Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 07.09.2018 N 151 "Об утверждении Руководства по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата"

1. Утвердить прилагаемое Руководство по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата.

2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 6 месяцев с даты его официального опубликования.

1. Настоящее Руководство разработано с учетом приложения N 3 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78 (далее - Правила) и устанавливает порядок составления нормативного документа по качеству лекарственного препарата (далее - нормативный документ по качеству).

2. Настоящее Руководство распространяется на лекарственные препараты независимо от их происхождения (химические, биологические, растительные и т.п.).

3. Нормативный документ по качеству устанавливает требования к контролю качества лекарственного препарата (содержит спецификацию и описание методик испытаний или ссылки на них, а также соответствующие критерии приемлемости показателей качества и т.п.) на основании проведенной экспертизы лекарственного препарата, утверждается уполномоченным органом государства - члена Евразийского экономического союза (далее соответственно - государство-член, Союз) при регистрации лекарственного препарата и предназначен для контроля качества лекарственного препарата в пострегистрационный период на территориях государств-членов.

4. Нормативный документ по качеству составляется исключительно в отношении лекарственного препарата. В отношении активной фармацевтической субстанции составление нормативного документа по качеству не требуется.

5. Нормативный документ по качеству содержит сведения о качестве лекарственного препарата, включенные в разделы 3.2.P.1, 3.2.P.5.1, 3.2.P.5.2, 3.2.P.7 и 3.2.P.8.1 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата (приложение N 4 к Правилам) и используемые контрольными лабораториями государств-членов, не имеющими доступа к модулю 3, для осуществления контроля качества лекарственных препаратов. Сведения, содержащиеся в модуле 3 регистрационного досье лекарственного препарата, имеют первостепенное значение. Сведения, содержащиеся в нормативном документе по качеству, не могут противоречить сведениям, содержащимся в модуле 3 регистрационного досье лекарственного препарата.

6. Нормативный документ по качеству составляется с учетом указаний, предусмотренных приложением N 3 к Правилам.

7. Спецификации на активные фармацевтические субстанции, полученные путем химического синтеза, и содержащие их лекарственные препараты составляются в соответствии с требованиями согласно приложению N 1.

8. Настоящее Руководство применяется в отношении следующих лекарственных форм:

твердые лекарственные формы для приема внутрь;

жидкие лекарственные формы для приема внутрь;

парентеральные лекарственные формы (большого и малого объемов).

Порядок составления нормативного документа по качеству и спецификаций в отношении указанных лекарственных форм может применяться для иных лекарственных форм.

9. Общие требования к составлению спецификаций на лекарственные препараты и активные фармацевтические субстанции биологического происхождения установлены в главе 6 Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 89.

10. Общие требования к составлению спецификаций на лекарственные растительные препараты устанавливаются в руководстве по выбору тестов и критериев приемлемости для составления спецификаций на препараты из лекарственного растительного сырья, утверждаемом Евразийской экономической комиссией.

11. Требования к составлению спецификаций на лекарственные препараты отдельных видов и активные фармацевтические субстанции, входящие в их состав, в зависимости от их лекарственной формы или свойств действующего вещества определяются соответствующими актами, входящими в право Союза.

12. В отношении лекарственных препаратов, указанных в пунктах 8 - 10 настоящего Руководства, а также радиофармацевтических препаратов настоящее Руководство содержит исключительно требования к оформлению нормативного документа по качеству.

13. Структура нормативного документа по качеству должна соответствовать приложению N 3 к Правилам и содержать 8 разделов в следующем порядке:

а) титульный лист по форме согласно приложению N 2;

б) состав лекарственного препарата;

в) спецификация;

г) описание методик испытаний;

д) описание упаковки;

е) маркировка;

ж) условия хранения;

з) срок годности (хранения).

14. Показатели качества и регламентируемые нормы приводятся согласно спецификации производителя на конец срока годности (хранения). При наличии одного и того же показателя качества в спецификациях на выпуск и на конец срока годности (хранения) регламентируемые нормы для такого показателя приводятся в нормативном документе по качеству согласно спецификации производителя на конец срока годности (хранения).

