Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 06.08.2019 N 23 "О Руководстве по оценке и контролю ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в лекарственных средствах и установлению границ потенциального канцерогенного риска"

рекомендует государствам - членам Евразийского экономического союза применять Руководство по оценке и контролю ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в лекарственных средствах и установлению границ потенциального канцерогенного риска согласно приложению:

по истечении 18 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза - при фармацевтической разработке лекарственных средств и оценке безопасности лекарственных препаратов;

по истечении 36 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза - при назначении в отношении новых лекарственных препаратов клинических исследований, не включающих в себя фазы IIb и III.

При этом исходить из того, что в случае, если реализация положений указанного Руководства осуществляется в соответствии с актами Евразийской экономической комиссии, применение таких положений осуществляется с даты вступления в силу соответствующих актов.

1. Синтез активных фармацевтических субстанций (действующих веществ) предполагает применение химически активных веществ, реагентов, растворителей, катализаторов и других технологических добавок. В результате химического синтеза или последующей деградации во всех фармацевтических субстанциях и соответствующих лекарственных препаратах образуются ДНК-реактивные (мутагенные) примеси (далее - мутагенные примеси), способные изменять генетический материал человека и других организмов, что можно установить в соответствующем тесте (например, в тесте на оценку генных мутаций у бактерий). Целью настоящего Руководства является обеспечение применения единой методики идентификации, категоризации, квалификации и контроля мутагенных примесей в составе фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов для ограничения создаваемого ими потенциального канцерогенного риска.

2. Настоящее Руководство применяется с учетом правил по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях и руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов, определяемых Евразийской экономической комиссией.

3. В настоящем Руководстве рассматриваются вопросы управления рисками, безопасности и качества лекарственного препарата при установлении уровней содержания мутагенных примесей, которые обеспечивают статистически незначимый уровень канцерогенного риска.

4. Настоящее Руководство включает в себя рекомендации по оценке и контролю мутагенных примесей, которые содержатся или с достаточной долей вероятности могут содержаться в фармацевтической субстанции или лекарственном препарате, с учетом возможного влияния таких примесей на организм человека исходя из предполагаемого медицинского применения лекарственного препарата.

5. Настоящее Руководство распространяется на:

а) новые фармацевтические субстанции и новые лекарственные препараты, находящиеся на этапе клинической разработки или в процессе регистрации;

б) известные фармацевтические субстанции, вводимые в состав лекарственного препарата в процессе его разработки или в пострегистрационный период в следующих случаях:

изменение синтеза известной фармацевтической субстанции приводит к образованию новых примесей или требует ужесточения критериев приемлемости существующих примесей;

изменение производственной рецептуры (состава или технологического процесса производства) приводит к образованию новых продуктов деградации или к необходимости ужесточения критериев приемлемости для существующих продуктов деградации;

изменение показания к применению или режима дозирования лекарственного препарата приводит к существенному изменению допустимого уровня канцерогенного риска.

6. Оценка мутагенного потенциала примесей, предусмотренная настоящим Руководством, не проводится в отношении следующих видов фармацевтических субстанций и групп лекарственных препаратов:

а) биологические (биотехнологические);

б) пептидные;

в) олигонуклеотидные;

г) радиофармацевтические;

д) продукты ферментации;

е) лекарственное растительное сырье, растительные фармацевтические субстанции (препараты на основе лекарственного растительного сырья), лекарственные растительные препараты и неочищенные препараты животного и растительного происхождения.

7. Настоящее Руководство не распространяется на фармацевтические субстанции и лекарственные препараты, предназначенные для лечения распространенного рака. В некоторых случаях фармацевтическая субстанция, предназначенная для применения в онкологии, сама по себе мутагенна при применении в терапевтических концентрациях и может приводить к повышенному канцерогенному риску. При этом экспозиция мутагенной примеси в составе фармацевтической субстанции может не увеличивать существенно канцерогенный риск от применения этой фармацевтической субстанции. Контроль уровня приемлемого содержания мутагенных примесей осуществляется в соответствии с допустимыми пределами для немутагенных примесей.

