Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26.11.2019 N 202 "Об утверждении Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов"

1. Утвердить прилагаемое Руководство по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов.

2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 6 месяцев с даты его официального опубликования.

При этом исходить из того, что в случае, если реализация положений указанного Руководства осуществляется в соответствии с актами Евразийской экономической комиссии, применение таких положений осуществляется с даты вступления в силу (с даты начала применения) соответствующих актов.

1. Целью настоящего Руководства является установление единого порядка проведения доклинических исследований безопасности лекарственных препаратов (далее - доклинические исследования) для их последующей регистрации в рамках Евразийского экономического союза. В настоящем Руководстве отражена взаимосвязь между необходимостью проведения доклинических исследований и проведением клинических исследований с участием человека.

2. Настоящее Руководство направлено на обеспечение:

безопасной, этичной разработки и внедрения новых лекарственных препаратов;

своевременного проведения клинических исследований;

сокращения использования в исследованиях лабораторных животных в соответствии с принципами 3R (замена, улучшение, сокращение) (replacement, refinement, reduction);

сокращения использования других ресурсов при разработке лекарственных препаратов.

Необходимо учитывать возможность использования новых альтернативных in vitro методов оценки безопасности, которые при их надлежащей валидации и одобрении уполномоченными органами (экспертными организациями) государств - членов Евразийского экономического союза (далее соответственно - государства-члены, Союз) могут заменить существующие стандартные методы.

3. Настоящее Руководство составлено в целях гармонизации доклинических исследований, направленных на обоснование проведения клинической разработки лекарственных препаратов на различных ее этапах.

4. Настоящее Руководство содержит указания относительно вида, продолжительности и сроков проведения доклинических исследований в качестве обоснования проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов.

5. Доклиническая оценка безопасности лекарственных препаратов в целях их регистрации предусматривает проведение:

а) фармакологических исследований;

б) исследований общетоксических свойств;

в) токсикокинетических и доклинических фармакокинетических исследований;

г) исследований репродуктивной токсичности;

д) исследований генотоксичности;

е) оценки канцерогенного потенциала в отношении лекарственных препаратов, вызывающих особые опасения или предназначенных для длительного применения.

6. Необходимость проведения доклинических исследований в целях оценки фототоксичности, иммунотоксичности, токсичности на неполовозрелых животных и склонности к возникновению лекарственной зависимости определяется в индивидуальном порядке.

7. Настоящее Руководство применяется на этапе разработки лекарственных препаратов и содержит общие требования к процессу доклинической разработки лекарственных препаратов. Планирование и дизайн доклинических исследований и клинических исследований с участием человека основываются на подходе, удовлетворительном с научной и этической точек зрения.

8. Исследования безопасности биотехнологических лекарственных препаратов необходимо проводить в соответствии с требованиями глав 5.3 и 5.4 Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 89. При проведении исследования безопасности биотехнологических лекарственных препаратов настоящее Руководство применяется только в отношении сроков проведения доклинических исследований в зависимости от фазы клинической разработки биотехнологических лекарственных препаратов.

Результаты исследований безопасности лекарственных препаратов, длительно применяемых в медицинской практике и содержащих действующие вещества, данные о доклиническом исследовании которых ограничены или отсутствуют, допускается представлять в составе смешанных регистрационных досье лекарственных препаратов. Составление документов о доклинических исследованиях для смешанных регистрационных досье лекарственных препаратов осуществляется в соответствии с требованиями, согласно приложению N 1.

9. В целях оптимизации и ускорения разработки лекарственных препаратов для лечения жизнеугрожающих и тяжелых заболеваний (например, распространенного рака, резистентной ВИЧ-инфекции, состояния, обусловленного врожденной ферментативной недостаточностью), не имеющих эффективной терапии, допустим индивидуальный подход к токсикологической оценке и клинической разработке. В этих случаях, а также в отношении лекарственных препаратов, созданных на основе инновационных терапевтических методов (например, малой интерферирующей РНК (siRNA) и адъювантных вакцин), в программе доклинического исследования допустимо сокращение, отказ от проведения или добавление определенных исследований. Для решения вопроса об объеме изменений программы доклинического исследования необходимо руководствоваться положениями актов органов Союза в сфере обращения лекарственных средств или законодательством государств-членов.