15. В форме титульного листа нормативного документа по качеству указываются:

а) все торговые наименования лекарственного препарата, согласованные уполномоченным органом государства-члена и включенные в регистрационное удостоверение, и лекарственная форма в соответствии с Номенклатурой лекарственных форм, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 22 декабря 2015 г. N 172;

б) дозировка в соответствии с принципами, указанными в требованиях к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственных препаратов для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 88 (далее - требования к инструкции);

в) полное и (или) сокращенное наименования и страна держателя регистрационного удостоверения.

16. Необходимо предусмотреть специальные поля для указания номера нормативного документа по качеству и грифа согласования. Требования к указанию номера нормативного документа по качеству приводятся в приложении N 3 к Правилам. В нормативном документе по качеству не допускается перечислять участников процесса производства лекарственного препарата.

17. Состав лекарственного препарата приводится в соответствии с разделом 3.2.P.1 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата (без указания функционального назначения вспомогательных веществ) в отдельном разделе нормативного документа по качеству путем указания качественного и количественного состава активных фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ (с указанием ссылок на Фармакопею Союза, а при отсутствии в ней - на фармакопеи государств-членов или на нормативные документы, регламентирующие их качество).

18. Порядок изложения раздела 3.2.P.1 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата приведен в приложении N 1 к Правилам.

19. Спецификация должна представлять собой копию документа, содержащегося в разделе 3.2.P.5.1 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата. Спецификация представляется в виде таблицы, состоящей из 3 граф:

а) показатели качества;

б) нормы (допустимые пределы);

в) ссылки на методы испытаний.

20. Показатели качества устанавливаются в соответствии с требованиями общих фармакопейных статей (монографий) Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней - в соответствии с требованиями общих фармакопейных статей (монографий) фармакопей государств-членов, с учетом особенностей конкретной лекарственной формы лекарственного препарата в зависимости от физико-химических (биологических) свойств активной фармацевтической субстанции и в соответствии с настоящим Руководством.

21. Наименования показателей качества в спецификации указываются в соответствии с Фармакопеей Союза, а при отсутствии в ней - в соответствии с фармакопеей референтного государства.

22. Описание методик испытаний лекарственного препарата по всем показателям качества, указанным в спецификации, со ссылками на Фармакопею Союза, а при отсутствии в ней - на фармакопеи государств-членов, приводится в соответствии с разделом 3.2.P.5.2 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата.

23. В разделе 5 нормативного документа по качеству необходимо описать:

а) первичную упаковку (ампулы, флаконы, банки, пакеты и т.п.);

б) количество единиц продукции в первичной упаковке (например, количество таблеток в контурной ячейковой или безъячейковой упаковке);

в) промежуточную, вторичную (потребительскую) упаковку и количество первичных упаковок в ней (например, количество контурных ячейковых упаковок во вторичной упаковке);

г) наличие поглотителя влаги, листка-вкладыша (инструкции по медицинскому применению), комплектность (игла, капельница, зажим и т.п.) и другие сведения в соответствии с разделом 3.2.P.1 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата. Кроме того, требования к описанию характера и содержимого упаковки установлены в разделе 6.5 требований к инструкции. Характеристику упаковки приводить не требуется, однако, если такие сведения являются обязательными, они не должны противоречить разделу 3.2.P.7 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата.

24. В разделе 6 нормативного документа по качеству необходимо указать ссылку на раздел 1.3.2 модуля 1 регистрационного досье лекарственного препарата.

25. Сведения об условиях хранения не должны противоречить сведениям, содержащимся в разделе 3.2.P.8 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата.

26. Общие требования к описанию условий хранения приводятся в приложении N 6 к требованиям к инструкции.

