быть произведена до начала следующих клинических исследований. В зависимости от введенных изменений следует пересмотреть подбор вирусов и при необходимости ввести дополнительные вирусы для обеспечения возможностей процесса снижать вирусную нагрузку. Даже если в соответствии с главой 2 настоящих Правил в продленных клинических исследованиях на поздних стадиях (например, III фазы) полная валидация не требуется, производители должны обосновать выбранный подход с учетом "модельных" вирусов и оценки этапов процесса производства. В соответствии с главой 2 настоящих Правил полномасштабные валидационные исследования вирусной безопасности необходимо проводить после создания окончательного процесса производства и очистки. 4.2.5. Описание и аттестация аналитических методик. Для испытания исходного материала и промежуточных продуктов на наличие вирусов или при оценке способности процесса снижать вирусную нагрузку могут использоваться различные аналитические методики. Методы исследований по обнаружению вирусов включают в себя широкий спектр испытаний in vitro по оценке цитопатического действия (ЦПД) и гемоадсорбции на множестве индикаторных клеточных линий, испытаний in vivo и специфических испытаний на наличие вирусов
аналитической методики для вспомогательного вещества Необходимые условия Документы и данные Процедура а) Незначимые изменения одобренной аналитической методики 1, 2, 3, 4 1, 2 IA б) Исключение аналитической методики, если альтернативная ей методика уже одобрена 5 1 IA в) Замена биологического (иммунологического, иммунохимического) метода испытаний или метода, в котором используется биологический реактив - - II г) Прочие изменения аналитической методики (включая добавление или замену) - 1, 2 IB Условия 1. Согласно соответствующим документам, проведены необходимые валидационные исследования , подтверждающие то, что обновленная аналитическая методика по меньшей мере эквивалентна предыдущей. 2. Пределы содержания суммы примесей не изменились, новые неквалифицированные примеси не обнаружены. 3. Метод анализа не изменился (например, изменение длины колонки или температуры, но не другой вид колонки или метод). 4. Новый метод испытания не является биологическим (иммунологическим, иммунохимическим) или методом, в котором используется биологический реактив (за исключением стандартных фармакопейных микробиологических методов). 5. Альтернативная аналитическая методика для параметра спецификации уже одобрена, при
поверхностей оборудования, контактирующих с продукцией. Требуется также оценить необходимость валидации деталей оборудования, не контактирующих с продукцией. Следует проводить валидацию длительности интервалов времени между окончанием процесса и очисткой, а также между очисткой и началом следующего процесса. Следует заранее установить методы очистки и интервалы времени между проведением очистки. 39. В отношении процедур очистки, связанных с очень сходными продуктами и сходными процессами, допускается выбрать репрезентативный ряд сходных продуктов и сходных процессов. В указанных случаях можно провести 1 валидационное исследование с использованием подхода "наихудший случай", при котором учтены все критические факторы. 40. Для валидации процедуры очистки достаточно успешное проведение 3 последовательных циклов очистки. 41. Метод "испытывать до тех пор, пока не будет чисто" не заменяет валидацию процедуры очистки. 42. Если удаляемые вещества являются токсичными или опасными, то в порядке исключения вместо них могут использоваться продукты, моделирующие физико-химические свойства таких веществ. Контроль изменений 43. Необходимо иметь принятые в форме письменных документов процедуры, включающие в себя
некоторых случаях достаточно использовать методику определения потери в массе при высушивании, но предпочтительнее использовать методику обнаружения, специфичную в отношении воды (например, титрование по методу Фишера); е) микробиологическая чистота. Испытания на микробиологическую чистоту необходимы для подтверждения выполнения Правил надлежащей производственной практики и для обеспечения качества лекарственного препарата. Такие испытания в отношении лекарственных препаратов допускается не проводить, если выполняются 2 условия: компоненты лекарственного препарата подвергаются испытаниям до начала производства; в процессе производства лекарственного препарата по результатам валидационныхисследований отсутствует значительный риск микробной контаминации или пролиферации. Положения настоящих Требований распространяются на вспомогательные вещества и на лекарственные препараты. В обоих случаях допускается использовать подход, основанный на проведении выборочных испытаний (если он применим) (схема решений N 6). В спецификацию необходимо включить критерии приемлемости для содержания общего количества аэробных микроорганизмов, общего количества дрожжевых и плесневых грибов, а также информацию о полном отсутствии определенных видов бактерий, наличие которых в лекарственном препарате не допускается (например, Staphylococcus aureus, Escherichia