8. Оценка мутагенного потенциала примесей не проводится в отношении вспомогательных веществ, используемых в зарегистрированных лекарственных препаратах, вкусовых добавках, красителях и ароматизаторах. Настоящее Руководство не распространяется на вещества, экстрагируемые из упаковки лекарственного препарата, однако его можно применять для оценки безопасности с целью ограничения потенциального канцерогенного риска. Принципы оценки такого риска, предусмотренные настоящим Руководством, при необходимости можно использовать в отношении примесей во вспомогательных веществах, используемых впервые в составе лекарственного препарата и являющихся продуктами химического синтеза.

9. Настоящее Руководство содержит указания к нормированию уровня содержания мутагенных примесей, которые даже в малых количествах способны оказывать прямое повреждающее действие на ДНК, приводя к мутациям и к возможному развитию онкологических заболеваний. Такой тип мутагенных примесей, как правило, обнаруживается в тесте обратных мутаций у бактерий (анализ мутагенности). Другие типы генотоксикантов, которые не являются мутагенными, как правило, имеют пороговый характер проявления своего действия и обычно не несут канцерогенный риск для человека при условии, что их содержание не превышает норм, установленных для таких групп примесей. В связи с этим в целях ограничения возможного канцерогенного риска у человека, обусловленного экспозицией потенциальных мутагенных примесей, проводятся испытания на мутагенность у бактерий (тест Эймса), чтобы оценить мутагенный потенциал и необходимость контроля уровня содержания этих примесей.

10. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:

"генотоксичность" (genotoxicity) - вредное изменение генетического материала независимо от механизма происхождения этого изменения;

"ДНК-реактивность" (DNA-reactive) - способность вызывать прямое повреждение ДНК путем химического взаимодействия с ней;

"допустимое поступление" (acceptable intake) - уровень поступления примеси, несущий ничтожно низкий канцерогенный риск или в случае тяжелых (угрожающих жизни) заболеваний уровень, оправданный допустимым соотношением "польза - риск";

"допустимый предел" (acceptable limit) - максимальная допустимая концентрация примеси в фармацевтической субстанции или лекарственном препарате, рассчитанная на основе допустимого поступления и суточной дозы препарата;

"количественная структурно-функциональная зависимость, (quantitative structure-activity relationship, QSAR) - зависимость между структурой соединения или фрагментом (функциональной группой) соединения и мутагенной активностью этой структуры (фрагмента), установленная на основе анализа экспериментальных данных;

"коэффициент очистки" (purge factor) - отношение уровня содержания примеси в начале процесса к уровню ее содержания на конечном этапе процесса, который рассчитывается на основе непосредственного измерения или прогнозирования;

"кумулятивное поступление" (cumulative intake) - суммарное поступление вещества, действию которого подвергается человек в течение длительного времени;

"мутагенная примесь" (mutagenic impurity) - примесь, проявившая способность изменять генетический материал в соответствующем тесте, например в тесте на оценку генных мутаций у бактерий;

"структурный признак" (structural alert) - химическая группа или фрагмент молекулы (молекулярная субструктура), для которых установлена или возможна связь с мутагенным действием;

"ТД50" - доза, приводящая к 50-процентной частоте развития онкологического заболевания, что эквивалентно вероятности канцерогенного риска, равного 1 к 2;

"экспертное знание" - анализ имеющихся данных и использование других значимых сведений для оценки точности прогноза мутагенности с помощью компьютерного моделирования.

Иные понятия, используемые в настоящем Руководстве, применяются в значениях, определенных Руководством по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата, утвержденным Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 7 сентября 2018 г. N 151, Руководством по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 сентября 2017 г. N 19), Руководством по качеству лекарственных растительных препаратов (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 10 мая 2018 г. N 6), Руководством по выбору тестов и критериев приемлемости для составления спецификаций на лекарственное растительное сырье, растительные фармацевтические субстанции (препараты на основе лекарственного растительного сырья) и лекарственные растительные препараты (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 12 февраля 2019 г. N 6).

11. Оценка структуры примеси позволяет прогнозировать ее мутагенность в бактериальных тест-системах на основании имеющихся знаний. Такая оценка может проводиться путем анализа научной литературы и (или) компьютерного моделирования токсикологической оценки.

12. Порог токсикологической угрозы определяет общее допустимое поступление неизученного химического соединения, которое вызывает ничтожно низкий канцерогенный риск или другие токсические эффекты. Расчет порога токсикологической угрозы следует выполнять консервативными методами с использованием:

простой линейной экстраполяции дозы (ТД50);

величины экстраполяции дозы (ТД50), установленной для наиболее чувствительных видов животных и наиболее чувствительных зон развития опухолей.