27. Сведения, включаемые в раздел 8 нормативного документа по качеству, не должны противоречить сведениям, содержащимся в разделе 3.2.P.8 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата. Общие требования к указанию сроков годности (хранения) приведены в разделе 6.3 требований к инструкции.

28. Текст нормативного документа по качеству должен быть кратким, без повторов и исключать возможность двоякого толкования. Сокращение слов в тексте, наименованиях рисунков и схем не допускается, исключение составляют сокращения, содержащиеся в спецификации и установленные Фармакопеей Союза, а при отсутствии в ней - фармакопеями государств-членов.

29. Требования к качеству лекарственного препарата излагаются в повелительной форме, а методики испытаний - в форме третьего лица множественного числа.

30. Если методика испытания, требования к показателям качества, их нормы и отклонения от них, указанные в нормативном документе по качеству, установлены Фармакопеей Союза, а при отсутствии в ней - в фармакопеях государств-членов, следует указывать ссылку на источник без описания методики испытания. При указании требований и показателей качества, установленных фармакопеями третьих государств, следует представлять описание используемых методик испытания со ссылкой на источник.

31. Термины, обозначения и определения должны соответствовать Фармакопее Союза, а при отсутствии в ней - фармакопеям государств-членов. При использовании терминов и обозначений, которые не установлены актами органов Союза в сфере обращения лекарственных средств (в том числе Фармакопеей Союза) или фармакопеями государств-членов и не являются общепризнанными, следует в тексте приводить их определения.

32. В тексте не допускается:

а) применение оборотов разговорной речи;

б) применение для одного и того же понятия различных терминов, близких по смыслу (синонимов), а также иностранных слов и терминов при наличии равнозначных слов и терминов в русском языке;

в) сокращение обозначений единиц измерения, если они употребляются без цифр;

г) замена слов буквенными обозначениями (за исключением таблиц и формул);

д) применение математических знаков без цифр.

33. При описании аналитических методик в отношении применяемых реактивов, стандартных растворов, буферных растворов и материалов необходимо указать обозначения стандартов или технические условия, а также полное и (или) сокращенное наименования юридического лица - производителя. При наличии в Фармакопее Союза или в фармакопеях государств-членов описания применяемых при испытаниях реактивов, стандартных растворов, буферных растворов и материалов их наименования выделяются курсивом и после них указывается обозначение "P". При отсутствии в Фармакопее Союза или в фармакопеях государств-членов описания применяемых реактивов, стандартных растворов, буферных растворов и материалов необходимо указать обозначения стандартов или регламентирующие их технические условия, а также наименование юридического лица - производителя. Курсивом выделяются также наименования титрованных растворов, описанных в Фармакопее Союза или в фармакопеях государств-членов, без указания обозначения "P". Для применяемой мерной посуды указывается ее вместимость.

34. Формулы расчета должны быть представлены в развернутой и сокращенной формах и сопровождаться пояснением указанных в них физических величин. Обозначения физических величин должны быть приведены в соответствии с требованиями Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней - в соответствии с требованиями фармакопей государств-членов. Перенос части формулы расчета на другую строку не допускается.

35. Для измерения физических величин, указанных в нормативном документе по качеству, применяются единицы измерения, предусмотренные Международной системой единиц (СИ), и единицы измерения, используемые наравне с ними.

36. Текст нормативного документа по качеству оформляется с учетом следующих параметров настройки:

размеры полей: левое - 30 мм, правое - 15 мм, верхнее и нижнее - 20 мм;

абзацный отступ - 12,5 мм;

шрифт Times New Roman размера N 14 (для номера нормативного документа по качеству - 16).

Заголовки и наименование лекарственного препарата начинаются с прописной буквы и выделяются полужирным шрифтом.

Основной текст печатается через 1,5 междустрочного интервала, текст в спецификации и примечаниях - через 1 междустрочный интервал, текст в заголовках и в описании качественного и количественного состава - через 1 междустрочный интервал (в случае указания разных наименований - через 1,5 междустрочного интервала).

37. Страницы нормативного документа по качеству должны быть пронумерованы. При этом на первой странице номер не проставляется.