образцов после приема лекарственного препарата, концентрации анализируемых веществ, значения фармакокинетических параметров каждого субъекта в каждом периоде исследования и схему рандомизации. 102. Необходимо подробно описать все случаи выбывания и исключения субъектов из исследования. По возможности, для каждого такого субъекта в отдельном документе необходимо представить данные о концентрации и фармакокинетических параметрах, но не включать их в общий статистический анализ. Биоаналитическую методику необходимо документировать до начала исследования (предварительная валидация) для последующего формирования валидационного отчета. Необходимо представить биоаналитический отчет в составе итогового отчета исследования биоэквивалентности. Он должен включать краткое описание использованной биоаналитической методики, результаты по всем градуировочным растворам (стандартам) и образцам для контроля качества. Необходимо представить достаточное количество хроматограмм или других исходных данных, охватывающих весь диапазон концентраций для всех градуировочных растворов (стандартов) и образцов для контроля качества, а также испытуемых (активных) образцов (все хроматограммы и другие первичные данные не менее чем от 20% субъектов с соответствующими образцами для контроля качества и градуировочными растворами/стандартами
на оценке рисков. При определении состава, объема и периодичности проведения валидационных мероприятий, подход, основанный на оценке рисков, не использовался. Протокол анализа рисков не представлен; 11) программа валидации не определена и не оформлена документально в основном плане валидации или аналогичных документах. Не представлен план валидационных мероприятий на 2021 год; 12) не подтверждена чистота материалов первичной упаковки перед началом операции наполнения. Спецификация СФ-Бп-29.18 версия 3 от 06.11.2018 «Емкость-ведро из пластмассы (банка полимерная)» не содержит требований по микробиологической чистоте. Чистота первичной упаковки не контролируется, протоколы контроля не представлены; 13) оборудование, используемое для изучения стабильности, не квалифицировано. Не представлены протоколы/отчеты квалификации термального шкафа, используемого для хранения образцов продукции для исследования стабильности; 14) не организовано хранение контрольных образцов каждой серии первичных упаковочных материалов. Хранение контрольных образцов первичных упаковочных материалов не предусмотрено. Образцы не заложены; 15) к выявлению причин возникновения претензии по качеству начальник ОКК (отдела контроля качества) может привлекать начальника лаборатории ОКК, начальника и
оценке рисков. При определении состава, объема и периодичности проведения валидационных мероприятий, подход, основанный на оценке рисков, не использовался. Протокол анализа рисков не представлен. 11) Программа валидации не определена и не оформлена документально в основном плане валидации или аналогичных документах. Не представлен план валидационных мероприятий на 2021 год. 12) Не подтверждена чистота материалов первичной упаковки перед началом операции наполнения. Спецификация СФ-Бп-29.18 версия 3 от 06.11.2018 «Емкость - ведро из пластмассы (банка полимерная)» не содержит требований по микробиологической чистоте. Чистота первичной упаковки не контролируется, протоколы контроля не представлены. 13) Оборудование, используемое для изучения стабильности, не квалифицировано. Не представлены протоколы/отчеты квалификации термального шкафа, используемого для хранения образцов продукции для исследования стабильности. 14) Не организовано хранение контрольных образцов каждой серии первичных упаковочных материалов. Хранение контрольных образцов первичных упаковочных материалов не предусмотрено. Образцы не заложены. 15) К выявлению причин возникновения претензии по качеству начальник ОКК (отдела контроля качества) может привлекать начальника лаборатории ОКК, начальника