Порог токсикологической угрозы при таком расчете представляет собой дозу, приводящую к развитию опухолей у человека с частотой 1 случай на 1 000 000. В случае присутствия мутагенных примесей в фармацевтических субстанциях и лекарственных препаратах допускается использовать в качестве значения величины порога токсикологической угрозы эмпирическую величину дозы 1,5 мкг/сут, что соответствует теоретическому повышению пожизненного риска возникновения опухолей у человека с частотой 1 случай на 100 000. Для ряда функциональных групп в молекулах химических соединений установлена настолько высокая мутагенная активность, что даже при поступлении в организм человека в меньших дозах, чем порог токсикологической угрозы, будет возникать теоретическая вероятность существенного канцерогенного риска. Такие высокоактивные мутагенные канцерогены, называются "группой вызывающей опасения", и включают в себя афлатоксиноподобные, N-нитрозосоединения и алкил-азоксисоединения.

13. На ранних фазах клинической разработки лекарственного препарата ожидается, что стратегии контроля и подходы к безопасности в недостаточной степени разработаны, поскольку накоплен малый объем сведений о препарате. В целях настоящего Руководства допустимое поступление мутагенных примесей основывается на выработанных стратегиях оценки рисков. Допустимый риск в ранней фазе разработки устанавливается на теоретически рассчитанном уровне содержания мутагенных примесей, приводящем к возникновению опухолей у человека приблизительно с частотой 1 случай на 1 000 000. Допустимое повышение канцерогенного риска для новых лекарственных препаратов на более поздних этапах разработки и для зарегистрированных лекарственных препаратов устанавливается на теоретически рассчитанном уровне возникновения опухолей у человека с частотой 1 случай на 100 000. Такие уровни риска позволяют теоретически обеспечить незначительное повышение канцерогенного риска на протяжении жизни человека по сравнению с фоновой частотой развития любого вида онкологического заболевания, составляющей 1 к 3. Следует отметить, что существующие оценки канцерогенного риска основаны на пожизненных экспозициях лекарственного препарата. В ходе разработки лекарственного препарата и после его регистрации экспозиция лекарственного препарата меньше, чем пожизненная, поэтому даже в случае повышенного поступления примесей с лекарственным препаратом при его применении в рамках клинической разработки и пострегистрационного обращения сохраняется сопоставимый уровень канцерогенного риска, если такое поступление не превысит допустимый пожизненный уровень. Использование количественного выражения величины канцерогенного риска (1 случай на 100 000) и его пересчет в величины доз, основанные на риске (порог токсикологической угрозы), является условной концепцией, которую не следует рассматривать в качестве реального показателя фактического риска. Тем не менее использование порога токсикологической угрозы позволяет установить уровень безопасной экспозиции для любого мутагенного соединения. При этом следует учитывать, что:

превышение порога токсикологической угрозы необязательно приводит к повышению канцерогенного риска ввиду консервативных допущений, использованных при расчете порога токсикологической угрозы;

наиболее вероятное повышение частоты развития онкологического заболевания гораздо меньше 1 случая на 100 000;

если мутагенное соединение неканцерогенно при испытании на грызунах, прогнозируемое увеличение канцерогенного риска равно нулю;

у пациентов, ранее подвергшихся экспозиции примеси, которая впоследствии идентифицируется как мутагенная, необязательно происходит повышение канцерогенного риска.

В случае применения порога токсикологической угрозы при оценке канцерогенного риска следует запланировать и выполнять дальнейшие действия по контролю канцерогенного риска при применении лекарственного препарата.

14. Если в отношении примеси выявлен потенциальный канцерогенный риск, в целях обеспечения содержания мутагенной примеси на уровне, равном допустимому канцерогенному риску или ниже него, следует разработать надлежащую стратегию контроля, в которой будет учтено понимание процесса управления канцерогенным риском и (или) усиление аналитических методов контроля.

15. В некоторых случаях примесь может являться метаболитом фармацевтической субстанции (действующего вещества), и эту примесь можно квалифицировать с помощью оценки канцерогенного риска, учитывающей мутагенные и канцерогенные свойства образующегося метаболита.