38. Рисунки, схемы, диаграммы, графики, спектры и хроматограммы могут быть выполнены в страницах или в тексте нормативного документа по качеству.

1. Настоящие Требования содержат описание подходов к разработке единого комплекса спецификаций на активные фармацевтические субстанции (действующие вещества) и (или) лекарственные препараты, в том числе рекомендации по разработке и обоснованию критериев приемлемости (допустимых норм) и выбору аналитических методик для активных фармацевтических субстанций, полученных путем химического синтеза, и содержащих их лекарственных препаратов.

2. Спецификация задает совокупность критериев, которым должны соответствовать активные фармацевтические субстанции и (или) лекарственные препараты, чтобы считаться пригодными для своего целевого назначения. Соответствие спецификации означает, что активная фармацевтическая субстанция и (или) лекарственный препарат соответствуют приведенным критериям приемлемости при условии, что испытания проведены согласно аналитическим методикам, указанным в ней. Спецификации являются ключевыми стандартами качества, которые предлагает и обосновывает производитель и утверждает уполномоченный орган государства - члена Евразийского экономического союза (далее соответственно - государства-члены, Союз) при регистрации лекарственного препарата.

Спецификации являются одним из элементов общей стратегии контроля активных фармацевтических субстанций и (или) лекарственных препаратов, разработанной с целью обеспечения их качества и постоянства характеристик. Другие элементы этой стратегии включают доскональное установление всех характеристик активных фармацевтических субстанций, промежуточных продуктов и (или) лекарственных препаратов (далее - продукты) в процессе разработки лекарственного препарата, а также строгое соблюдение Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77 (далее - Правила надлежащей производственной практики), например, подходящие помещения и оборудование, валидированный процесс производства лекарственного препарата, валидированные аналитические методики, испытание исходных материалов и сырья, внутрипроизводственные испытания, испытание стабильности и т.д.

Спецификации предназначены для подтверждения качества активной фармацевтической субстанции и лекарственного препарата. Они не преследуют цели полного установления характеристик и поэтому должны быть основаны на характеристиках, подтвердивших свою пригодность для обеспечения безопасности и эффективности активной фармацевтической субстанции и лекарственного препарата.

3. Качество активных фармацевтических субстанций и (или) лекарственных препаратов определяется уровнем разработки, внутрипроизводственным контролем, контролем соблюдения Правил надлежащей производственной практики, валидацией процесса производства, а также спецификациями, применяемыми к ним в процессе разработки и производства. В настоящих Требованиях определяются требования к спецификации, т.е. к тем испытаниям, методикам и критериям приемлемости, которые обеспечивают качество активной фармацевтической субстанции и лекарственного препарата на момент выпуска и в течение всего срока годности (хранения). Спецификации являются важным, но не единственным компонентом обеспечения качества активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов.

4. Настоящие Требования применяются в отношении лекарственных препаратов (включая входящие в их состав активные фармацевтические субстанции), находящихся на этапе регистрации. В настоящих Требованиях не рассматриваются активные фармацевтические субстанции и (или) лекарственные препараты, находящиеся на этапе клинической разработки.

Настоящие Требования могут применяться в отношении синтетических и полусинтетических антибиотиков и низкомолекулярных синтетических пептидов, однако положения настоящих Требований недостаточны для надлежащего описания спецификаций высокомолекулярных пептидов и полипептидов, а также биотехнологических (биологических) препаратов.

Радиофармацевтические препараты, продукты ферментации, олигонуклеотиды, растительные препараты и необработанные препараты животного и растительного происхождения в настоящих Требованиях не рассматриваются.

5. В настоящих Требованиях приводятся рекомендации в отношении критериев приемлемости, которые необходимо разработать для всех активных фармацевтических субстанций и (или) лекарственных препаратов, т.е. универсальных критериев приемлемости, а также специальных критериев приемлемости, предусмотренных для отдельных активных фармацевтических субстанций и (или) лекарственных препаратов. Настоящие Требования следует рассматривать как основное руководство по составлению спецификаций и выбору критериев приемлемости. При этом при появлении новых аналитических технологий и модификаций существующих технологий при достаточном обосновании следует также использовать их данные.