10. Доклинические исследования необходимо проводить с учетом требований пунктов 34 и 35 Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78 (далее - Правила регистрации и экспертизы).

11. Доклинические исследования, проведенные за пределами таможенной территории Союза, должны быть выполнены с учетом указаний пункта 35 Правил регистрации и экспертизы, а также соответствовать настоящему Руководству и другим актам органов Союза в сфере обращения лекарственных средств.

12. По вопросам, не урегулированным в настоящем Руководстве, заявители вправе обратиться за научной консультацией в уполномоченные органы (экспертные организации) государств-членов в соответствии с пунктом 26 Правил регистрации и экспертизы.

13. Разработка лекарственного препарата - поэтапный процесс, предусматривающий оценку данных о его эффективности и безопасности для животных и человека. К целям доклинической оценки безопасности относится установление:

характеристик токсического действия в отношении органов-мишеней;

зависимости токсического действия от дозы;

зависимости токсического действия от экспозиции;

потенциальной обратимости токсического действия (в соответствующих случаях).

Полученные сведения используют для оценки начальной безопасной дозы и диапазона доз в исследованиях с участием человека, а также для определения соотношения "польза - риск" и параметров клинического мониторинга потенциальных нежелательных эффектов.

14. Доклинические исследования, несмотря на ограниченный характер на начальном этапе клинической разработки, должны быть достаточными для описания потенциальных нежелательных реакций, которые могут возникнуть в условиях обоснованного клинического исследования.

15. Клинические исследования проводятся в целях изучения эффективности и безопасности лекарственного препарата, начиная с относительно низкой системной экспозиции у небольшого числа субъектов. За ними следуют клинические исследования, в которых экспозиция лекарственного препарата увеличивается, как правило, за счет продолжительности применения и (или) размера популяции пациентов.

16. Клинические исследования необходимо расширять, если получены результаты, подтверждающие достаточную безопасность лекарственного препарата в ранее проведенном клиническом исследовании (исследованиях), а также при наличии дополнительных данных доклинических исследований безопасности, которые становятся доступными по мере выполнения клинической разработки.

17. Серьезные нежелательные эффекты, выявленные на клиническом и (или) доклиническом этапах разработки лекарственного препарата, могут повлиять на продолжение клинической разработки. В целях определения целесообразности разработки дизайна и проведения дополнительных доклинических и (или) клинических исследований эти данные необходимо рассматривать в рамках общего плана клинической разработки.

18. Клинические исследования проводятся с разделением по фазам клинической разработки, каждая из которых имеет различные цели. Поскольку допускается объединение фаз клинической разработки, в настоящем Руководстве требования к доклиническим исследованиям соотнесены не только с фазами клинической разработки, но и с характером клинических исследований и целевой популяцией.

19. Понятия, используемые в настоящем Руководстве, применяются в значениях, определенных в Правилах надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 79.

20. В случае если в токсикологических исследованиях удается охарактеризовать все потенциальные клинически значимые эффекты при введении диапазона доз лекарственного препарата ниже, чем его максимальная переносимая доза (MTD), то устанавливать максимальную переносимую дозу в каждом таком исследовании не требуется.

21. К другим подходящим предельным дозам относятся дозы, создающие в организме высокие кратные экспозиции или насыщение экспозиции, либо максимальная достижимая доза (MFD). Такие предельные дозы позволяют не использовать в отношении животных дозы, которые не дают дополнительных сведений для прогнозирования клинической безопасности. Подход к выбору максимальных доз в исследованиях общей токсичности приведен на рисунке. Этот подход согласуется с указаниями в отношении дизайна исследований репродуктивной токсичности и канцерогенности, в которых уже определены предельные дозы и (или) экспозиции.

22. Предельные дозы для исследований токсичности при однократном и повторном (многократном) введении, равные 1 000 мг/кг/сут. для грызунов и негрызунов, признаны приемлемыми во всех случаях, за исключением случаев, если:

доза 1 000 мг/кг/сут. не обеспечивает 10-кратного превышения клинической экспозиции, а клиническая доза превышает 1 г/сут. В этом случае дозы в токсикологических исследованиях необходимо ограничить 10-кратным превышением экспозиции, либо дозой, равной 2 000 мг/кг/сут., либо максимальной достижимой дозой в зависимости от того, какая из этих доз меньше;

доза 2 000 мг/кг/сут. меньше клинической экспозиции. В этом случае может потребоваться увеличение дозы вплоть до максимальной достижимой дозы.