16. Настоящее Руководство не применяется к лекарственным препаратам, зарегистрированным в соответствии с правом Евразийского экономического союза (далее - Союз) до даты начала применения настоящего Руководства, за исключением случаев, указанных в настоящем разделе. Если в регистрационные досье лекарственных препаратов, зарегистрированных до даты начала применения настоящего Руководства, вносятся пострегистрационные изменения, перечисленные в настоящем разделе, то они требуют проведения повторной оценки безопасности в отношении мутагенных примесей в соответствии с настоящим разделом.

17. Вносимые в регистрационное досье сведения касающиеся проведенных изменений химических свойств, процесса производства и контроля качества фармацевтических субстанций, включают в себя оценку потенциального канцерогенного риска, связанного с мутагенными примесями, появляющимися на всех стадиях начиная с исходного материала в результате изменения:

метода синтеза фармацевтических субстанций;

вида или содержания реагентов;

вида или содержания растворителей;

условий процесса производства.

Следует оценить вероятность образования новых мутагенных примесей или необходимость ужесточения критериев приемлемости имеющихся мутагенных примесей. Повторная оценка примесей, не связанных с такими изменениями не проводится. Например, при внесении изменений, касающихся только части процесса производства, оценку канцерогенного риска мутагенных примесей следует ограничить:

определением вероятности образования новых мутагенных примесей;

оценкой роста содержания имеющихся мутагенных примесей на затронутой изменением стадии производства;

оценкой роста содержания имеющихся мутагенных примесей, образовавшихся на предыдущих стадиях производства.

При подаче в регистрационные досье сведений о таких изменениях, их следует охарактеризовывать в обосновании предлагаемой спецификации, указанном в подразделе 2 раздела IX настоящего Руководства. Не проводится повторная оценка риска появления мутагенных примесей при изменении:

производственной площадки, на которой производится фармацевтическая субстанция;

промежуточных продуктов;

исходных материалов;

поставщика сырья.

18. Если предлагается новый поставщик фармацевтической субстанции, доказательством приемлемого соотношения "польза - риск" в отношении мутагенных примесей и отсутствия необходимости проведения оценки в соответствии с настоящим Руководством является подтверждение того, что фармацевтическая субстанция производится данным поставщиком с использованием того же пути синтеза, что и для других лекарственных препаратов с данной фармацевтической субстанцией, зарегистрированных в рамках Союза. Если это условие не соблюдается, оценка проводится в соответствии с настоящим Руководством.

19. Вносимые в регистрационное досье сведения касающиеся проведенных изменений в лекарственном препарате (например, изменение состава, процесса производства, лекарственной формы), включают в себя оценку потенциального канцерогенного риска, связанного с новыми мутагенными продуктами деградации или повышением критериев приемлемости для имеющихся мутагенных продуктов деградации. При необходимости, такие изменения должны содержать обновленную стратегию контроля. При отсутствии изменений фармацевтической субстанции, входящей в состав лекарственного препарата, проведение ее повторной оценки не выполняется. При изменении производственной площадки на которой производится лекарственный препарат не проводится повторная оценка риска, связанного с мутагенными примесями.

20. Изменение области клинического применения зарегистрированных лекарственных препаратов или показаний для их применения, при котором проводится повторная оценка предельного содержания мутагенных примесей, включает в себя:

значительное увеличение суточной дозы лекарственного препарата;

увеличение продолжительности применения (особенно в случае, если мутагенная примесь контролировалась на уровне, который превышал пожизненное допустимое поступление по предыдущему показанию и который уже может не соответствовать более длительному сроку терапии, по новому показанию к применению);

изменение показания к применению при лечении тяжелого или угрожающего жизни заболевания, для которого было обосновано более высокое допустимое поступление, на показание к применению при лечении менее тяжелого заболевания, для которого такое допустимое поступление мутагенных примесей может быть уже неприемлемым.

При изменении показаний для клинического применения зарегистрированных лекарственных препаратов, связанных с новыми путями введения или расширением популяции пациентов (включение беременных женщин и (или) детей), не проводится повторная оценка предельного содержания мутагенных примесей при условии отсутствия повышения суточной дозы или продолжительности терапии.

