый ингалятор и т.д.);

в) для действующего вещества в твердом состоянии (порошок, суспензия) любые различия в кристаллической структуре и (или) полиморфной форме не должны влиять на характеристики растворения и функциональные характеристики лекарственного препарата или распределение аэрозольных частиц;

г) любые качественные и (или) количественные различия во вспомогательных веществах не должны влиять на характеристики лекарственного препарата, определяющие его эффективность (например, однородность доставленной дозы и др.), свойства аэрозольных частиц (гигроскопичность, динамику и геометрию струи) и (или) должны быть сходными по воздействию ингаляции на пациента (распределение размера частиц аэрозоля в ротовой полости (глотке и гортани), влияющие на субъективные ощущения пациента в ротовой полости (глотке и гортани), или "охлаждающий фреоновый" эффект);

д) любые качественные и (или) количественные различия во вспомогательных веществах не меняют профиль безопасности лекарственного препарата;

е) объем ингаляции через дозирующее устройство, позволяющий доставить необходимое количество действующего вещества в легкие, должен быть сопоставимым с объемом ингаляции через дозирующее устройство для референтного лекарственного препарата (отличие в пределах