6. В настоящих Требованиях рассматриваются следующие лекарственные формы:

а) твердые лекарственные формы для приема внутрь;

б) жидкие лекарственные формы для приема внутрь;

в) парентеральные лекарственные формы (большого и малого объемов).

7. Указанные в пункте 6 настоящих Требований лекарственные формы служат моделями, которые могут быть применимы к иным лекарственным формам. При составлении спецификаций на другие лекарственные формы (например, ингаляционные (порошки, растворы и т.д.), лекарственные формы для местного применения (кремы, мази, гели) и трансдермальные лекарственные формы) целесообразно прибегать к расширению концепций, используемых в настоящих Требованиях.

8. В настоящих Требованиях представлено краткое описание каждой концепции и указаны обстоятельства, при которых они могут быть применимы. Как правило, предложения по применению этих концепций должны быть обоснованы заявителем и перед выпуском согласованы с уполномоченным органом государства-члена.

9. Для целей настоящих Требований используются понятия, которые означают следующее:

"быстрорастворяющиеся лекарственные препараты" - твердый лекарственный препарат для приема внутрь с немедленным высвобождением считается быстрорастворяющимся, если не менее 80% от заявленного содержания фармацевтической субстанции растворяется в течение 15 минут в каждой из следующих сред: при pH 1,2, 4,0 и 6,8;

"внутрипроизводственные испытания" - испытания, проводимые в процессе производства фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата, а не в рамках комплекса испытаний, проводимых перед выпуском в обращение;

"комбинированный препарат" - лекарственный препарат, содержащий более одной фармацевтической субстанции;

"немедленное высвобождение" - процесс растворения лекарственного препарата в желудочно-кишечном содержимом без намерения отсрочки или пролонгации его растворения или абсорбции;

"отложенное (отсроченное) высвобождение" - высвобождение фармацевтической субстанции в момент времени, не совпадающий со временем после непосредственного приема внутрь;

"полиморфизм" - нахождение одной и той же фармацевтической субстанции в различных кристаллических формах, в том числе в виде продуктов сольватации или гидратации (псевдополиморфы) и аморфных форм;

"продукт деградации (продукт разложения)" - молекула, образующаяся вследствие химического изменения молекулы фармацевтической субстанции со временем и (или) под воздействием освещения, температуры, pH, влаги и т.д. или при взаимодействии с вспомогательным веществом и (или) системой упаковки (укупорки);

"пролонгированное высвобождение" - процесс высвобождения фармацевтической субстанции на протяжении длительного периода после введения;

"растворитель" - неорганическая или органическая жидкость, используемая в качестве среды (носителя) для приготовления растворов и суспензий при синтезе фармацевтической субстанции или производстве лекарственного препарата;

"рацемат" - смесь (твердая, жидкая, газообразная) или раствор эквимолярных количеств двух энантиомеров. Не обладает оптической активностью;

"специфичное испытание" - испытание, считающееся применимым в отношении определенных фармацевтических субстанций и (или) определенных лекарственных препаратов в зависимости от их особенностей и (или) целевого назначения;

"стандартный образец (стандартный материал)" - вещество, используемое в качестве стандарта (эталона) при количественном определении, идентификации или испытании на чистоту;

"универсальное испытание" - испытание, считающееся потенциально применимым ко всем фармацевтическим субстанциям и (или) ко всем лекарственным препаратам (например, испытания при описании, идентификации, количественном определении и определении примесей);

"фармацевтические субстанции, хорошо растворимые в воде" - фармацевтические субстанции с соотношением "доза вещества/растворимость вещества" меньшим или равным 250 мл в диапазоне pH 1,2 - 6,8 (например, соединение A обладает наименьшей растворимостью, равной 1 мг/мл при 37