21. Настоящее Руководство применяется в отношении зарегистрированных лекарственных препаратов относительно безопасности которых возникают особые опасения. Определение у примеси мутагенного потенциала только на основании характеристики химической структуры считается недостаточным основанием для принятия мер контроля, если такая химическая структура не входит в группу примесей, вызывающую опасения. Вместе с тем особым поводом для опасения являются новые релевантные данные об опасности примеси (класса 1 или 2 согласно таблице 1), полученные после утверждения общей стратегии контроля и спецификаций для регистрации лекарственного препарата. Эти новые релевантные данные об опасности примеси получают в результате научных исследований, проводимых в соответствии с требованиями руководств по токсикологическим исследованиям, утверждаемых Евразийской экономической комиссией, с обеспечением доступа к полным отчетам об этих научных исследованиях и к первичным данным этих научных исследований. Аналогичным образом новая обнаруженная примесь, являющаяся известным мутагеном класса 1 или 2 согласно таблице 1, содержащаяся в зарегистрированном лекарственном препарате, может также быть поводом для опасений. В обоих случаях, если производителю лекарственного препарата становится известна подобная информация, следует провести оценку примесей в соответствии с настоящим Руководством.

22. Следует провести оценку фактических примесей и примесей с мутагенным потенциалом, которые могут образоваться в ходе синтеза и хранения новой фармацевтической субстанции и при производстве и хранении нового лекарственного препарата. Оценка примесей проводится в 2 этапа:

оценка мутагенного потенциала фактических примесей (то есть фактически присутствующих в фармацевтической субстанции идентифицированных примесей);

оценка потенциальных примесей (то есть определение примесей, которые, с высокой долей вероятности, могут присутствовать в конечной фармацевтической субстанции и определение необходимости дальнейшего изучения их мутагенного потенциала).

23. К фактическим примесям относятся примеси, содержание которых в фармацевтической субстанции превышает пороги идентификации, предусмотренные правилами по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, определяемыми Комиссией (далее - пороги идентификации). Идентификация фактических примесей выполняется, если их содержание в фармацевтической субстанции превышает пороги идентификации. К идентифицированным примесям (в рамках изучения мутагенности) могут быть отнесены и некоторые примеси, содержание которых в фармацевтической субстанции ниже порога идентификации.

24. К потенциальным примесям в фармацевтической субстанции относятся исходные материалы, реагенты и образующиеся из исходного материала промежуточные продукты в процессе синтеза фармацевтической субстанции. Следует оценить риск переноса в фармацевтическую субстанцию идентифицированных примесей, содержащихся в исходных материалах и промежуточных продуктах, и примесей, обоснованно считающихся побочными продуктами для использованного пути синтеза фармацевтической субстанции из исходного материала. Поскольку для некоторых примесей (например, образующихся на ранних стадиях многостадийного синтеза) риск переноса в фармацевтическую субстанцию может быть ничтожным, следует представить обоснование вероятности их переноса на основе оценки такого риска выполненной для каждой точки (стадии) пути синтеза и определить ту точку (стадию) пути синтеза после которой следует выполнять оценку мутагенного потенциала этого вида примесей.

25. Для исходных материалов, вводимых на поздних стадиях синтеза фармацевтической субстанции (если путь синтеза исходного материала известен), следует провести оценку завершающих стадий процесса синтеза исходного материала на наличие потенциальных мутагенных примесей.

26. Следует провести оценку фактических идентифицированных примесей с известной химической структурой и потенциальных примесей, описанных в настоящем подразделе, на предмет мутагенного потенциала в соответствии с разделом VI настоящего Руководства.

27. К фактическим продуктам деградации лекарственного препарата относятся продукты деградации, которые при хранении лекарственного препарата в предлагаемых условиях долгосрочного хранения в первичной, и во вторичной упаковках превышают порог идентификации, а также примеси, которые образуются при производстве лекарственного препарата.

28. Идентификацию фактических продуктов деградации следует проводить при превышении ими порогов идентификации. Допускается идентификация в качестве фактических продуктов деградации некоторых продуктов деградации, содержание которых в лекарственном препарате ниже порога идентификации. Потенциальными продуктами деградации фармацевтической субстанции и лекарственного препарата являются продукты деградации, образование которых обоснованно ожидается в условиях долгосрочного хранения. К потенциальным продуктам деградации относятся продукты деградации, образование которых превышает порог идентификации в исследованиях ускоренного хранения (например, при температуре 40