23. Дозы, обеспечивающие 50-кратное превышение средней экспозицией клинической экспозиции, как правило, также приемлемы в качестве максимальной дозы в исследованиях токсичности при однократном введении и токсичности с повторным (многократным) введением всем видам животных при условии, что установлена линейная зависимость "доза - концентрация" исходного соединения или фармакологически активной молекулы пролекарства в биологическом материале.

Экспозицию необходимо определять для исходного соединения или фармакологически активной молекулы пролекарства по групповому среднему значению площади под кривой "плазменная концентрация - время" (AUC) с момента приема лекарственного препарата. В некоторых случаях превышение экспозиции допускается определять по групповым средним значениям максимальной плазменной концентрации (Cmax) (например, если соединение или класс соединений способны вызывать острые сердечно-сосудистые изменения или клинические симптомы, связанные с воздействием на центральную нервную систему).

24. Для обоснования проведения клинических исследований III фазы необходимо, как правило, определить дозолимитирующую токсичность не менее чем на 1 виде животных с предельной дозой, обеспечивающей 50-кратное превышение экспозиции. В противном случае рекомендуется провести исследование продолжительностью 1 месяц (или более), на одном виде животных с предельной дозой, равной 1 000 мг/кг, максимальной достижимой дозе или максимальной переносимой дозе, с использованием меньшей из этих доз. Такое исследование может не потребоваться, если в исследовании меньшей продолжительности установлена дозолимитирующая токсичность при дозах, превышающих дозы, обеспечивающие 50-кратное превышение экспозиции.

25. Если в исследование общей токсичности включаются конечные точки генотоксичности, то подходящую максимальную дозу необходимо выбирать на основе максимальной достижимой дозы, максимальной переносимой дозы или предельной дозы, равной 1 000 мг/кг/сут.

26. Исследования фармакологической безопасности и фармакодинамические исследования проводятся в соответствии с руководством по исследованию фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, принимаемым Евразийской экономической комиссией.

27. Основной набор (батарея) исследований фармакологической безопасности включает в себя оценку воздействия на сердечно-сосудистую, центральную нервную и дыхательную системы, которая должна проводиться до начала клинической разработки в соответствии с руководством по исследованию фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения.

28. Вспомогательные и последующие исследования фармакологической безопасности при необходимости допускается проводить на более поздних этапах клинической разработки.

29. В целях уменьшения использования животных в исследованиях фармакологической безопасности необходимо предусмотреть возможность замены этих исследований оценкой определенных конечных точек в рамках исследований общей токсичности in vivo.

30. Исследования первичной фармакодинамики (in vivo и (или) in vitro) направлены на изучение механизма действия и (или) эффектов действующего вещества по отношению к его целевой терапевтической мишени. Такие исследования проводятся в начальной фазе фармацевтической разработки лекарственного препарата, их проведение допускается без учета требований Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 81 (далее - Правила лабораторной практики). Результаты этих исследований учитываются при обосновании выбора дозы (режима дозирования) в доклинических и клинических исследованиях.

31. До начала клинических исследований необходимо оценить метаболический профиль и степень связывания с белками плазмы у животных и человека in vitro, а также проанализировать данные о системной экспозиции, полученные в исследованиях на видах животных, использованных для изучения токсичности при повторном (многократном) введении действующего вещества лекарственного препарата, в соответствии с руководством по изучению токсикокинетики и оценки системного воздействия в токсикологических исследованиях, принимаемом Евразийской экономической комиссией.

32. До назначения лекарственного препарата большому числу субъектов или в течение длительного времени (как правило, до начала III фазы клинических исследований лекарственных препаратов) необходимо располагать более подробными данными о фармакокинетике (включая сведения об абсорбции, распределении, метаболизме и выведении) у испытуемых видов животных и in vitro биохимическими данными, значимыми для выявления потенциальных лекарственных взаимодействий. Эти данные используются для сравнения метаболитов человека и животных, а также для определения необходимости проведения дополнительных исследований.

