Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 N 89 "Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза"

1. Утвердить прилагаемые Правила проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза.

2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 10 календарных дней с даты вступления в силу Протокола, подписанного 2 декабря 2015 года, о присоединении Республики Армения к Соглашению о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, но не ранее чем по истечении 10 календарных дней с даты официального опубликования настоящего Решения.

Настоящие Правила разработаны на основе актов, входящих в право Евразийского экономического союза (далее - Союз), и международных рекомендаций (Всемирной организации здравоохранения, Международной конференции по гармонизации технических требований при регистрации лекарственных препаратов по медицинскому применению, Европейского агентства по лекарственным средствам) в целях создания и поддержания системы взаимного признания государствами - членами Союза (далее - государства-члены) результатов фармацевтических и биологических испытаний, доклинических и клинических исследований лекарственных препаратов для их дальнейшей регистрации. Основополагающим принципом проведения исследований биологических лекарственных препаратов является выполнение требований международных договоров и актов, составляющих право Союза, или законодательства государств-членов в данной области (при отсутствии нормативно-правового регулирования вопросов в праве Союза).

Выбор вида и объема фармацевтических и биологических испытаний, доклинической и клинической оценки новых лекарственных препаратов должен основываться на актуальной научной информации.

Основной целью настоящих Правил является поддержание высокого уровня проведения фармацевтических и биологических испытаний, доклинических и клинических исследований, их единообразия. Настоящие Правила предназначены для упрощения сбора и представления данных, прилагаемых к заявлениям о регистрации биологических лекарственных препаратов в государствах-членах. Настоящие Правила следует применять одновременно с международными договорами и актами в сфере обращения лекарственных средств, составляющими право Союза (в том числе с правилами надлежащих фармацевтических практик Союза).

Требования настоящих Правил распространяются на разработчиков, исследователей и производителей лекарственных средств, а также держателей регистрационных удостоверений лекарственных препаратов и их доверенных лиц, уполномоченные органы в сфере обращения лекарственных средств и экспертные организации государств-членов.

Проведение фармацевтических и биологических, доклинических и клинических исследований биологических лекарственных препаратов должно проводиться с учетом особенностей, связанных как со свойствами и природой этих препаратов (инактивированные и живые вакцины, биотехнологические лекарственные препараты на основе рекомбинантных белков, аллергены, препараты из плазмы человека, гетерологичные сыворотки и др.), так и со сферой их применения в клинической практике.

К биологическим лекарственным препаратам относятся иммунологические (иммунобиологические) лекарственные препараты, биотехнологические лекарственные препараты, лекарственные препараты, полученные из плазмы человека, препараты пробиотиков (эубиотиков), препараты бактериофагов, высокотехнологические лекарственные препараты, а также лекарственные препараты, содержащие следующие активные фармацевтические субстанции нерекомбинантного происхождения, произведенные или выделенные из биологических источников (тканей, жидкостей и органов человека, сырья животного происхождения, микроорганизмов или продуктов их жизнедеятельности): хорионический гонадотропин человека, менотропин, урофоллитропин, стрептокиназа, стрептодорназа, урокиназа, апротинин, гиалуронидаза, протамин, ботулинические токсины, БЦЖ для внутрипузырной инстилляции, гепарин, хондроитина сульфат, далтепарин, эноксапарин, надропарин, тинзапарин, ревипарин, парнапарин, цертопарин, данапароид натрия, панкреатин, аспарагиназа, анти-T-лимфоцитарный иммуноглобулин для медицинского применения животного происхождения, поликлональный овечий антидигоксин, интерферон альфа человека, бычий инсулин, свиной инсулин, пепсин, трипсин, химотрипсин, глюкагон животного происхождения, лизаты бактерий, низкомолекулярные фракции крови телят, церебролизин, фосфолипиды животного происхождения, коллагеназа, дезоксирибонуклеаза животного происхождения, фибринолизин животного происхождения, компоненты клеток микроорганизмов.

Приведенный перечень не является закрытым, в соответствующих случаях к биологическим лекарственным препаратам могут быть отнесены лекарственные препараты, содержащие фармацевтические субстанции, не указанные выше.