33. Доклиническое установление характеристик метаболита (метаболитов) человека необходимо осуществлять только в том случае, если его экспозиция превышает 10% от суммарной экспозиции лекарственного препарата и величина экспозиции у человека значимо превышает экспозицию, наблюдавшуюся в токсикологических исследованиях. Такие исследования проводятся для обоснования проведения клинических исследований III фазы. В отношении лекарственных препаратов, суточная доза которых менее 10 мг, допускается обосновывать более высокий предел экспозиции для проведения доклинического исследования метаболита с уровнем, превышающим 10% от суммарной экспозиции лекарственного препарата. Некоторые метаболиты (например, большинство глутатион-конъюгатов) не представляют токсикологической опасности и не требуют проведения исследований. Доклиническое установление характеристик метаболитов с выявленной причиной для опасений (например, метаболита, свойственного только человеку) рассматривается в индивидуальном порядке.

34. Данные по токсичности при однократном введении лекарственного препарата традиционно получают в исследованиях токсичности с введением млекопитающим двух видов с использованием парентерального пути введения и пути введения, указанного в проекте общей характеристики лекарственного препарата. Вместе с тем эти данные также можно получить в надлежащим образом проводимых исследованиях эскалации дозы или краткосрочных исследованиях по подбору диапазона доз, которые позволяют определить максимальную переносимую дозу у животных, используемых в исследованиях общей токсичности.

35. При наличии данных токсичности при однократном введении лекарственного препарата, полученных при проведении других исследований, отдельные исследования с однократным введением лекарственного препарата проводить не требуется. Если введение лекарственного препарата в клинических условиях обосновано соответствующими исследованиями токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата в соответствии с Правилами лабораторной практики, то исследования токсичности при однократном введении лекарственного препарата допустимо ограничить только исследованиями токсичности при данном клиническом способе введения лекарственного препарата и исследованиями токсичности при однократном введении лекарственного препарата, проведенными без учета требований Правил лабораторной практики. Летальность не должна являться целевой конечной точкой в исследованиях токсичности при однократном введении лекарственного препарата.

36. В некоторых случаях (например, при исследовании микродоз) исследования токсичности при однократном введении лекарственного препарата или исследования однократного введения лекарственного препарата могут быть главным обоснованием проведения исследований с участием человека. В этих случаях выбор максимальной дозы может отличаться от описанного в разделе II настоящего Руководства, но он должен соответствовать планируемой клинической дозе и пути введения лекарственного препарата. Эти исследования необходимо проводить в соответствии с Правилами лабораторной практики.

37. Данные токсичности при однократном введении лекарственного препарата могут использоваться в целях прогнозирования последствий передозировки у человека и должны быть доступны для обоснования проведения III фазы клинических исследований. При изучении показаний к применению лекарственного препарата у популяций пациентов, имеющих высокий риск передозировки (например, при депрессии, боли, деменции), в клинических исследованиях, проводимых в амбулаторных условиях, может потребоваться более ранняя оценка токсичности при однократном введении лекарственного препарата.

38. Рекомендуемая продолжительность исследования токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата, как правило, зависит от продолжительности, показаний к применению и направленности планируемого клинического исследования. Продолжительность токсикологических исследований на животных, проводимых на млекопитающих 2 видов (один из которых относится к негрызунам), должна быть равной или превышать продолжительность клинических исследований с участием человека вплоть до максимальной рекомендованной продолжительности исследований токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата (в соответствии с требованиями согласно приложению N 2). Предельные дозы (экспозиции), подходящие для исследований токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата, описаны в разделе II настоящего Руководства.

39. Исследования токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата животным двух видов (один из которых относится к негрызунам) с минимальной продолжительностью 2 недели, предусмотренной приложением N 2 к настоящему Руководству, как правило, достаточны для обоснования проведения каждого исследования клинической разработки продолжительностью менее 2 недель.

40. Проведение исследований клинической разработки большей продолжительности необходимо обосновать результатами исследований токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата, по меньшей мере эквивалентной продолжительности. Исследования на негрызунах в течение 6 и 9 месяцев применения лекарственного препарата также используются для обоснования дозирования в клинических исследованиях, превышающих 6 месяцев, за исключением случаев, указанных в приложении N 2 к настоящему Руководству.

41. Для регистрации лекарственного препарата необходима б