Настоящие Правила не распространяются на цельную кровь, плазму и клетки крови человека (за исключением плазмы крови, приготовленной по методу, включающему промышленный процесс), а также на антибиотики, если в других актах, входящих в право Союза, не указаны ссылки на настоящие Правила.

Для целей настоящих Правил используются понятия, которые означают следующее:

"аллерген" - молекула, способная индуцировать IgE-ответ и (или) аллергическую реакцию I типа;

"банк клеток" - набор контейнеров с однородным по составу содержимым, который хранят в определенных условиях. Каждый контейнер содержит аликвоту одного пула клеток;

"биоаналогичный лекарственный препарат", "биоаналог", "биоподобный лекарственный препарат", "биосимиляр" - биологический лекарственный препарат, который содержит версию действующего вещества зарегистрированного биологического оригинального (референтного) препарата и для которого продемонстрировано сходство (подобие) на основе сравнительных исследований с оригинальным (референтным) препаратом по показателям качества, биологической активности, эффективности и безопасности;

"биологические лекарственные препараты" - лекарственные препараты, действующее вещество которых произведено или выделено из биологического источника и для характеристики свойств и контроля качества которых необходимо сочетание биологических и физико-химических методов анализа с оценкой производственного процесса и методов его контроля;

"биотехнологический лекарственный препарат" - лекарственный препарат, произведенный при помощи биотехнологических процессов и применения методов с использованием технологии рекомбинантной ДНК, контролируемой экспрессии генов, кодирующих выработку биологически активных белков, гибридомных технологий, моноклональных антител или других биотехнологических процессов;

"вакцина" - лекарственный препарат, предназначенный для формирования активного иммунитета с целью профилактики инфекционных заболеваний у человека;

"вирус" - внутриклеточно реплицирующиеся инфекционные агенты, которые потенциально патогенны, обладают только одним видом нуклеиновой кислоты (либо РНК, либо ДНК), не способны расти и не подвергаются бинарному делению, размножаются в форме своего генетического материала;

"вирусоподобные частицы" - структуры, различимые под электронным микроскопом, морфология которых сходна с морфологией известных вирусов;

"главный банк клеток", "ГБК" - аликвота из единого пула клеток, которая, как правило, получается из выбранного клона клеток в заданных условиях, распределяется по множеству контейнеров и хранится в заданных условиях. ГБК применяют для получения всех рабочих банков клеток. При отсутствии соответствующего обоснования испытания, проводимые на новом ГБК (полученном из предшествующего первоначального клона клеток или ГБК), должны совпадать с результатами испытаний предшествующего ГБК;

"иммуногенность" - способность лекарственного препарата (как правило, биологического) вызывать иммунный ответ на себя и родственные белки или приводить к иммунологически опосредованным нежелательным клиническим явлениям;

"иммуногенность вакцины" - фармакологический эффект вакцины, заключающийся в выработке иммунного ответа на определенный возбудитель инфекционного заболевания или продукт его жизнедеятельности и определяющий профилактическую эффективность вакцины;

"иммунологический лекарственный препарат", "иммунобиологический лекарственный препарат" - лекарственный препарат, предназначенный для формирования активного или пассивного иммунитета, или диагностики наличия иммунитета, или диагностики (выработки) специфического приобретенного изменения иммунологического ответа на аллергизирующие вещества. К иммунологическим (иммунобиологическим) лекарственным препаратам относятся вакцины, анатоксины, токсины, сыворотки, иммуноглобулины и аллергены;

"инактивация" - снижение инфицирующей способности вируса, обусловленное его химической или физической модификацией;

"исследование процесса очистки от вирусов" - исследование очистки от вирусов, в котором используют неспецифичные, "релевантные" и (или) специфичные "модельные" вирусы для определения способности процесса производства элиминировать и (или) инактивировать вирусы;

"исследование сопоставимости" - исследование, направленное на подтверждение отсутствия клинически значимых различий между биологическим лекарственным препаратом после внесения изменений в технологию (процесс) его производства относительно биологического лекарственного препарата, произведенного по неизмененной технологии;

"исследование сопоставимости в рамках оценки биоподобия" (biosimilarity exercise) - комплекс фармацевтических и биологических испытаний, доклинических и клинических исследований, направленных на подтверждение отсутствия клинически значимых различий между оригинальным (референтным) и биоаналогичным (биоподобным) лекарственными препаратами в процессе разработки последнего;

"клетки-продуценты" - клетки, используемые для производства препарата;

"клеточная линия" - тип клеточной популяции, образующейся путем последовательного субкультивирования популяции первичных клеток, из которой можно сформировать банк клеток;

"клеточный возраст in vitro", "продолжительность жизни клеток in vitro" - период с момента оттаивания контейнера с ГБК до получения производственной емкости, измеряемый истекшим хронологическим временем, степенью удвоения популяции клеток или числом пассажей клеток при субкультивировании с помощью определенной процедуры разведения культуры;

"клеточный субстрат" - клетки, используемые для производства продукта;

"лекарственные препараты, полученные из плазмы" - лекарственные препараты, произведенные промышленным способом из компонентов крови человека. К данным препаратам относятся альбумины, факторы свертывания крови и иммуноглобулины человеческого происхождения;

"линия диплоидных клеток", "диплоидная клеточная линия" - клеточная линия, которая обладает конечной продолжительностью жизни in vitro, и в которой хромосомы являются парными (эуплоидными) и структурно идентичными хромосомам видов, из которых эти клетки были получены;

"неспецифичный "модельный" вирус" - вирус, который используется для установления характеристик процесса очистки от вирусов, целью которого является характеристика общей способности процесса производства элиминировать и (или) инактивировать вирусы, то есть характеристика устойчивости (надежности) процесса очистки;

"неэндогенный вирус" - вирус, попавший в ГБК из внешних источников;

"опытно-промышленная серия", "пилотная серия", "валидационная серия" - серия активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, изготовленная способом, который полностью соответствует и воспроизводит промышленный способ производства;

"очистка от вирусов" - устранение вируса путем физической элиминации частиц вируса или инактивация его инфицирующей способности;

"перевиваемая клеточная линия" - клеточная линия, обладающая бесконечной возможностью роста. Такую клеточную линию часто называют бессмертной;

"посторонний вирус" - непреднамеренно привнесенный контаминирующий вирус;

"предельный для производства клеточный возраст in vitro" - величина, равная или не превышающая предлагаемую продолжительность культивирования клеток при указанных для производственного процесса условиях;

"препараты аллергенов" - лекарственные препараты, содержащие аллергены или производные аллергенов, применяющиеся с целью диагностики in vivo или лечения аллергических заболеваний;

"препараты бактерофагов" - препараты на основе вирусов, способных проникать в бактериальную клетку, размножиться в ней, вызывать ее лизис или переход в состояние лизогении (фагоносительства);

"промышленная серия" - серия фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, произведенная промышленным способом с использованием производственного оборудования на производственной площадке, указанной в регистрационном досье лекарственного препарата;

"рабочий банк клеток", "РБК" - банк клеток, который состоит из аликвот гомогенной суспензии клеток, полученных при культивировании ГБК в заданных условиях;

"релевантный" вирус" - вирус, который используется для исследований анализа процесса и который либо является выявленным вирусом, либо принадлежит к виду вирусов, которые контаминировали или с высокой вероятностью могут контаминировать клеточный субстрат или какие-либо реактивы или материалы, использованные в процессе производства;

"родительские клетки", "исходные клетки", "клетки-хозяина" (host-cells) - клетки, используемые для создания клеточного субстрата или промежуточной клеточной линии. В случае использования экспрессионных систем на основе микроорганизмов родительские клетки обычно называются клетками хозяина. В отношении гибридом родительская клетка также называются сливающимися клетками;

"специфичный "модельный" вирус" - вирус, являющийся близкородственным выявленному или подозреваемому вирусу (принадлежит тому же роду или семейству), обладающий схожими с ним физическими и химическими свойствами;

"элиминация вирусов" - физическое отделение вирусных частиц от целевого продукта;

"эндогенный вирус" - вирус, геном которого является частью генеративной линии вида, являющегося источником клеточной линии, и который ковалентно интегрирован в геном животного, из которого получена родительская клеточная линия. В целях настоящих Правил к этой категории относятся преднамеренно введенные неинтегрированные вирусы, например, вирус Эпштейна-Барр, используемый для иммортализации клеточного субстрата, или папилломавирус коров.

В настоящих Правилах используются следующие сокращения: